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Ana Hernando Luengo
MORFOLOGIA Y FISIOLOGIAERITROCITARIA
• ERITROPOYESIS
• MEMBRANA ERITROCITARIA
• METABOLISMO ERITROCITARIO
• HEMOGLOBINA
• HIERRO
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ERITROPOYESIS
• La eritropoyesis es el conjunto de procesos que dan lugar - gracias a las diversas divisiones, diferenciaciones y maduración - a la formación de los hematíes
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ERITROPOYESIS
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ERITROPOYESIS
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• ERITROPOYETINA (EPO)Producción:– Riñón: células intersticiales peritubulares– Hígado, útero, cerebro, endotelio vascular
• CITOCINAS• Producción:
– Linfocitos T– Algunas otras células del estroma medular
• Hormonas, vitaminas, Fe
FACTORES ESTIMULANTES
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Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004
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HEMATIES:CARACTERISTICAS
• Se denomina normocito al eritrocito con características estandar normales
• Tiene unas 7-8 μ de diámetro
• Posee una forma biconcava
• Estructuralmente, el eritrocito consta de:– Membrana– Hemoglobina– Enzimas
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MEMBRANA ERITROCITARIA
• La membrana es responsable de la forma discoide del eritrocito y contribuye a mantener su deformabilidad y elasticidad
• Está formada por :– lípidos, – proteínas e– hidratos de carbono
• Los lípidos forman doble capa en la que se sumergen las proteínas integrales.
• Las denominadas proteínas del esqueleto carecen de contacto directo con los lípidos de la membrana
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MEMBRANA ERITROCITARIA• La interacción entre lípidos, proteínas integrales y
proteínas del esqueleto condiciona la característica forma bicóncava del eritrocito
• Los glicolípidos están concentrados en la parte externa (glucocálix) y transportan los determinantes antigénicos que definen los grupos sanguíneos
• La elevada capacidad para deformarse, les permite atravesar espacios de diámetro muy inferior al suyo propio.
• Cualquier trastorno capaz de disminuir esta deformabilidad causará en mayor o menor grado la supervivencia del hematíe
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Proteínas de la membrana
• INTEGRALES
Proteína 3
Glucoforinas A,B,C
ATPasa (transporte)• ESQUELETO
Espectrina: cadenas α y β (la más dominante)
Actina
Proteínas 4.1 y 4.9
Ankirina
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MEMBRANA ERITROCITARIA
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Metabolismo Eritrocitario
LOS SISTEMAS NECESARIOS PARA LA SUPERVIVENCIA DEL
ERITROCITO SON:
1) Una Membrana intacta
2) Una Vía Glucolítica que funcione
3) El Metabolismo de los nucleótidos
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• Los sistemas metabólicos del eritrocito son:
1. Glicólisis anaerobia: producción de ATP
2. Sistema oxidorreductor: defensa antioxidante
3. Sistema diaforásico: Protección de la Hb
4. Metabolismo nucleotídico: mantenimiento del ATP
Metabolismo Eritrocitario
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Metabolismo Eritrocitario
• Para que el hematíe cumpla todas sus funciones necesita la energía proveniente de la degradación de la glucosa (glicólisis) en forma de ATP.
• En esta glicólisis, se formarán 2 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa oxidada
• La glicólisis eritrocitaria puede realizarse por dos vías metabólicas:
1. Principal o vía de Embden-Meyerhof (glicólisis anaerobia)
2. Secundaria o vía de las pentosas (aeróbica)
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La funciones del ATP eritrocitario son:
1. Inicio y mantenimiento de la glucólisis
2. Sintetizar glutatión y otros compuestos de importancia funcional
3. Mantener el hierro de la hemoglobina en estado reducido
4. Mantenimiento de los fosfolípidos de membrana
5. Mantenimiento de la plasticidad de las proteínas del citoesqueleto.
6. Mantener el transporte iónico y el contenido acuoso intraeritrocitario
7. Mediación de reacciones de recuperación de nucleótidos.
Metabolismo Eritrocitario
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• La glucosa que difunde hacia el interior del eritrocito a partir del plasma es oxidada a piruvato mediante un proceso de glicólisis sin consumo de oxígeno (anaerobio) y con formación de 2 moléculas de ATP
• Las tres enzimas de esta vía son: – Hexocinasa (HK)– Fosfofructocinasa (PFK)– Piruvatocinasa (PK)
• El déficit de cualquiera de estas enzimas puede ser causa de una anemia hemolítica
Glicólisis anaerobia : vía de Embden-Meyerhof
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Metabolismo Oxidorreductor :vía de las pentosas
• Esta vía funciona mediante consumo de oxígeno.
• La enzima principal es : glucosa -6- fosfatodeshidrogenasa (G6PD)• Esta vía se encarga de eliminar los peróxidos de
hidrógeno (H2O 2) que se producen y que impedirían al eritrocito su función reductora
• Esta vía consume ATP procedente de la glicólisis anaerobia
• El déficit congénito de G6PD comporta una gran disminución del poder reductor eritrocitario
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• El mantenimiento de la función respiratoria de la hemoglobina (Hb) requiere que el hierro hemínico se halle en estado reducido
• Para ello necesita la enzima diafórasa o metahemoglobina reductasa (citocromo β5-reductasa)
• El eritrocito tiene dos sistemas diaforásicos:
1º Utiliza el NADH generado en la glicólisis
2ª Utiliza el NADPH generado en la vía de las pentosas
Sistema diaforásico
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• Junto con las enzimas glicolíticas, el eritrocito dispone de otras enzimas que contribuyen al mantenimiento del ATP. Entre ellas destacan:– Adenilatocinasa (AK)– ATPasa– Adenosina desaminasa (ADA)– Pirimidina 5´-nucleotidasa (P5´N)
Metabolismo nucleotídico
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Glucosa
Glucosa 6PGP
IFructosa 6P
Fructosa 1-6P
ATPADP HKMM
gg
DHAP G3P
ALDTP
I
1,3DPG
NAD
NADHG3PD
H
PiPi
PFKMgMgATPADP
Vía Pentosas
Síntesis GSHVIA EMBDEN-MEYERHOFVIA EMBDEN-MEYERHOF
Reducción Meta Hb
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1,3DPG
PGKADP
ATPMMgg
3PG
2PG
PGM
PEP
PIRUVATO
ENOL
ADP
ATPMMgg PK
LACTATOLDH
Degradación Nucleótidos
y Vías de rescate
2,3DPG
DPGM
DPGP
Shunt Rapoport
Luebering
VIA EMBDEN MEYERHOFVIA EMBDEN MEYERHOF
pH (-)
pH (+)
NADNADH
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Glucosa
Glucosa 6P
Gliceraldehído 3P
6P-gluconato
Ribulosa 5P + CO2
G6PDH
6PGDH
NADPH
NADP
NADPH
NADP
Fructosa 6P
CICLO DE LAS PENTOSASCICLO DE LAS PENTOSAS
Xilulosa 5P Ribosa 5P
F6P +
G3P
(…)
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SÍNTESIS y REGENERACIÓN DE SÍNTESIS y REGENERACIÓN DE GLUTATIÓNGLUTATIÓN
Ácido glutámico
CisteínaATP
ADP
GCS
glutamilcisteína
Glicina
ATP
ADP
Glutatión
Sintetasa GSHG6P
6PG
NADP
NADPH GSSG
H2O2
H2O
O2
Stress oxidativ
o
SOD
G6PDG6PD
Glutatión Glutatión PeroxidasPeroxidas
aa
Glutatión Glutatión ReductasReductas
aa
2626
ARN ribosomal
ribonucleasa
nucleótidos
purínicos pirimidínicos
AMP GMP UMP CMP
P5´N
Pi
Uridina Citidina
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Vías metabólicas eritrocitarias
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Metabolismo Eritrocitario
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HEMOGLOBINA
• La hemoglobina es una proteína formada por cuatro subunidades proteicas denominadas globinas, con un grupo hemo (no proteico) en cada una de ellas
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Estructura de la HEMOGLOBINA
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Globinas
• Existen seis tipos de cadenas globínicas:
Alfa :α
Beta:β
Gamma:γ
Delta:δ
Epsilon:ε
Zeta:ζ
• Cada molécula de Hb posee cuatro cadenas de globinas iguales dos a dos
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Configuración de las globinas• Las subunidades proteicas,
al unirse entre ellas, forman una estructura globular conocida como estructura cuaternaria de la hemoglobina
• Esta estructura dispone de cavidades en las que se alojan los grupos hemo, y en su región central delimitan un espacio para que el 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG)* pueda realizar su función reguladora del transporte de oxígeno
*metabolito que resulta del metabolismo celular en los tejidos
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Grupo Hemo
• Es el componente no proteico
• Se compone de una porfirina que contiene cuatro pirroles y 1 átomo de Fe en estado reducido (Fe++) en su centro
• La porfirina se sintetiza en las mitocondrias del eritroblasto,siendo necesaria par su síntesis las Vit B6
• Se inserta en las cavidades de las globinas
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Formación del grupo Hemo
GLICINA----------↓------------ACIDO SUCCINICO ↓←ALA-sintetasa + Vit B6 ALA ( acido delta-aminolevulínico) ↓ Porfobilinogeno........................UROPORFIRINA ↓ Uroporfirinogeno III..................COPROPORFIRINA ↓ Coproporfirinogéno III ↓ Protoporfirninogeno III ↓ PROTOPORFIRINA IX + Fe ++ ↓ ↓ ↓→→ HEMO ←← ↓
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Grupo hemo
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MOLECULA DE HEMOGLOBINA
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Tipos de hemoglobina• La Hb varía desde el desarrollo embrionario hasta el nacimiento y
la edad adulta.
• Estas diferencias son debidas a los distintos tipos de cadenas existentes de globina
• En el embrión: Hemoglobinas de Gowers
• En el feto : Hemoglobina F(α2 γ2)
• En el nacimiento • Hemoglobina F(α2 γ2) ………….. 60-90%
• En el adulto:• Hemoglobina A1 (α2 β2 ) ……….>90% del total• Hemoglobina A2 (α2 δ2 )……… 2,5 ± 0,5 % del total• Hemoglobina F(α2 γ2) …………indicios
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Síntesis de la hemoglobina
• Empieza a sintetizarse en el eritroblasto policromatófilo
• El Fe++ transportado por la transferrina llega al eritroblasto, donde en la mitocondria se unirá a la protoporfirina IX formando el grupo Hemo
• Las cadenas de globinas ,formadas previamente en los ribosomas del eritroblasto, se unirán al grupo hemo en el citoplasma celular formándose la molécula de hemoglobina
• La síntesis del hem estimula síntesis de globina
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Síntesis de la Hemoglobina
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Función de la Hemoglobina• La principal función es el transporte de O2 desde los alveolos pulmonares
hasta las células de los tejidos y participa en el transporte de dióxido de carbono (CO2) en sentido inverso
• También interviene en la regulación del pH sanguíneo
• Cada molécula de Hb puede transportar un máximo de 4 moléculas de O2 :: Hb saturada
• Cuando la Hb va saturada : oxihemoglobina
• Cuando la Hb está libre de O2 : desoxihemoglobina o Hb reducida
• Cuando la Hb contiene Fe+++ : metahemoblobina (cianosis)
• Cuando la Hb lleva CO2 :carbaminohemoglobina
• Cuandola Hb lleva CO : carboxihemoglobina (color rojo vivo)
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• El grado de saturación de la Hb depende de la PO2 del medio.
• Pulmones═ PO2 de 100mmHg
saturación de O2 ═ 95-98% (arterial)
• Tejidos═ PO2 de 20-40 mmHg
saturación de O2 ═ 30% (venosa)
Función de la Hemoglobina
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• La afinidad de la Hb por el O2 es baja y está regulada por diversos factores intraeritrocitarios:
– Temperatura– pH– Concentración de 2,3-difosfoglicerato
(2,3DPG)
Función de la Hemoglobina
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• La unión del O2 a la Hb disminuye al aumentar la temperatura. En estados febriles, las células aumentan su metabolismo y, por tanto, su consumo de O2, por lo que la Hb lo libera con mayor facilidad
• Cambios en el pH modifican la capacidad de la Hb para unirse al O2 .Si disminuye el pH, menor afinidad de la Hb por el O2 y éste se libera para unirse a los hidrogeniones ( H+) libres y neutralizar el pH.
El efecto del pH sobre el equilibrio O2 – Hb recibe el nombre de EFECTO BOHR
• Algunos fosfatos orgánicos aumentan la estabilidad de la desoxi-Hb. En los eritrocitos el más importante es el 2,3-DPG.
Una molécula de 2,3-DPG se introduce en la cavidad central que forman las cuatro subunidades de desoxi-Hb, dificultando la entrada del O2
Sólo cuando la PO2 es elevada el O2 desplaza al metabolito
Función de la Hemoglobina
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CATABOLISMO DE LA HEMOGLOBINA
• Cuando los hematíes envejecen (120 días) degradan sus componentes estructurales siendo fagocitados por macrófagos de la MO y del bazo.
• La Hb se libera y se metaboliza
• La globina se degrada en a.a que pasarán a la reserva del organismo
• El grupo hemo pierde el Fe, que es transferido al plasma y de ahí irá de nuevo a la MO donde se incorporará a los eritroblastos para una nueva síntesis de Hb
• El hem sin hierro se transforma en bilirrubina que pasa al hígado en forma libre unida a la albúmina (bilirrubina indirecta)
• En el hígado se conjuga con el ácido glucorónico (conjugada o directa)
• Será eliminada por las heces en forma de estercobilina o por via renal en forma de urobilina
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Catabolismo de la Hemoglobina
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HIERRO
• El hierro es un metal que ingresa en el organismo con los alimentos e interviene no sólo en el transporte de O2 (Hb) y electrones (citocromos) sino también como catalizador de muchas reacciones necesarias para el desarrollo, diferenciación y proliferación celulares
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Estudio del hierro
• La absorción del hierro está regulada por las células del epitelio intestinal.
• La alteración del balance del hierro en el organismo puede tener dos consecuencias diferentes:
1. La disminución de la síntesis de Hb (anemia)
2. La sobrecarga de hierro con signos de intoxicación y lesiones en órganos (hemocromatosis)
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Distribución del hierro1. Hierro hemínico
Hemoglobina Mioglobina (músculo) Enzimas hemínicas:
citocromos catalasa peroxidasa
• Hierro no hemínico Ferritina Hemosiderina Transferrina
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Distribución del hierro
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La circulación del hierro, entre esencial y de reserva, se produce a través de un ciclo prácticamente cerrado y muy eficiente.
Del total del hierro que se moviliza diariamente, sólo se pierde una pequeña proporción a través de las heces, la orina y el sudor.
Distribución del hierro
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• El hierro se almacena principalmente en células del hígado y en los macrófagos del sistema mononuclear fagocítico. Éstos macrófagos proporcionan la mayoría del hierro que es reutilizable para la síntesis de hemoglobina en la médula ósea
Distribución del hierro
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• Los compartimentos con mayor contenido de hierro son :
El funcional: eritrocitos (Hb) y músculo (mioglobina)
El de reserva: apoferritina (ferritina) y hemosiderina (macrófagos de médula,bazo e hígado y hepatocitos)
El de transporte : transferrina , es el que tiene un menor contenido en hierro
Distribución del hierro
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Metabolismo del hierro
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Absorción del hierro
• La absorción del hierro ocurre principalmente en el duodeno y parte superior del yeyuno.
• La membrana de la mucosa intestinal tiene la facilidad de atrapar al hierro y permitir su paso al interior de la célula, debido a la existencia de un receptor específico en la membrana (DMT1).
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La absorción de hierro es afectada por :
• la edad y el nivel de Fe en el cuerpo,
• las condiciones del tracto gastrointestinal, particularmente en el duodeno,
• la cantidad y forma química del hierro ingerido
• la cantidad y proporción en la dieta de otros metales y compuestos con los que el hierro interactúa
Absorción del hierro
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Dentro de éstos factores, es de gran importancia el tipo de compuesto químico
de hierro presente en la dieta, en dependencia de lo cual van a existir 2
formas diferentes de absorción:
1. la del hierro hemínico y2. la del hierro no-hemínico.
Absorción del hierro
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• El hemínico : Ésta forma química de hierro está presente en la carne ,vísceras, yema de huevo, pescado. Es soluble y se absorbe muy fácilmente entrando en la célula intestinal sin alterarse
• El hierro no-hemínico lo encontramos en vegetales, productos lácteos ,legumbres, cereales, frutos secos; se absorbe en forma ferrosa (Fe++), ya que en forma férrica interacciona con otros componentes disminuyendo su absorción.
Absorción del hierro
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• Dentro de los potenciadores de la absorción, tenemos el ácido ascórbico, el ácido cítrico, los cuales forman quelatos de hierro de bajo peso molecular, facilitando así la absorción del metal en el duodeno.
• Inversamente, la absorción de hierro es inhibida por fitatos y taninos. Los fitatos están presentes principalmente en el trigo y otros cereales, mientras que los taninos son frecuentes en el té.
Absorción del hierro
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• La absorción del hierro comporta tres etapas:
1. El paso del hierro a través de la membrana del enterocito
2. El paso del hierro desde el enterocito al plasma
3. Regulación global de estos procesos
Absorción del hierro
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Paso del hierro a través de la membrana del enterocito
• 1º Interviene el citocromo b duodenal, que reduce el hierro de la forma férrica (oxidada) a ferrosa (reducida) para poder ser absorbido.
• 2º interviene una proteína transportadora denominada DMT1 que internaliza el hierro,almacenandolo en forma de ferritina o transportandolo hacia el plasma a través de la membrana basal del enterocito (esta proteina tambien está en los eritroblastos)
Absorción del hierro
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Paso del hierro a través de la membrana al plasma
Intervienen dos proteínas:1º la hefaestina : transforma el hierro
ferroso (fe2+)a férrico (fe3+)2º el férrico se une a la ferroportina
que transporta el hierro hacia el plasma donde se une a la transferrina
Absorción del hierro
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Absorción del hierro
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• La absorción de hierro puede ser ajustada dentro de ciertos límites para cubrir los requerimientos de este metal.
• De este modo, condiciones como la deficiencia de hierro, la anemia, la hipoxia, la menstruación, o cualquier accidente que provoque pérdida de sangre, conllevan un aumento en la absorción y capacidad de transporte,
Absorción del hierro
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Transporte del hierro• El hierro es transportado por la transferrina,
que es una glicoproteína sintetizada en el hígado y transporta el hierro en estado férrico (Fe+3).
• Esta proteína toma el hierro liberado por los macrófagos producto de la degradación de los glóbulos rojos o el procedente de la mucosa intestinal proveniente de la dieta.
• Se ocupa de transportarlo y hacerlo disponible a los tejidos que lo requieren.
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• Se le denomina apotransferrina a la proteína que no contiene hierro, transferrina monoférrica cuando contiene un átomo de Fe y diférrica cuando contiene dos átomos.
• Cuando todos los sitios de transporte están ocupados se habla de transferrina saturada
• En el caso de que toda la transferrina este saturada, el hierro que se absorbe no es fijado y se deposita en el hígado.
Transporte del hierro
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• Del total de hierro transportado por la transferrina, entre el 70 y 80% es captado por las células eritropoyéticas y el resto es captado por lo tejidos para la síntesis de citocromos, mioglobina, peroxidasas, y otras enzimas y proteínas
Transporte del hierro
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Transporte del hierro
diaforasa
Fe++/apoferritina
Fe+++
FE++
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Depósitos del hierro
• Hierro hemínico: el que está unido al grupo hemo; se utiliza para la formación de Hemoglobina
• Depósitos de reserva:
– Ferritina: se acumula sobre todo en células del hígado y del músculo y macrófagos de MO y bazo
– Hemosiderina es otro complejo de almacenaje de hierro. Es un compuesto insoluble con mayor contenido en hierro que la ferritina pero de recambio metabólico mucho más lento.
• Fe plasmático o sideremia
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• La hemosiderina en el microscopio se puede observar mediante una tinción especial (tinción de Perls),apareciendo como agregados alrededor del núcleo en los eritroblastos (sideroblastos) o en el centro del hematie (siderocitos).Estos acúmulos se les denomina (cuerpos de Pappenheimer)
Depósitos del hierro
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