ANTIAGREGACION LO CLASICO Y LO NUEVO. Plaqueta Trombina ADP Epinefrina Colágeno Superficie...

ANTIAGREGACIONLO CLASICO Y LO NUEVO

Plaqueta

TrombinaTrombina

ADPADP

EpinefrinaEpinefrina

ColágenoColágeno Superficie fosfolipídica

GPGPIIb/IIIaIIb/IIIa

Plaqueta

Fibrinógeno

GP Ia

P2Y1

GP VI

PAR-4

TXA2TXA2 TBXA2-R

SerotoninaSerotonina 5HT2A

P2Y12

PAR-1

GPGPIIb/IIIaIIb/IIIa

EPI-R

Fisiología plaquetaria

PAR-4

PAR-1TP

GP VI 5HTP2Y1

P2X1

P2Y12

GP IIb/IIIa

Gránulosalfa

Gránulosdensos

ACTIVACION PLAQUETARIA

Trombina

TXA 2Colágeno Serotonina

ADP

ATP

ADP

Activación plaquetaria

Factores de coagulación ymediadores inflamatorios Curr Pharm Des 2006;12:1255-1259Curr Pharm Des 2006;12:1255-1259

VORAPAXAR

TERUTROBANAAS TIENOPIRIDINAS

Y TICAGRELOR

X

X

X

X

XINH. GP IIb/

IIIa

Cambio deforma

Amplificación

Pruebas de función plaquetaria

VerifyNowVerifyNow

LTALTA

PlateletworksPlateletworks

Ácido acetilsalicílico

Ácido acetilsalicílico

Sauce BlancoSauce Blanco

Ticlopidina

Ticlopidina

- Primera generación de tienopiridinas.

N Engl J Med 1998;339:1665-1671 N Engl J Med 1998;339:1665-1671

Leon y col.Leon y col.

Días después de ATC con stentDías después de ATC con stent

- No utilizada habitualmente por reacciones adversas.- No utilizada habitualmente por reacciones adversas.

% de incidencia de eventos

cardiovasculares

% de incidencia de eventos

cardiovasculares

Clopidogrel

Clopidogrel

Drug Metab Dispos 2007;35:1096-1104Drug Metab Dispos 2007;35:1096-1104

ClopidogrelClopidogrel 2-oxo-clopidogrel2-oxo-clopidogrel R-130964R-130964

Metabolito activoMetabolito activo

EsterasasEsterasas

Metabolito inactivo (85%)Metabolito inactivo (85%)

CYP450CYP450 CYP450CYP450

2C193A53A42D62B6

2C193A53A42D62B6

2C193A53A42B62D6

2C193A53A42B62D6

Polimorfismos genéticos y clopidogrel

N Engl J Med 2009;360:354-362N Engl J Med 2009;360:354-362

Muerte, IAM y stroke (%)Muerte, IAM y stroke (%) Trombosis del stent (%)Trombosis del stent (%)

DíasDías DíasDías

Interacciones farmacológicas con el clopidogrel

- Inhibidores de la bomba de protones - Estatinas - AINEs - Antifúngicos (fluconazol) - Macrólidos - Bloqueantes cálcicos

Clopidogrel

N Engl J Med 2001; 345:494-502 N Engl J Med 2001; 345:494-502 MesesMeses

Riesgorelativodel puntofinal

Riesgorelativodel puntofinal

Pacientes con SCA sin elevación del STPacientes con SCA sin elevación del ST

¿Hay que subir la dosis de clopidogrel para mejorar su

farmacocinética?

N Engl J Med 2010; 363:930-942 N Engl J Med 2010; 363:930-942

CURRENT–OASIS 7: pacientes con SCA y estrategia invasiva precozCURRENT–OASIS 7: pacientes con SCA y estrategia invasiva precoz

P = 0.30P = 0.30Riesgode puntofinal primario

Riesgode puntofinal primario

DíasDías

Dosis estándarDosis estándar

Doble dosisDoble dosis

¿Hay que subir la dosis de clopidogrel para mejorar su

farmacocinética?

Incidenciadel punto

finalprimario

(%)

Incidenciadel punto

finalprimario

(%)

Alta dosisDosis estándarAlta dosisDosis estándar

Abstract 21791. AHA Scientific Sessions, Nov 2010.Abstract 21791. AHA Scientific Sessions, Nov 2010.

GRAVITAS: pacientes con SCA y ATC con actividad plaquetaria altaGRAVITAS: pacientes con SCA y ATC con actividad plaquetaria alta

El bloqueo irreversible

J Am Coll Cardiol 2008;52:1693-1701

Días desde la última dosis de clopidogrelDías desde la última dosis de clopidogrel

% de sangradomayor o reintervención

% de sangradomayor o reintervención

Interrupción del clopidogrel previo a cirugía de revascularización miocárdicaInterrupción del clopidogrel previo a cirugía de revascularización miocárdica

Prasugrel

Prasugrel

PrasugrelPrasugrel Prasugrel tiolactonaPrasugrel tiolactona R-138727Metabolito activo

R-138727Metabolito activo

EsterasasEsterasas CYP450CYP450

Drug Metab Dispos 2007;35:1096-1104Drug Metab Dispos 2007;35:1096-1104

Polimorfismos genéticos y prasugrel

Muerte, IAM y stroke (%)Muerte, IAM y stroke (%) Trombosis del stent (%)Trombosis del stent (%)

DíasDías DíasDías

Circulation 2009;119:2553-2560Circulation 2009;119:2553-2560

Prasugrel

P<0,001P<0,001

P=0,03P=0,03

DíasDías

N Engl J Med 2007;357:2001-2015N Engl J Med 2007;357:2001-2015

TRITON-TIMI 38: pacientes con SCA a ATCTRITON-TIMI 38: pacientes con SCA a ATC

Prasugrel y sangrado

N Engl J Med 2007;357:2001-2015N Engl J Med 2007;357:2001-2015

SangradoTIMI

mayor

SangradoTIMI

mayor

Sangradocon peligro

de vida

Sangradocon peligro

de vida

Sangradono fatal

Sangradono fatal

Sangradofatal

Sangradofatal

Sangradointracraneal

(ICH)

Sangradointracraneal

(ICH)

TRITON-TIMI 38TRITON-TIMI 38

ICH en pacientes conStroke o CIT previa

ICH en pacientes conStroke o CIT previa

Prasugrel y sangrado

N Engl J Med 2007;357:2001-2015N Engl J Med 2007;357:2001-2015

Stroke o CITprevio

Stroke o CITprevio

Edad(años)Edad

(años)

Peso(Kg)Peso(Kg)

Si

No

Si

No

>75

<75

>75

<75

<60

>60

<60

>60

TRITON-TIMI 38TRITON-TIMI 38

Ticagrelor

Farmacocinética del Farmacocinética del ticagrelorticagrelor

Inicio (hs)Inicio (hs) Mantenimiento(6 semanas)

Mantenimiento(6 semanas)

Suspensión (hs)Suspensión (hs)

Inhibiciónde la

agregaciónplaquetaria

(%)

Inhibiciónde la

agregaciónplaquetaria

(%)

Circulation 2009;120:2577-2585Circulation 2009;120:2577-2585

Ultimadosis

Ultimadosis

Dosis de cargaDosis

de carga

Eficacia y seguridad del ticagrelor

N Engl J Med 2009;361:1045-1057N Engl J Med 2009;361:1045-1057

MuerteIAM ostroke

MuerteIAM ostroke

MuerteMuerte IAMIAM StrokeStroke Sangradomayor

Sangradomayor

Sangradomayor ymenor

Sangradomayor ymenor

PLATO: pacientes con SCAPLATO: pacientes con SCA

Antiagregación y sangrado

Antiagregación y sangrado

Circulation 2006;114:774-782Circulation 2006;114:774-782

DíasDías

% de eventosacumulados(mortalidad)

% de eventosacumulados(mortalidad)

Con sangradoSin sangradoCon sangradoSin sangrado

5 veces mas riesgo5 veces mas riesgo

Pacientes con SCAPacientes con SCA

Antiagregación y sangrado

Eur Heart J 2009;30:1457–1466Eur Heart J 2009;30:1457–1466

IAMIAM

Sangrado mayor

Sangrado mayor

Transfusión de sangre

Transfusión de sangre

Hazard ratio95% CI

Hazard ratio95% CI

MuertesMuertes p pACUITY: pacientes con SCAsin elevación del STACUITY: pacientes con SCAsin elevación del ST

Scores de sangrado

- TIMI score- TIMI score

- CURRENT bleeding scale- CURRENT bleeding scale

- GUSTO bleeding score- GUSTO bleeding score

- ISTH score- ISTH score

- PLATO score- PLATO score

Nuevos antiagregantes

TrombinaTrombina

XXaa+V+Vaa+II+II

TromboTrombo

FibrinaFibrina

FibrinógenoFibrinógeno

PlaquetasPlaquetas

Plaquetas activadasPlaquetas activadas

Conclusiones

Limitaciones del clopidogrel

Alta variación interpaciente en la respuesta antiagregante.

Bloqueo irreversible del receptor P2Y12.

Tiempo de inicio de acción subóptimo. Tiempo de salida de efecto

antiagregante subóptimo.

Uso y limitaciones del prasugrel

ATC inmediata (efecto mas rápido) sobretodo en IAM con supradesnivel del ST.

Trombosis del stent en uso de clopidogrel.

Diabéticos.No utilizar en >75 años, < 60 Kg y sobretodo en pacientes con stroke o CIT previa.

No utilizar en >75 años, < 60 Kg y sobretodo en pacientes con stroke o CIT previa.

En espera…

Mayor evidencia con ticagrelor para su aprobación.

Estudios en fase 3 con elinogrel.