Aplasia medular final

Aplasia

medular

Marcela Hernández Vera

HEMATOPOYESIS

Definición:

Hematopoyesis

• HEMATOPOYESIS PRENATALAntes del nacimiento, la hematopoyesis se subdivide en cuatro

fases

Mesoblática• Se inicia dos semanas después de la concepción en el mesodermo del saco vitelino

Hepática• Comienza alrededor de la sexta semana de gestación.

Esplénica• Se inicia durante el segundo trimestre y continúa hasta el final de la gestación.

Mieloide

• comienza al final del segundo trimestre, a medida que continúa el desarrollo la médula ósea asume un sitio cada vez mayor en la formación de células sanguíneas.

HEMATOPOYESIS POSNATAL

• Ocurre casi de manera exclusiva en la médula ósea.

• Aunque el hígado y el bazo no son activos en la hematopoyesis después del nacimiento, pueden formar nuevas células si así se requiere.

Células madre, progenitoras y precursoras

Que a su vez dan lugar a:

Líneas celulares linfoides (Linfocitos T y B)Líneas celulares mieloides

(eritrocitos, granulocitos, monocitos y plaquetas)

Células madre hematopoyéticas multipotenciales (MHSC)

Células form. de colonias de unidades de linfocitos (CFU-Ly)

Células form. de colonias de unidades de

granulocitos, eritrocitos, monocitos y

megacariocitos (CFU-GEMM)

Células madre hematopoyéticas pluripotenciales (PHSC)

0.1% de la población celular nucleada MO, pueden dividirse dando mas PHSC y MHSC.

Control de la Hematopoyesis

• Factores intrínsecos

– Factores de transcripción: • Modulan expresión

genética

– GATA

– FOG-1

– EKLF

– Etc….

• Factores extrínsecos

– Citocinas y factores de crecimiento:

• Eritropoyetina :

– Promueve proliferación de progenitores eritroidesreduciendo niveles de inhibidores del ciclo celular, aumentando activadores y los inhibidores de apoptosis

• Factor estimulante de colonias granulocíticas(GCSF)

– Supervivencia y proliferación de progenitores granulocíticos y su diferenciación.

– Ocasiona salida prematura desde la MO

– Incrementa la capacidad fagocítica

• Trombopoyetina (Tpo)

– Supervivencia y proliferación de los progenitores de megacariocitos

APLASIA MEDULAR

Síndrome de Falla medular

• Se refiere al conjunto de enfermedades hematológicas, con alteración en:

El número y función de las células pluripotenciales hematopoyéticas o del

microambiente medular, que pueden ser genéticas o adquiridas.

Martínez et al, Cancerología 6 (2011): 125 - 128

Anemia graveLeucopenia c/neutrofiliamoderada

Plaquetopeniagrave

Aplasia medular- Concepto

Se caracteriza por una disminución / desaparición del tejido hematopoyético

siendo sustituido por tejido adiposo

Ausencia de sxmieloproliferativo, infiltración neoplásica u otros procesos

como en la médula ósea

Insuficiencia medular global o de una sola línea celular

(una, dos o las tres series-PANCITOPENIA)

-Williams. Hemathology. 8th edition. VI. Aplastic Anemia: Acquired & Inherited.-Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1999; 15(2):79-90

Epidemiología

• En México… 4.8 casos nuevos por millón de habitantes por

año en menores de 15 años

4.1 casos nuevos por millón de habitantes por año en mayores de 15 años.

Frecuente en adultos jóvenes, con un segundo pico de incidencia hacia la quinta o sexta década de vida

Guía de Referencia Rápida. Diagnóstico y tratamiento del síndrome de Falla medular en Edad Pediátrica en el Tercer Nivel de Atención. IMSS 069-08

Etiopatolología

• La mayoría presentan un patrón de herencia autosómica recesiva.

• Forman el 25% de las aplasias en la infancia

Congénita

• Son las mas frecuentes

• 50-80% de estas son idiopáticas

Adquirida

-Martínez et al, Cancerología 6 (2011): 125 – 128- Williams. Hemathology. 8th edition. VI. Aplastic Anemia: Acquired & Inherited

Gac Méd Méx Vol.139, Suplemento No. 2, 2003Revista médica de Costa rica y Centroamérica (598) 295-300 2011

Anemias Congénitas/

constitucionales

Anemia de Fanconi :

Aplasia Medular congénita mas

frecuente

Se manifiesta comúnmente a los

5-10 años

Herencia AR

Defecto en la estabilidad del

ADN y su reparación

Alteración FANCA es la mas frecuente

Manifestaciones- Anemia de Fanconi

Pancitopenia Progresiva

- Generalmente inicia con trombocitopenia

Malformaciones Congénitas

- Hipoplasia del pulgar - Ausencia o hipoplasia de radio- Malformaciones renales en forma y localización

Mayor Riesgo de Neoplasias Malignas

Estatura Baja.

Manchas de Café con Leche.

Disqueratosis congénita/ Sx Zinsser -Cole-Engman

• Anormalidades cutáneas y en mucosas.

• Aparece mas en mujeres, entre 5-10 años

Disfunción del complejo telomerasa

• Mutación del gen DKC1 [Disquerina]- forma parte del complejo telomerasa- estabilidad genómica y apoptosis

Transmisión Ligado al Cromosoma X

• Mutaciones en TERC, TERT y TINF2- Disfunción del complejo telomerasa

Transmisión AD

• Triada clínica – Hiperpigmentación

reticulada en cara, cuello, hombros

– Uñas distróficas (1era década de vida

– Leucoplaquias en mucosa oral (segunda década)

*Aparición Tardía de anemia aplásica, en 50% casos aproximadamente (4ta-5ta década de la vida)

Aplasias selectivas congénitas

• Sólo afectan a una sola serie hematopoyéticaSx Diamond Blackfan (eritroblastopeniaCongénita)

• Herencia AR, AD, de novo.

• Disminución de precursores eritroides (anemia y reticulocitopenia)

• Desarrollo antess de los 18 meses de edad

• Anemia macrocítica, normocrómica, hiporregenerativa.

• Se asocia a alteraciones cromosómicas y malformaciones faciales, esqueléticas y enanismo

Aplasia pura de megacariocitos

•Herencia AR

•Trombocitopenia amegacariocítica grave en los primeros años, evoluciona a insuficiencia de médula ósea y pancitopenia

•Niveles de TPO elevados

• Sx Schwachmann

• Herencia AR, mutación gen SBDS, cromosoma 7q11- induce apoptosis celular acelerada vía FAS

• Neutropenia que se asocia a insuficiencia pancreática exocrina= esteatorrea

• Anormalidades esqueléticas (displasia metafisaria)

Agranulocitosis congénitas o aplasias puras de serie blanca:

• SX de Kostmann

• Neutropenia severa congénita

• Herencia AR

• Alteración en gen2 de la elastasa(ELA2)

• En la MO se observa celularidadconservada c/ausencia, disminución o detención de progenitores mieloides

Aplasia Congénita serie blanca

Aplasias adquiridas

Idiopáticas

Radiación ionizante:

Destruye cel. Germinativas hematopoyéticas

Ag. Químicos:

Fármacos, benceno

Tumores:

Timoma- el mas relacionado con aplasia de serie roja –

mecanismo autoinmune Ig G vs eritroblastos

Enfermedades autoinmunes

Causas metabólicas:

Pancreatitis, gestación

Hemoglobinuria Paroxística nocturna

Infecciones:

Hepatitis, VEB, Parvovirus

Fisiopatología

• Multifactorial • Se han propuesto varias teorías

1. Ausencia o defecto de los precursores hematopoyéticos:

- Transplante de MO logra recuperación de 50 % pacientes- Alteraciones cromosómicas- Defecto en las 3 líneas celulares. - Aquellos tx con inmunosupresión persisten con

pancitopenia moderada y cambios mielodisplásicos

Principalmente en Aplasias congénitas /constitucionales

2. Afectación del microambiente medular

– Poco pb como único mecanismo fisiopatológico

– Disminución de IL-1 y Factor de crecimiento de las células progenitoras multipotentes.

– Niveles séricos de Factores estimuladores de colonias están elevados

3.- Reacción inmune vs tejido hematopoyético

- Alteraciones de los Linfocitos T con producción de IFN y TNF que actúan sobre la mitosis, aumentando expresión de Fas en células CD34+ y apoptosis en cél. Hematopoyéticas

- Predisposición genética HLA DR2 alelo DRB1*1501

4.- Daño directo:

Daño al DNA celular impidiendo la proliferación y/o desencadenando mecanismos apoptóticos

Reacciones idiosincráticas de algunos medicamentos

• Polimorfismo genético en alguna de las enzimas responsables de su degradación produce metabolitos intermediarios que actúan como tóxicos medulares.

Cuadro clínico general

Hemorragias gingivales, sangrado fácil, epistaxis, metrorragia, petequias, etc

Síntomas anémicos:

Astenia, Fatiga…Infecciones de repetición

Inicio gradual, poco revelador.

Diagnóstico

• Historia Clínica

– Interrogatorio- Búsqueda de etiología probable:

• Antecedentes familiares de malformaciones constitucionales

• Antecedentes de infecciones virales

• Antecedentes de exposición a toxinas, medicamentos, transfusiones

• Historial de inmunizaciones

Exploración física

– Petequias

– Equimosis

– Palidez

– Fiebre

– …. Manifestaciones según etiología

*Adenopatías y hepatoesplenomegaliason datos muy atípicos en la aplasia medular, se debe investigar otra patología

Estudios paraclínicos

• Biometría Hemática: – Hematíes Grandes [VCM ↑]– Plaquetas y Granulocitos Escasos. – Se encuentran Pocos o Ningún Reticulocito. – El Número de Linfocitos, puede ser Normal o Bajo.

• Niveles de eritropoyetina, trombopoyetina elevados

• PFH´s : alteraciones sugestivas de hepatitis

• Serología viral: – Virus Hepatitis: No es muy útil, la mayoría dan negativo– VIH, VEB, Parvovirus, VH6, CMV

Biometría hemática

Manual Harriet Lane de Pediatría. Autor: Custer. Materia: Pediatría. Editorial: Mosby. Año: 2010. Edición: 18 ED

Aspirado de Médula ósea normal

Aspirado de Médula ósea en anemia aplásica:

– Hipocelularidad con depresión de los 3 sistemas hematopoyéticos

• Numerosas espículas con espacios vacíos o llenos de grasa con pocas cel. hematopoyéticas

• Puede también cursar con aumento de linfocitos, células plasmáticas, fibroblastos, hemofagocitosis

Biopsia de Médula Ósea

• Esencial para confirmar hipocelularidad

– Celularidad total menor a 25% o menor a 50 % de celularidad pero con menos del 30% de células hematopoyéticas.

Otros estudios Diagnósticos

Cinética de Hierro

Protoporfirina eritrocitaria libre elevada.

Sideremia es baja y la capacidad total de fijación del hierro no esta elevada

La combinación de hierro sérico bajo y proteína de fijación del hierro también baja

La ferritina sérica puede estar elevada y el nivel de receptores séricos de la transferrina es normal

Estudio de la hemoglobina (Hb) puede exhibir un incremento de la hemoglobina fetal que muestra el estrés medular compensatorio.

Incremento en la expresión del antígeno I en los eritrocitos, lo que aumenta su riesgo de lisis

Niveles de folato y vitamina B12: para descartar pancitopeniamegaloblástica.

Crecimiento de células progenitoras con CFU-GM y BFU–E revelan una marcada reducción de células progenitoras.

Estudios citogenéticos: normales. Si se encuentra actividad citogenética

anormal es indicativo de una enfermedad hipoacumulativa mieloide

clonal subyacente.

Resonancia magnética puede ser útil para diferenciar entre grasa medular y células Hematopoyéticas

Prueba de estabilidad del ADN como marcadores de la anemia de Fanconi.

Inmunofenotipificación de glóbulos blancos y rojos, especialmente para CD55, CD59 para descartar anemia paroxística nocturna.

Prueba de Coombs directa e indirecta para descartar citopeniainmune.

Niveles de ácido úrico y de lactato deshidrogenasa en el plasma, si están elevados son indicativos de una actividad neoplásica.

Clasificación de la

severidad

Diagnóstico diferencial nosológico

Síndrome anémico

Síndrome Febril

Síndrome hemorragíparo

Síndromes proliferativos

Padecimientos infecciosos

Tratamiento

Transplante alogénico de progenitores

hematopoyéticos

• Tratamiento de elección

• Mejoría en 50 a 80% de casos

• Generalmente no se realiza en mayores de 50 a.

Globulina antilinfocitariao antitimocítica +

ciclosporina

• Anticuerpos vs células T .

• También se administra al paciente antes de un trasplante de células madre para destruir las células T y disminuir el riesgo de la enfermedad de injerto contra huésped

Otros tx

• Esteroides en eritroblastopeniacongénita

• Citostáticos(ciclofosfamida)

• Andrógenos en aplasias leves

• Transfusiones

• Gammaglobulina IV en caso de Parvovirus

• Factores de Crecimiento Hematopoyético