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C. Alamo
Cecilio Álamo
Catedrático de Farmacología
Facultad de Medicina.
Universidad de Alcalá.
Alcalá de Henares. Madrid.
ANTIPSICOTICOS
Antipsicóticos. Antipsicóticos típicos y atípicos.
C. Alamo
La esquizofrenia constituye el prototipo por excelencia de los trastornos psiquiátricos.
Enfermedad mental grave, persistente, crónica y debilitante. Manifestaciones diversas
Según pacientes. Prevalencia de la esquizofrenia ronda el 1% de la población
PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA
C. Alamo
C. Alamo
NEUROLÉPTICOS
CLASICOS o TIPICOS
Mas antipsicóticos que antiesquizofrénicos
Eficacia en síntomas positivos (No en S(-))
Efectos extrapiramidales
Síndrome neuroléptico (retraso psicomotor, neutralidad emocional, indiferencia,
no iniciativa, enlentecimiento del proceso del pensamiento)
Fenotiazinas alifáticas
Clorpromazina
Fenotiazinas piperazínicas
Flufenazina
Tioxantenos
Clorprotixeno
Butirofenonas
Haloperidol
Difenilbutilpiperidinas
Pimozida
Dibenzoxazepinas
Loxapina
ATIPICOS
Propiedades antipsicóticas y
antiesquizofrénicas.
Eficacia en sintomas (+) y (-)
Menos efectos estrapiramidales
Clozapina
Risperidona
Olanzapina
Quetiapina
Ziprasidona
Amisulpride
Aripiprazol
Paliperidona
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICOTICOS
C. Alamo
LIMITACIONES CLÍNICAS
DE LOS NEUROLÉPTICOS
Esquizofrenia resistente
(15-30% pacientes).
Mal control de los síntomas negativos.
Parkinsonismo, acatisia , discinesia
tardía.
No eficacia en trastorno cognitivo de la
esquizofrenia.
Mala calidad de vida (social, laboral,
sexual).
Incumplimiento terapéutico frecuente
CRITERIOS CLÍNICOS DE
ATIPICIDAD
Eficacia antipsicótica
Eficacia sintomas
Negativos
Eficacia en pacientes
Resistente
Ausencia de efectos
Extrapiramidales
Ausencia de discinesia
No secreción prolactina
C. Alamo
Característica principal Propiedades añadidas
Criterio A Criterio B
(al menos UNA)
Criterio C
(al menos dos)
Capacidad limitada de
inducción EEP
Mayor eficacia sobre
síntomas positivos y/o
negativos
Eficacia en pacientes
resistentes
Al menos DOS
criterios C
Ausencia disforia subjetiva
Reducción efectos sedativos
Reducción efectos cardiacos y/o
vegetativos
Ausencia hiperprolactinemia u otros
efectos endocrinos
Ausencia disfunción sexual
Ausencia incremento peso
CRITERIOS CLÍNICOS DE ATIPICIDAD ANTIPSICÓTICA
C. Alamo
Cerebelo Amígdala
Rafe
C. Prefrontal
Hipotálamo
1 Nigroestriatal
2 Mesolímbica
Tálamo Estriado
2
3 Mesocortical
4 Tuberoinfundibular
4
VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN EL SNC
Límbico
3
VTA
1
C. Alamo
Cerebelo Amígdala
Rafe
C. Prefrontal
Hipotálamo
1 Nigroestriatal
2 Mesolímbica
Tálamo Estriado
2
3 Mesocortical
4 Tuberoinfundibular
4
VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA
DISFUNCIÓN DOPAMINÉRGICA NO HOMOGÉNEA
Límbico
3
VTA
1
DAÑO CEREBRAL
CORTEZA PREFRONTAL
NEURONAS DA HIPOACTIVAS
3
SINTOMATOLOGÍA
NEGATIVA
LIBERACIÓN DE
NEURONAS DA MESOLIMBICAS
DEL CONTROL INHIBIDOR
2
SINTOMATOLOGÍA
POSITIVA
Esquizofrenia
C. Alamo
Cerebelo Amígdala
Rafe
C. Prefrontal
Hipotálamo
1 Nigroestriatal
2 Mesolímbica
Tálamo Estriado
2
3 Mesocortical
4 Tuberoinfundibular
4
Límbico
3
VTA
1
2
ACCIÓN DE ANTIPSICOTICOS CLÁSICOS
(NEUROLEPTICOS) SOBRE LAS VÍAS
DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA
Efectos extrapiramidales
Eficacia síntomas positivos
Síndrome deficitario
Secreción de Prolactina
Antipsicótico clásico
C. Alamo
VIAS
DOPAMINÉR-
GICAS
NACIMIENTO /
IRRADIACIÓN
FUNCIÓN CONSECUENCIAS
BLOQUEO
POR NEUROLÉPTICOS
MESOLÍMBICA
Tegmento mesencefálico
(A-10) /
G. Cingulado, zonas
límbicas, N. Accumbens.
Memoria, despertar,
procesamiento
estímulos,
conducta.
Efecto antipsicótico.
Eficacia síntomas positivos,
Disminuye agresividad.
MESOCORTICAL
Tegmento mesencefálico
(A-10 y A-9) /
Corteza frontal y
prefrontal
Cognición,
comunicación,
función social,
respuesta al estrés.
Efecto antipsicótico (¿?).
Induce síntomas deficitarios.
Empeora síntomas negativos.
Posible acatisia.
NIGRO-
ESTRIATAL
Zona compacta
sustancia nigra/
N. Caudado y putamen
Control finura
movimientos
Síntomas extrapiramidales
TUBERO-
INFUNDIBULAR
N. Arciforme /
Tallo infundibular
Regulación de la
secreción
de prolactina
Alteraciones endocrinas.
Hiperprolactinemia
CENTRO DEL
VÓMITO
Área postrema bulbo /
Zona quimiorreceptora
del centro del vómito
Detección sustancias
tóxicas, eliminación
por
emesis.
Efecto antiemético
VIAS DOPAMINÉRGICAS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE SU BLOQUEO
POR ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS (NEUROLÉPTICOS)
C. Alamo
PERFIL RECEPTORIAL DE LOS NEUROLEPTICOS
VS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
5HT2
Antipsicótico
CARACTERÍSTICA PRINCIPAL
Neuroléptico
CARACTERÍSTICAS SECUNDARIAS
M
1 2
H1
5HT1a
1
M
H1
D2
D2
Atípico
C. Alamo
ACCION DE ANTIPSICOTICOS SOBRE VÍAS DOPAMINÉRGICAS
EN LA ESQUIZOFRENIA. OCUPACIÓN RECEPTORES D2 Y EFECTOS
TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS
Kapur y cols. 2003; Frankle y cols., 2004; Nyberg y cols., 1998.
C. Alamo
Antipsicótico Atípico
Eficacia antipsicótica. Síntomas negativos
Disminución Extrapiramidalismos
Aumento de peso (5HT2c)
5HT2
Ansiolisis (¿?)
Hipotensión ortostática
Taquicardia refleja
Somnolencia
Mareos
1
Disminución
Extrapiramidalismos
S. Anticolinérgico
(estreñimiento, boca seca, visión
borrosa, retención urinaria…)
Alteración memoria
Deterioro cognitivo
Somnolencia
M
Sedación
Aumento peso
Aumento apetito
Hidrocarbonados
Somnolencia
H1
Antidepresivo
2
Ansiolítico
Antidepresivo
Disminución Peso 5HT1a
Eficacia antipsicótica. Síntomas positivos
Extrapiramidalismos. Secreción prolactina.
Síndrome defectual
D2
TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD
RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS
C. Alamo
Antipsicótico Atípico
Eficacia antipsicótica. Síntomas negativos
Disminución Extrapiramidalismos
Aumento de peso (5HT2c)
5HT2
Ansiolisis (¿?)
Hipotensión ortostática
Taquicardia refleja
Somnolencia
Mareos
1
Disminución
Extrapiramidalismos
S. Anticolinérgico
(estreñimiento, boca seca, visión
borrosa, retención urinaria…)
Alteración memoria
Deterioro cognitivo
Somnolencia
M
Sedación
Aumento peso
Aumento apetito
Hidrocarbonados
Somnolencia
H1
Antidepresivo
2
Ansiolítico
Antidepresivo
Disminución Peso 5HT1a
Eficacia antipsicótica. Síntomas positivos
Extrapiramidalismos. Secreción prolactina.
Síndrome defectual
D2
TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD
RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS
C. Alamo
D2 N. Postsináptica
D2 N. Postsináptica
COMPORTAMIENTO DE ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS Y ATÍPICOS
SOBRE EL RECEPTOR D2 DE ACUERDO CON SU AFINIDAD
Neuroléptico
Atípicos
BLOQUEO RECEPTOR D2 “PERMANENTE”
ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICA
EXTRAPIRAMIDALISMOS
Modificado de:
Stahl S M. Describing an Atypical Antipsychotic: Receptor Binding and Its Role in Pathophysiology .
Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003;5[suppl 3]:9–13)
BLOQUEO RECEPTOR D2 “TRANSITORIO”
ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICA
NO EXTRAPIRAMIDALISMOS
C. Alamo
VELOCIDAD DE DISOCIACIÓN DE DIVERSOS
ANTIPSICÓTICOS DEL RECEPTOR D2 (50%)
2280
1800
1070
1620
0 500 1000 1500 2000 2500
Risperidona (2 nM)
Olanzapina (5 nM)
Clorpromazina (1,5 nM)
Haloperidol (2nM)
60
42
52
0 20 40 60 80
Aripiprazol (10 nM)
Amisulpride (4 nM)
Paliperidona (2 nM)
15
13
16
0 5 10 15 20
Quetiapina (200 nM)
Remoxipride (5 nM)
Clozapina (200 nM)
Seeman P.
An Update of Fast-Off Dopamine D2 Atypical Antipsychotics. Am J Psychiatry 162:10, October 2005
C. Alamo
PERFIL DIFERENCIAL DE ATÍPICOS VS CLÁSICOS
SEGÚN TEORIA 5HT2 > D2
5HT2 > D2
ATÍPICOS
EEPs
EFICACIA S(-)
EFICACIA S. COGNITIVOS
D2 > 5HT2
CLÁSICOS
EEPs
S. DEFICITARIO
EFICACIA S(+)
C. Alamo
Neurona 5HT
Rafe dorsal
Vía
Nigroestriatal
Ganglios
Basales
Control
Motor
DA
5HT
R-5HT2A
R-D2
CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA NIGROESTRIATAL POR RECEPTORES 5HT2A
5HT2A
D2
C. Alamo
Neurona 5HT
Rafe dorsal
Vía Nigroestriatal
Ganglios
Basales
Bloqueo DA
Efectos
Extrapiramidales
DA
5HT
R-5HT2A
R-D2
ACCIÓN NEUROLÉPTICOS CLÁSICOS SOBRE EL CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA
NIGROESTRIATAL
APS
APS Neuroléptico
C. Alamo
Neurona 5HT
Rafe dorsal
Vía
Nigroestriatal
Ganglios
Basales
Bloqueo 5HT2A
Desbloquea
Neurona DA
DESAPARECEN
Efectos
Extrapiramidales
DA
5HT
R-5HT2A
R-D2
APS
AT
AT
AT
Neuroléptico
Aps. Atípico
ACCIÓN ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS SOBRE EL CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA
NIGROESTRIATAL
C. Alamo
ARIPIPRAZOL: MECANISMO DE ACCIÓN DIFERENCIAL
Activación parcial del receptor: Existe Neurotransmisión
Agonista parcial
aripiprazol
Sin activación del receptor: No Neurotransmisión
Antagonista
(haloperidol,
risperidona
olanzapina, etc)
Tamminga et al. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002;1:141.
Afinidad y Actividad intrínseca sobre receptores D2
Agonista completo
(dopamina)
Activación completa del receptor: Neurotransmisión
C. Alamo
NIVEL DE OCUPACIÓN RECEPTORIAL D-2 POR ANTIPSICÓTICOS
Y % DE ANIMALES CATALÉPTICOS
CATALÉPTICOS
C. Alamo
ACTIVIDAD DA ELEVADA
RESPUESTA
ACTIVIDAD DA REDUCIDA
RESPUESTA
DA Antagonista ARIPIPRAZOL
R-D2
MODIFICACIÓN ACTIVIDAD DA POR ANTAGONISTAS Y ARIPIPRAZOL
Tamminga et al. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002;1:141.
A
A
A
A
A
A A
ESTABILIZADOR
DOPAMINÉRGICO
A
C. Alamo
ANTIPSICÓTICO
MECANISMO
HDOL CZPN RISP OLANZ QTPN ZIPSN AMISP ARIP PALIPERIDO
NA
Antagonismos
RECEPTOR D2
++++ +
+++ ++ + ++ +++
Preferencia vías
DA
extraestriatales
- +++ ++ ++ ++ ++++ ++
Disociación
rápida
RECEPTOR D2
- ++++ - - ++++ ++
ANTAGONISMO
5HT2A > D2
- ++++ ++++ +++ + +++ - +
AGONISTA
PARCIAL R-D2
- - - - - - - ++++
PROPUESTAS MECANISMOS DE ACCIÓN
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
C. Alamo
Características Incidencia Aparició
n
Desaparición
al suspender
el fármaco
Alivio con
anticolinérgic
os
Otros
tratamientos
Reacciones agudas
Acatisia Agitación motora,
intranquilidad,
incapacidad de
concentrarse…
Alta con neurolépticos
(25%).
Atípicos (5%)
Gradual
5 días a
3 meses
SÍ
En varios días
Se duda de su
eficacia
b-
bloqueantes
pasen BHE
Distonía
Aguda
Espasmos musculares
en lengua, cara, cuello
y espalda
Baja,
(mas frecuente en
niños y adolescentes)
Rápida
1-5 días
SÍ
Rápidamente
SÍ
Rápidamente
i.v.
Diazepam
I.V.
Parkinsonismo Rigidez, bradicinesia,
temblor, etc.
Disminución de la
actividad mental,
bradifrenia,
alteraciones cognitivas
Alta con neurolépticos
(50%).
Menor con atípicos
Gradual
5-30
días
SÍ
Lentamente
SÍ
Reacciones tardías
Discinesia
Tardía
Movimientos faciales
de mascado y
chupado, movimientos
coreiformes en
extremidad distal,
distonía del tronco.
Alta con neurolépticos
(sobre todo en
ancianos).
Menos frecuente con
atípicos
Lenta
Varios
meses o
años
Generalmente
NO
Puede incluso
agravarse
NO Sin
tratamiento
conocido
Muy
importante
la prevención
Temblor
Perioral
“síndrome del
conejo”
Movimiento rápido de
los labios hacia
delante y atrás
Baja Lenta
Varios
meses o
años
SÍ SÍ
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS EFECTOS ADVERSOS
EXTRAPIRAMIDALES INDUCIDOS POR ANTIPSICÓTICOS
Modificada de Álamo y cols. (2002)
C. Alamo
RECEPTOR EFECTO TERAPÉUTICO EFECTO ADVERSO FARMACOS implicados, en orden de
potencia *
D2 Mejoría sintomatología
positiva psicótica
extrapiramidalismos
efectos
endocrinológicos
tiotixeno (222) > sertindol (220) >
risperidona (33) > haloperidol (25) >
olanzapina (9) > clozapina(0,5)
M Disminución síntomas
extrapiramidales
visión borrosa,
aumento tensión intraocular,
sequedad de boca,
taquicardia sinusal,
constipación, retención
urinaria,
trastorno de memoria.
olanzapina (53) > clozapina (32) >
clorpromazina (4) > haloperidol (0,02)
>
risperidona (0,009)
5HT2 Mejoría sintomatología
negativa
Disminución
extrapiramidalismos
?? sertindol (260) > risperidona (170) >
clorpromazina (71) > clozapina (63) >
olanzapina (25) > haloperidol (3)
H1 Sedación Sedación-somnolencia,
aumento peso,
efectos depresores centrales
clozapina (36) > tiotixeno (17) >
olanzapina (14) > risperidona (1,7) >
haloperidol (0,05)
1 Ansiolisis ? hipotensión ortostática,
taquicardia refleja
sertindol (130) > risperidona (50) >
haloperidol (16) > clozapina (11) >
olanzapina (2,1)
Consecuencias clínicas del bloqueo receptorial por antipsicóticos
C. Alamo
Aumento
De
Peso
CAMBIO EN LA PREOCUPACIÓN POR LOS EFECTOS ADVERSOS DE
LOS ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS VS ATÍPICOS
Preocupación
inicial
Preocupación
actual
Efectos adversos
Neurológicos:
E. ExtraPiramidales
Discinesia Tardía
Peso Resist.
Insulina Dis-
lipemia E.A
SCV Hiper-
glicemia
Espacio
QTc
Diabetes
Hiper-
glicemia E.A
SCV
Resistencia
Insulina
EEP
Dislipemia
QTc
C. Alamo
APS
APETITO
Y PESO
OBESIDAD
IMC
(30kG/m2)
RESISTENCIA
A LA
INSULINA
APS
TRIGLICERIDOS
HDL
RIESGO
METABÓLICO
HIPER-
INSULINEMIA
FRACASO
CELULAS b
PRE-
DIABETES
DIABETES
EVENTOS
CARDIO-
VASCULARES
MUERTE
PREMATURA
AUTOPISTA CARDIOMETABÓLICA (modificada de stahl et al. 2009)
Stahl SM, Mignon L, Meyer JM.
Which comes first: atypical antipsychotic treatment
or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr Scand 2009:
119: 171–179 AVCM
VO
VL
H1 5HT2C
X
M3
M3
M3
C. Alamo
RIESGO CARDIOMETABÓLICO CON ANTIPSICÓTICOS
ATÍPICOS S/ Expertos; CATIE; FDA
Riesgo cardiometabólico / dislipemia / riesgo diabetes
ANTIPSICÓTICO Consenso Expertos CATIE FDA (diabetes)
CLOZAPINA Riesgo confirmado sin datos Advertencia
OLANZAPINA Riesgo confirmado Riesgo confirmado Advertencia
RISPERIDONA
No concluyente Riesgo intermedio Advertencia
QUETIAPINA No concluyente
Riesgo confirmado Advertencia
ZIPRASIDONA
Datos limitados Bajo riesgo Advertencia
ARIPIPRAZOL Datos limitados sin datos Advertencia
Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic
risk? Acta Psychiatr Scand 2009: 119: 171–179
C. Alamo
Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina Ziprasidona
Efectos
extrapiramidales
0/+ + + 0/+ 0/+
Agranulocitosis +++ 0 0 0 0
Hipotensión
ortostática
+++ ++ ++ ++ +
Convulsiones ++ + 0/+ 0/+ 0/+
Sedación +++ + ++ ++ +
Efectos
anticolinérgicos
+++ 0/+ ++ + 0/+
Taquicardia ++ + + ++ +
Aumento peso +++ + +++ ++ 0/+
Hiperprolactinemia 0/+ + ++ 0/+ 0/+
Disfunciones sexuales 0/+ 0/+ + 0/+ 0/+
Efectos adversos de los antipsicóticos atípicos.
C. Alamo
Clorpromazina
Clopentixol
Flufenazina
Haloperidol
Levomepromazina
Perfenazina
Tioridazina
Tiotixeno
Clozapina
Olanzapina
Risperidona
Quetiapina
Ziprasidona
CYP2D6
CYP1A2
CYP3A4
POSIBLES INTERACCIONES DE ANTIPSICOTICOS
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