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Del ensayo clínico a la vida real: Retos y errores frecuentes

19 de Octubre de 2017

Aplicabilidad en la investigación del VIH

/0029/1

Conflictos de interés

Inma Jarrín ha recibido financiación para proyectos de investigación en fármacoepidemiología de MSD, BMS, Gilead y ViiV Healthcare y para

colaboraciones docentes de ViiV Healthcare

¿De qué vamos a hablar hoy?

Eficacia

Efectividad individual y efectividad poblacional

Diseños observacionales: ventajas y limitaciones

Talón de Aquiles de la investigación observacional: ¿Cuál es? ¿Cómo podemos minimizarlo?

Errores más comunes en el análisis de las bases de datos clínicos procedentes de estudios observacionales

Retos para minimizar errores en el análisis de bases de datos procedentes de estudios observacionales

Motivación

¿ Cuál es el impacto de una terapia en la salud de los individuos?

Motivación

¿ Cuál es el impacto de una terapia en la salud de los individuos?

Los ensayos clínicos aleatorizados son el “gold standard” para establecer causalidad entre

una terapia y un resultado en salud

Ensayo clínico aleatorizado

La “aleatorización” de la exposición GARANTIZA que los individuos que reciben el Tto1 y los que reciben el Tto2 son IDÉNTICOS en todos los

factores, conocidos y no conocidos, que influyen en el resultado en salud

La “aleatorización” de la exposición GARANTIZA que los individuos que reciben el Tto1 y los que reciben el Tto2 son IDENTICOS en todos los

factores, conocidos y no conocidos, que influyen en el resultado en salud

Las diferencias que observemos en el resultado en salud se deben únicamente y exclusivamente a la exposición (Tto1 o Tto2)

Proporciona información sobre el impacto de los fármacos en la salud de los individuos bajo condiciones controladas

EFICACIA

Resumen evidencia de ensayos clínicos en pacientes naive a

Diapositiva cedida por Josep Maria Llibre

Talón de Aquiles de los Ensayos

Clínicos Tamaño muestral limitado

Seguimiento limitado

Finalización después de un resultado de salud intermedio, sin llegar a medir efectos clínicos reales

Infra-representación de algunas poblaciones: mujeres, personas mayores, pacientes con problemas de salud complejos, co-morbilidades, co-medicaciones…

No siempre podemos aleatorizar la exposición

Fármacos teratogénicos

Efecto de las exposiciones medioambientales: contaminación atmosférica

Características individuales y contextuales: pobreza, raza, género, estigma, discriminación

Talón de Aquiles de los Ensayos Clínicos

Comportamientos individuales: sexo no seguro, consumo de drogas

Evaluar la calidad de los ensayos clínicos aleatorizados

¿Cuál es su validez externa externa?

¿ Cómo funciona el fármaco en la práctica clínica habitual ?

… aún cuando los ensayos clínicos aleatorizados están bien

hechos …

¿ Cómo funciona el fármaco en condiciones de vida real y en una población de pacientes más grande y más representativa

de la población existente ?

¿ Cómo se aplican los fármacos en un sistema de salud donde los costes y la disponibilidad de los mismos son clave tanto

para pacientes como para clínicos ?

EFECTIVIDAD INDIVIDUAL

EFECTIVIDAD POBLACIONAL

Efectividad Individual

Impacto de los fármacos en la salud de los individuos en condiciones de vida real

En el análisis “crudo” (sin corregir por confusión), parecería que el TAR aumenta el riesgo de

muerte

Al “controlar correctamente por la confusion” en el análisis, observamos cómo el TAR

reduce en, aproximadamente, un 50% el riesgo de muerte

En el análisis “crudo” (sin corregir por confusion), parecería que el TAR no

tiene ningún impacto en el riesgo de SIDA o muerte

Al “controlar correctamente por la confusion” en el análisis, observamos cómo el TAR

reduce en un 26% el riesgo de desarrollar SIDA o muerte

Efectividad Poblacional

Medida clave en Salud Pública ¿Cuál es la reducción de la carga de enfermedad en la población cuando los individuos que lo necesitan son

tratados?

La introducción y el uso de las terapias está íntimamente

ligado al período

calendario

En el período 96-99 se observa una reducción en la incidencia de SIDA del 70%, en comparación con el período 89-92

La disponibilidad de las diferentes terapias está

íntimamente relacionada con el período calendario

A partir del año 98 se empieza a observar una reducción en el riesgo de SIDA y muerte con respecto al período 92-95

Cuidado con …

Posible falacia ecológica: Efectividad causada por cambios en el tiempo diferentes a las terapias de interés

Implantación de los Programas de

reducción de daños en Usuarios de drogas

Inyectadas

¿ De dónde podemos obtener información sobre la

efectividad de las terapias ?

ESTUDIOS OBSERVACIONALES

Estudios observacionales

Diseños en los que el equipo investigador se limita a observar, describir y analizar condiciones relacionadas con la salud de individuos o

poblaciones, pero sin intervenir

Estudios observacionales que diseñamos ad-hoc con una pregunta clara en mente

Estudios observacionales que hacemos en el marco de estudios “multi-función”: Cohorte de la Red de Investigación en SIDA (CoRIS)

Estudios observacionales que diseñamos ad-hoc con una pregunta clara en mente

Estudios observacionales que hacemos en el marco de estudios “multi-función”: Cohorte de la Red de Investigación en SIDA (CoRIS)

Tenemos más control sobre las variables que vamos a definir y recoger; sobretodo, en lo referente a variables de confusión

Tenemos menos control sobre las variables que vamos a definir y recoger; sobretodo, en lo referente a variables de confusión

Red de Investigación en SIDA

Cohorte de la Red de Investigación en SIDA (CoRIS)

Cohorte abierta, prospectiva y multicéntrica de adultos VIH-positivos, naive a TAR, reclutados desde Enero de 2004

Cohorte de la Red de Investigación en SIDA (CoRIS)

Actualmente, está formada por 12239 individuos de 42 centros de 13 Comunidades Autónomas

Tipos de diseños observacionales

“La vida está en constante

movimiento”

Tipos de diseños observacionales:

Transversales

¿Cuándo podemos utilizar un diseño transversal?

Comparar la RESPUESTA VIROLÓGICA de diferentes pautas en un momento de tiempo puntual

No hay diferencias en la respuesta virológica a 48 semanas entre los individuos que reciben TDF/FTC/EFV y los que reciben TDF/FTC+ATV/r

Comparar la RESPUESTA INMUNOLÓGICA de diferentes pautas en un momento de tiempo puntual

A 48 semanas, los individuos que reciben TDF/FTC+ATV/r incrementan 29.8 células/ml más que los que reciben TDF/FTC/EFV

Tipos de diseños observacionales: Transversales

Ventajas

Permiten estudiar múltiples enfermedades y exposiciones a la vez

Rápidos, fáciles y baratos

Útiles para generar hipótesis

Tipos de diseños observacionales:

Transversales

Limitada utilidad para establecer causalidad, debido a la falta de temporalidad entre el factor de riesgo y la enfermedad

Limitada utilidad para estudiar enfermedades de corta duración o poco frecuentes

Susceptibles a los sesgos de selección

Limitaciones

…más sobre SESGOS

Un sesgo es un error sistemático

… no se soluciona aumentando el tamaño de la muestra …

…más sobre el sesgo de SELECCIÓN

Ocurre cuando los pacientes que se seleccionan o “auto-seleccionan” en el estudio tienen características diferentes a los que no se seleccionan

¿Los individuos que tienen medición de CD4 y/o CV a 48 semanas de iniciar TAR son iguales a los que no las tienen?

Sesgos derivados de la no participación en un estudio

¿Son iguales los individuos que aceptan participar en el estudio que los que no aceptan?

Sesgo del trabajador sano / inmigrante sano / voluntario

Pérdidas al seguimiento “diferenciales”

…más sobre el sesgo de SELECCIÓN

¿Tienen las mismas prácticas sexuales los que contestan a la encuesta que los que no

contestan?

¿En qué dirección va el sesgo?

Tipos de diseños observacionales: Casos y

controles

¿Cuándo podemos utilizar un diseño de casos-

controles?

Un cociente CD4/CD8 bajo se asocia a un mayor riesgo de eventos no SIDA

controles Ventajas

Son los más adecuados para estudiar enfermedades poco frecuentes o enfermedades en las que el período de latencia entre la exposición y la aparición de la enfermedad sea muy largo

Permiten estudiar diversas exposiciones en un mismo estudio

Son más económicos que otros estudios analíticos

No es necesario esperar mucho tiempo para conocer respuestas

Requieren menos tamaño muestral que otros estudios (ej: cohortes prospectivas)

Tipos de estudios observacionales: Casos y

controles Limitaciones

Inapropiados para estudiar exposiciones raras

En algunos casos, la relación temporal exposición-enfermedad puede ser difícil de establecer

Más susceptibles a sesgos que otros diseños (cohortes prospectivas), especialmente a los de selección y sesgo de recuerdo

…más sobre el sesgo de RECUERDO

¿Rercuerdan igual de “exhaustivamente” qué medicación tomaron durante el embarazo las mujeres que han tenido un hijo/a sano/a que aquéllas que han tenido un hijo/a con una malformación genética?

¿Reportan igual de “exhaustivamente” los efectos adversos a un fármaco los pacientes que inician el TAR naive que los que ya han tomado varios regímenes?

¿Rercuerdan igual de “exhaustivamente” qué medicación tomaron durante el embarazo las mujeres que han tenido un hijo/a sano/a que aquéllas que han tenido un hijo/a con una malformación genética?

¿Reportan igual de “exhaustivamente” los efectos adversos a un fármaco los pacientes que inician el TAR naive que los que ya han tomado varios regímenes?

Tipos de diseños observacionales: Cohortes

¿Cuándo podemos utilizar un diseño de cohortes?

Comparar la persistencia de diferentes pautas: Tiempo que transcurre entre el inicio de una determinada pauta y su interrupción

¿Cuándo podemos utilizar un diseño de cohortes?

Iniciar TAR con TDF+FTC+LPV/r ó TDF/FTC+NVP se asoció a un mayor riesgo de cambio de tratamiento con respecto a iniciar con TDF+FTC+EFV

Ventajas

Permiten describir la historia natural de las enfermedades

Establecen con claridad la secuencia temporal entre la exposición

y el evento de interés

Son los más adecuados para la inferencia causal

Pueden medir la relación entre la exposición y varias

enfermedades

Menos susceptibles a sesgos de selección y de recuerdo que los estudios de casos y controles; tienen mayor validez interna

Limitaciones

No tienen necesariamente validez externa: ¿son los integrantes

de la cohorte representativos de la población de referencia?

Relativamente costoso en tiempo y dinero cuando se compara

con otros diseños analíticos; puede ser muy costoso estudiar

grandes grupos de personas durante largo tiempo

Sesgos de selección por pérdidas al seguimiento

Poco adecuado para estudiar enfermedades con largos períodos

de inducción

Talón de Aquiles de los Estudios

Observacionales

Observacionales La “FALTA de aleatorización” en la asignación de la exposición

Los individuos que reciben el Tto1 y los que reciben el Tto2 NO SON IDÉNTICOS en todos los factores, conocidos y no conocidos, que influyen en

el resultado en salud

Los individuos que reciben el Tto1 y los que reciben el Tto2 NO SON IDÉNTICOS en todos los factores, conocidos y no conocidos, que influyen en

el resultado en salud

Las diferencias que observemos en el resultado en salud PUEDEN DEBERSE a otros factores y no única y exclusivamente a la exposición (Tto1 o Tto2)

Talón de Aquiles de los Estudios Observacionales

SESGO DE CONFUSIÓN

Talón de Aquiles de los Estudios Observacionales

SESGO DE CONFUSIÓN

Todos los estudios observacionales (transversales, casos y controles y cohortes), por las propias características del diseño, están sujetos al sesgo de confusión

Sesgo de confusión

Sesgo de confusión por indicación de tratamiento

Channeling bias

Sesgo de confusión

Es un tipo de sesgo que se produce cuando la prescripción de un tratamiento, frente a la no prescripción, se hace a pacientes con peor pronóstico

“Doctor, no me de AZT porque se lo dio a mi colega y se murió”

Sesgo de confusión

Es un tipo de sesgo que se produce cuando la prescripción de un tratamiento, frente a la no prescripción, se hace a pacientes con peor pronóstico

“Doctor, no me de AZT porque se lo dio a mi colega y se murió”

La observación es correcta PERO

la inferencia es incorrecta

Sesgo de confusión

Channeling bias

Es un tipo de sesgo que se produce cuando dos fármacos que tienen indicaciones terapéuticas similares se prescriben a grupos de pacientes con características pronósticas diferentes

Las “supuestas ventajas” que se le atribuirían a un fármaco nuevo haría que éste se prescribiera a pacientes con una morbilidad pre-existente y que, en consecuencia, se “culpara” al fármaco nuevo de ser responsable de las consecuencias clínicas de esa morbilidad pre-existente

Sesgo de confusión

Channeling bias

Es un tipo de sesgo que se produce cuando dos fármacos que tienen indicaciones terapéuticas similares se prescriben a grupos de pacientes con características pronósticas diferentes

Las “supuestas ventajas” que se le atribuirían a un fármaco nuevo haría que éste se prescribiera a pacientes con una morbilidad pre-existente y que, en consecuencia, se “culpara” al fármaco nuevo de ser responsable de las consecuencias clínicas de esa morbilidad pre-existente

Sesgo de confusión

Channeling bias

Los individuos que reciben ABC son mayoritariamente: hombres, mayores, con diabetes, hipertensión, dislipemia, antecedentes familiares enfermedad CV y mayor puntuación escala riesgo CV

Los individuos que reciben ABC son los que

tienen mayor riesgo cardiovascular

… si no “controlamos” por el sesgo de confusión en el análisis, podemos obtener estimaciones

incorrectas del impacto que tienen los fármacos en

condiciones de vida real …

1998 2007

1998 2002

1998 2002 2007

“Observational studies should carry a health warning”

… epidemiological studies of drugs and diet often arrive at bogus conclusions …

¿Cómo se puede controlar la confusión en los estudios

observacionales?

Utilizando métodos analíticos que “hagan” que los individuos que reciben el Tto1 y los que reciben el Tto2 sean SIMILARES en todas las

características medidas, excepto en la exposición al Tto1 ó Tto2

observacionales?

En el análisis crudo (sin controlar por confusión), parecería que recibir TAR se asocial a un mayor riesgo de

eventos no SIDA

Al controlar correctamente por la confusion en el análisis,

observamos cómo recibir TAR reduce el riesgo de desarrollar

un evento no SIDA

En el análisis crudo (sin controlar por confusión),

parecería que los individuos del África Sub-Sahariana inician TAR con mayor frecuencia que los individuos

españoles

Al controlar correctamente por la confusion en el análisis, observamos cómo

no hay diferencias en el inicio de TAR entre los individuos del África Sub-

Sahariana y los españoles

La mayor frecuencia en inicio de TAR observada en el análisis crudo se debía a que los individuos del África Sub-Sahariano llegaban al sistema en estadíos más avanzados de la enferemdad

¿Podemos eliminar siempre la confusión en los estudios

observacionales?

Efectividad de los tratamientos antiretrovirales

… de la TEORÍA a la PRÁCTICA …

/0029/1

Errores más comunes en el análisis de

las bases de datos clínicos procedentes de

estudios observacionales

¿Cuáles son los más frecuentes?

El título “base de datos”; es clave saber qué diseño subyace a nuestro estudio

Pensar que “de alguna manera” un estudio observacional es igual que un ensayo clínico y que la exposición de interés es aleatoria

Buscar causalidad; desconocer los principios de los estudios y análisis observacionales

Si no lo piensas, actuar como si lo estuvieras pensando…

Menosprecio …

Pensar que, por definición, un estudio observacional es de peor calidad que un ensayo clínico y que “lo puede hacer cualquiera” sin dedicarle el tiempo que precisa

Los estudios observacionales están más expuestos a sesgos derivados de la confusión

No tener una pregunta de investigación conceptualizada: “Tengo una base de datos; a ver qué puedes hacer con ella”

Los ensayos clínicos, cuando el seguimiento es largo, dejan de estar “libres de mancha”

Menosprecio …

Exceso de “ambición”

Hacerlo “todo”, ajustar por “todo” sin saber muy bien por qué

Conceptualiza tu pregunta como lo harías en un ensayo clínico en el que sabes que la exposición no se asigna de manera aleatoria

“Ajustar” por respuesta al tratamiento en un estudio de cohortes en el que hay un grupo tratado y otro no tratado

Análisis estadístico

El análisis no debe ser algo que hace un estadístico al final de un proceso tortuoso

El análisis estadístico precisa de haber hecho bien las cosas antes ya que hay cosas que no son solucionables al final

Si el estadístico/a ha estado implicado/a en todo el proceso, resultará más fácil ajustar

¿Qué retos tenemos para minimizar

errores en el análisis de las bases de

datos de estudios observacionales?

Implicar al estadístico/a desde el principio del estudio

Conocer los principios epidemiológicos básicos de los estudios observacionales

Trabajar en convertir la pregunta de investigación en un objetivo analizable

Pensar en el diseño epidemiológico que necesitas

Pensar con calma en posibles confusores que deben ser medidos

Asegurar que la recogida de datos es tan buen como en un ensayo clínico…o, al menos, intentarlo

Muchas

gracias

En especial a Julia

del Amo

/0029/1

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