Dra Adriana Bulacia Hospital Fernandez Unidad de...

DraAdrianaBulaciaHospitalFernandezUnidaddeToxicología

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Definiciónconductualdeadicción

▪ SecaracterizaporlapresentacióndeCONDUCTAS DE BÚSQUEDAqueincluyen:▫ LAPÉRDIDADECONTROLENELUSO▫ USOCOMPULSIVO▫ USOCONTINUADOAPESARDELDAÑO▫ CRAVING(DESEOIRRESISTIBLE).

▪ PersistentevulnerabilidadalaRECAÍDA(aundespuésdeañossinconsumo)

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CiclodelaAdicción(Koob1997)

▪ Tresestadiosquesenutrenmutuamente,volviéndosecadavezmásintensoshastallegaralestadodeadicción◾Intoxicación/afectoplacentero◾Preocupación/anticipación◾Abstinencia/afectonegativo

▪ Esunespiralqueaumentadeamplitudconlaexperienciarepetida

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▫ PRODUCEN SENSACIONES PSÍQUICAS ◾PSICOANALÉPTICOS(estimulantes)◾PSICOLÉPTICOS(depresoresSNC)◾PSICODISLÉPTICOS(alucinógenos)

▫ TIENEN PROPIEDADES DE REFUERZO (capacidaddelassustanciasdeproducirefectosque

despiertanenelconsumidoreldeseoimperiosodeobtenerlasotravez)

Sustanciaspsicoactivas

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ModelosAnimales

▪ Refuerzo positivo:lapresentacióndeunestímuloaumentalaprobabilidadderespuesta ▫ Unadrogaactúacomounrefuerzopositivodesu

autoadministración

▪ Refuerzo negativo:procesosqueterminanuneventoaversivo(tambiénincrementanlaprobabilidadderespuesta). ▫ Sereiteraelconsumoparaaliviarlossíntomasaversivosdelsdme

deabstinencia.

▪ Estímulosneutrospuedenadquirirpropiedadesderefuerzoporcondicionamiento.(positivoonegativo)▫ Situacionesrelacionadasconconsumo(luces,ambiente,olores,

ritualdeconsumo,etc)

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Víacomúndelaadicción:sistemalímbicosistemadelaconductamotivadaSistemacerebralderecompensa

SistemadelaTOMAdeDECISIONES

SistemadelaRESPUESTAalESTRES

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CIRCUITOSNEURONALESqueregulanlaactivacióndeconductasmotivadas

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EfectosAgudosdelasdrogasenelSCR

ActivacióndelatransmisiónDOPAMINERGICAenelATVyenelNAC

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LaexposiciónCRONICAadrogasdeabusogeneraundetrimentoenlatransmisióndopaminérgicaenATVyNAC.

EfectoscrónicosdelasdrogasenelSCR

▪ DetrimentoenlatransmisiónDAenATV-Nac

▪ CambiosmorfológicosenÁREATEGMENTALVENTRAL

▪ Hipofrontalidad(CPF)▪ Hiperfunciónenelsistema

CRF▪ HIPOCAMPO(reducciónde

neurogénesis)

LaADICCIONserelacionaconlaNEUROPLASTICIDADdelosmecanismoscelularesdelaorganizaciónsináptica.

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FASESDELAADICCION

Fase 1 Fase 2 Fase 3Efectos farmacológicos inmediatos

Transición a la adicción

Fase final de la adicción

Horas-días Días-semanas Añosliberación suprafisiológica de DA activa cascada de señalización celular (receptor D1, activación de PKA dependiente de AMPc, fosforilación del CREB, inducción de productos génicos inmediatos como cFos)

Inducción de ΔFosB, regulador de la transcripción subunidades de receptores AMPA , enzimas de señalización intracelular, transportadores de DA, tirosina hidroxilasa, CRF, etc

Existen cambios en la expresión y función proteicas que aparecen durante la suspensión de la sustancia y que subyacen a las características comportamentales de la FASE FINAL DE LA ADICCIÓN.

Recompensa Tolerancia Abstinencia

Craving Recaídaadrianabulacia@gmail.com

CircuitoneuralqueregulalaBUSQUEDADEDROGAS(Craving)

▪ LaproyecciónGLUTAMATÉRGICAenseriedelaCPFalcoredelNAcyalGlobopálidoanterioresunaVÍAFINALCOMÚNDELANECESIDADDEDROGA(CRAVING)desencadenadapor:▫ Estrés▫ Señalesasociadasaladroga

▫ lapropiadroga

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NICOTINA.Efectospsíquicos

EFECTOPSIQUICO

Dopamina Placer.Disminucióndeapetito.

Noradrenalina Arousal.Disminucióndeapetito

Acetilcolina Arousal.Mejoracognición.

Glutamato Aprendizaje.Mejoramemoria.

Serotonina Modulaciónanímica.Disminucióndeapetito

BetaEndorfinas Reduccióndeansiedadytensión.

GABA Reduccióndeansiedadytensión.

EFECTOIMAO Modulaciónanímica

PoraccióndirectaoindirectadelaNICOTINA.PotenciadosporcomponentesNONICOTINICOS

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NICOTINAyreceptornicotínico

▪ AmpliamentedistribuidoenelSNCyenestructurasnerviosasperiféricascomolosgangliosautonómicosylaplacamioneural,

▪ Suligandoendógenoeslaacetilcolina(Ach)

▪ Receptornicotíniconeuronal(nAchR)

Laubicacióndelreceptorpuedesersomáticaoenproyeccionesneuronales,permitiendoqueestosreceptoresseñalicensobre:

­ Cuerposneuronales­ Estructuraspresinápticas

­ Estructuraspostsinápticas

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Receptornicotínico

▪ Elreceptoralanicotinaesuncomplejopentamérico(estáformadopor5subunidadesquedelimitanunporo)quefuncionacomocanaliónicoactivadoporligandos.

▪ Sehanidentificado12subunidadesdiferentesquesedesignaroncomo:α2-α10yβ2-β4

lascualesconformanelreceptoratravésdediferentescombinacionesdelassubunidadesαyβ.

▪ Laclasificacióndelosreceptoresnicotínicos(nAchR)serealizaenbasealasubunidadαparticipante,yaqueéstaesdondesefijanlosligandosqueoperansobreelcanal.

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▪ Alfijarseelagonistaalreceptor,elcanalseabre(confórmeroabierto)permitiendoelpasajedecationes,comoelsodio(Na+),elpotasio(K+)yenmenorproporciónelcalcio(un10%delacorrientequesegenera),porelporodelcanal.

●Elreceptorα4β2eseltipopredominanteenelcerebrohumanoyelprincipalmediadordeladependencianicotínica(knockoutdeβ2eliminaautoadministración)

●Elreceptorα7estáinvolucradoenlatransmisiónsinápticarápidaytienerolenAPRENDIZAJEyelcravingporseñalessensoriomotoras

▪ ESTADOSDELRECEPTOR:▫ Estadodereposo.Inactivo.Canalcerrado.▫ Estadoactivado(porelagonista)conelcanalabierto▫ Estadodesensibilizado,posterioralaactivación.Canalcerrado.

Refractarioalaactivaciónporelagonista

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EventosinducidosporNicotinaenATV.1)Iniciales

•Acciónsobreα4β2activadirectamentetransmisiónDOPAMINÉRGICA.

•Acciónsobreα7presinápticospromuevetransmisiónGLUTAMATERGICA.

•LacoincidenciadeacciónglutamatérgicapresinápticayelaumentodelfiringpostsinápticoaumentalaprobabilidaddePOTENCIACIONSINAPTICA(LPT).

•ElimputcolinérgicodelTegmentopedunculopontinoylaterodorsalexcitainterneuronasGabaérgicas.

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EventosinducidosporNicotinaenATV.2)Tardíos(Nivelesbajossostenidosdenicotina)

•Losreceptoresα4β2sedesensibilizan(altaafinidad)

•Losreceptoresα7presinápticosNOsedesensibilizan(bajaafinidad)

•PredominalaacciónGlutamatergicamediadaporlosα7

•Disminuyelainhibiciónqueejercíanlasinterneuronasgabaérgicas.

•Semantieneenconsecuenciaactividaddopaminérgicaaltasostenida.

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Neuroadaptacionesalaexposiciónrepetidadenicotina

▪ Despuésdeunosminutoslosreceptoresα4β2sedesensibilizanacompañandosedeupregulationdedichosreceptores.Estoserelacionacontolerancia

▪ Lossíntomasdeabstinenciasecorrelacionanconqueelreceptorqueestabadesensibilizadorecuperasensibilidadenausenciadenicotina(comoocurreduranteelsueño)

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▪ Elbindingdenicotinayladesensibilizacióndelosreceptorespuedealiviarlaabstinenciayelcraving

▪ Losfumadoresmantendríanesteestadodedesensibilización(paraevitarabstinencia)conlafrecuenciadefumaryelmantenimientodelasconcentracionesplasmáticasdenicotina.

▪ Tambiénpodránobtenerciertoniveldereforzamientoconlasseñalesasociadasporcondicionamientocuandolosefectosnicotínicosestaríandesensibilizados.

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Lasconductasdebúsquedadedrogainducidas

Craving tipo I Craving tipo II

▫ lamismadroga ▫ estímulos asociados(señales)porapareamientoconladroga

▫ unestresoragudo

▪ Estadodeabstinenciaprolongadaluegodelretirodeunadrogaconsumidacrónicamente

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