Esteatohepatitis diagnostico y tratamiento - corto- final- fage 2009

Hígado Graso No

Alcohólico (HGNA)

Fernando Bessone

Universidad Nacional de Rosario Fernando Botero

Nuevo juguete de los hepatologos

• Década de los 70 Hepatitis B• Década de los 70 Hepatitis B

• Década de los 80 Vacuna contra hepatitis B• Década de los 80 Vacuna contra hepatitis B

• Década de los 90 Hepatitis C• Década de los 90 Hepatitis C

• Año 2000 HGNA y EHNA• Año 2000 HGNA y EHNA

Hígado graso no alcohólico (HGNA)Dimensión del problema

HGNA ~20% de la población

EHNA: ~3%

30 - 40% de las EHNA progresarán a fibrosis

5-10% cirrosis ?

Muertes hepáticas

El sindrome metabólico es una El sindrome metabólico es una

enfermedad multisistémica y laenfermedad multisistémica y la

esteatosis / NASH es su esteatosis / NASH es su

manifestación hepáticamanifestación hepática

El HGNA es el componente hepático del sindrome metabólico

Resistencia a la insulina

Dislipidemia Diabetes

Obesidad central

HTA

HGNA (80 %)

Panel de tratamiento de adultos (ATP III) (Tres o más de los siguientes criterios)

Circunferencia abdominal > a 102 cm hombre y > 88 mujer

Trigliceridos > a 150 mg/dl

Coleterol HDL < a 40 mg/dl hombre y < 50 mg/dl mujer

Tensión arterial > a 130/85

Glicemia > a 110 mg dl

Aumento del diametro abdominal = > riesgo cardiometabólico (RCM)

Que hay de nuevo...viejo...!!

AVANCES CONSEGUIDOS

Clarificación conceptual

Estudios de prevalencia

Hipótesis patogénicas

Criterios diagnósticos

Ensayos terapéuticos

Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)

AVANCES CONSEGUIDOS

Clarificación conceptual

Estudios de prevalencia

Hipótesis patogénicas

Criterios diagnósticos

Ensayos terapéuticos

Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)

La primera sospecha puede ser clínica…

Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)

Como llega el paciente a la consulta?Como llega el paciente a la consulta?

• Hallazgo ecográfico ocasional

• Hallazgo de hepatomegalia

• Consulta por hepatomegalia dolorosa

• Hallazgo de laboratorio hepático alterado

• Derivado por el cirujano (hallazgo intraquirúrgico)

• Derivado por el clínico (Esteatosis en el estudio

de una dislipemia)

CLINICA

45-100% AsintomáticoFatigaHepatomegaliaDolor en hipocondrio derecho Hipertransaminasemia ( ALT / AST )Trastornos del sueño

COMPLICACIONESCOMPLICACIONES 5-10%5-10%

Descartado el alcohol…

LABORATORIO

• Hipertransaminasemia leve a moderada (ALT/AST)

• Fosfatasa alcalina

• GT

• Hipoalbuminemia

• Prolongación del TP

• Hiperbilirrubinemia

• Ferritina (50%)

• % saturación de transferrina (10%)

• Gen HFE (C282Y heterozigota) ?

• Hipertransaminasemia leve a moderada (ALT/AST)

• Fosfatasa alcalina

• GT

• Hipoalbuminemia

• Prolongación del TP

• Hiperbilirrubinemia

• Ferritina (50%)

• % saturación de transferrina (10%)

• Gen HFE (C282Y heterozigota) ?

Investigar HCV en todo cuadro de esteatosis

Frecuente asociación de

insulino - resistencia y virus C

Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)

1. Hui JM et al. Gastroenterology 2003;125:1695-1704. 2. Cesario K, et al. J Hepatol. 2005;42(suppl 2):201-202.

16

40

*BMI ≥ 30.

RI en pacientes HCV+ [1]

Pac

ien

tes

con

est

eato

sis

(%)

Sindrome metabólico, esteatosis y HCV

P = .002

0

1

2

3

HCV+(n = 121)

Controles sanos(n = 137)

Sco

re R

I- H

OM

A

Esteatosis en pacientes HCV+ [2]

P = .02

0

60

100

No-obesos(n = 91)

Obesos*(n = 42)

80

40

20

n=43 n=45 n=25

Insulin Resistance and HCV:Effects on Response to Therapy

% S

VR

in G

eno

typ

e 1

HOMA: HOmeostasis Model of Assessment: an index of insulin resistance calculated as fasting insulin (mIU/L) × fasting glucose (mmol/L) ÷ 22.5.

60.5

40

20

0

20

40

60

80

100

HOMA <2 HOMA 2–4 HOMA >4

PEG-IFN alfa-2b or alfa-2a + RBV 1000–1200 mg

Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005;128:636-41.

Expresión histológica de esteatosis en el genotipo 3 y el patrón de respuesta al tratamiento

(1a) Esteatosis hepática en paciente HCV G3 antes de la terapia con IFN (1b) durante la respuesta (1c) en la recidiva

Rubbia-Brandt et al. J Hepatol 2000

Romero-Gómez M, Diago M, Andrade RJ, et al

Metformin with Peginterferon Alfa - 2a and Ribavirin

in the Treatment of Naive Genotype 1 Chronic

Hepatitis C Patients with Insulin

Resistance ( TRIC - 1 ) :

Final Results of a Prospective, Multicenter, Randomized and Double - Blinded placebo control Trial.

AASLD , Hepatology 2008

DiagnósticoDiagnósticode EHNA de EHNA

Biopsia

hepática

Panel combinado de

fibrosis

Exámes séricossimples

(ALT, AST, HOMA)

OELF:edad, ac.hialurónico, propeptido colágeno tipo III

Test simple:Edad, hiperglicemia,BMI, plaquetasalbumina y AST/ALT

Biomarcadoresséricos de

fibrosis

(APRI, Fibrotest))

Técnincas

genómicas y

proteómicas

(Expresión genéticade biomarcadores yperfiles proteómicos)Exámenes

radiológicos(Ecografía, TC, RMI, Fibroscan)

DiagnósticoDiagnósticode EHNA de EHNA

Biopsia

hepática

Exámes séricossimples

(ALT, AST, HOMA)

Exámenes

radiológicos(Ecografía, TC, RMI, Fibroscan)

porque no hablamos de lo que tenemos?

Los tests positivos para resistencia Los tests positivos para resistencia

insulínica no son sinónimo de EHNA insulínica no son sinónimo de EHNA

sino de sino de sindrome metabólicosindrome metabólico

Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)

HOMA score = Insulinemia (U/ml) x glicemia (mmol/l)

22.5

HOMA score = Insulinemia (U/ml) x glicemia (mmol/l)

22.5

HOMA score = > 1,64HOMA score = > 1,64

Resistencia insulínica

Evaluación de la resistencia insulínica

DiagnósticoDiagnósticode EHNA de EHNA

Biopsia

hepática

Exámes séricossimples

(ALT, AST, HOMA)

Exámenes

radiológicos(Ecografía, TC, RMI, Fibroscan)

porque no hablamos de lo que tenemos?

Hasta donde los métodos por imágenespueden ayudar a diagnosticar la enfermedad?No reemplazan a la histología pero pueden evaluar el

grado de fibrosis y cuantificar la grasa hepática

Prevalencia de esteatosis en estudios ecográficos de la población general

20

25

29

21

0

5

10

15

20

25

30

35

Dionysos, ALTnormal

Dionysos, ALTaumentada

Saitama-ken Shangai

%

2005, Italia 2005 2005 Japón China

DIAGNOSTICO POR IMAGENES

UltrasonografíaUltrasonografía

Sensibilidad 89%Especificidad 93%Sensibilidad 89%Especificidad 93%

HIGADO

RIÑON

No es suficientementesensible para detectaresteatosis leve

No es suficientementesensible para detectaresteatosis leve

(<33%) (33-66%) (>66%)

Higado normal Higado esteatósico

Schwenzer N. J Hepatol 2009

DIAGNOSTICO POR IMAGENES

UltrasonografíaUltrasonografía

Sensibilidad 89%Especificidad 93%Sensibilidad 89%Especificidad 93%

HIGADO

RIÑON

Sensibilidad 93%Especificidad 93%

Con realce de contraste

Sensibilidad 93%Especificidad 93%

Con realce de contraste

Tomografía computadaTomografía computada

Hígado hiperdenso con respecto a los vasos hepáticos

Diferencia de atenuación con respecto al bazo

Schwenzer N. J Hepatol 2009

Tomografía computada

Pulso mecánico de una onda elástica a través del higado

FibroScan

Ventajas y desventajas de la elastografía

• No necesita ayuno

• Duración del exámen : 5 minutos

• Predice recurrencia postransplante

• Se correlaciona con la HVPG, varices esogágicas

• Aumenta con el MELD y el Child-Pugh score

• Puede confundir si el paciente tiene: - Marcada esteatosis

- Colestasis

- Adiposidad visceral

Ideal para el diagnóstico de hígado sano o cirrótico

No diferencia claramente los estadios intermedios

Los mejores candidatos al fibroscan…

• Contraindicación de técnicas invasivas

• Enfermedad leve

• Sospecha de cirrósis

• Renuente a relizarse la biopsia

• Renuente a realizar tratamiento

Unidades Centinelas

Reticulaciones hiperintensas y nódulos hipointensos

Magnetic resonance imaging of hepatic fibrosis:Emerging clinical aplications

Talwalkar et al. Hepatology 2008Resonancia magnética con contraste

Elastografía por resonancia magnética

Espectroscopía por resonancia

Talwalkar et al. Hepatology 2008Elastografía por resonancia magnética

Mide promedio de rigidez del tejido

Talwalkar et al. Hepatology 2008Elastografía por resonancia magnética

11.3 2.8 kPa.

3.2 0.8 kPa.

Unidades Centinelas

Reticulaciones hiperintensas y nódulos hipointensos

Magnetic resonance imaging of hepatic fibrosis:Emerging clinical aplications

Talwalkar et al. Hepatology 2008Resonancia magnética con contraste

Elastografía por resonancia magnética

Espectroscopía por resonancia

La espectroscopía por RMN analiza el

contenido de triglicéridos en hígado y lo

expresa en forma cuantitativa

• HGNA en 31% de 2287 individuos en una

población estudiada en Dallas

Browning et al, Hepatology 2004

Schwenzer N. J Hepatol 2009

Proton espectroscopia por RMI

Schwenzer N. J Hepatol 2009

Proton espectroscopia por RMI

DiagnósticoDiagnósticode EHNA de EHNA

Biopsia

hepática

Exámes séricossimples

(ALT, AST, HOMA)

Exámenes

radiológicos(Ecografía, TC, RMI, Fibroscan)

porque no hablamos de lo que tenemos?

Además estadificaAdemás estadificala enfermedadla enfermedad

La histología es el “gold standard” del diagnóstico

Esteatosis simple (ES) Esteatohepatitis (EHNA)

Cirrósis

Estadios de la enfermedad

Hígado Graso No Alcohólico (HGNA)La clasificación del higado graso no alcohólico es exclusivamente anatomopatológica

Clasificación del Hígado Graso No Alcohólico

(de acuerdo a los hallazgos histológicos)

• Tipo 1: esteatosis

• Tipo 2: esteatosis + inflamación lobular

• Tipo 3: esteatosis + balonización

• Tipo 4: esteatosis + balonización + hialina de Mallory o fibrosis perisinusoidal

Clasificación del Hígado Graso No Alcohólico

(de acuerdo a los hallazgos histológicos)

• Tipo 1: esteatosis

• Tipo 2: esteatosis + inflamación lobular

• Tipo 3: esteatosis + balonización

• Tipo 4: esteatosis + balonización + hialina de Mallory o fibrosis perisinusoidal

Clasificación del Hígado Graso No Alcohólico

(de acuerdo a los hallazgos histológicos)

• Tipo 1: esteatosis

• Tipo 2: esteatosis + inflamación lobular

• Tipo 3: esteatosis + balonización

• Tipo 4: esteatosis + balonización + hialina de Mallory o fibrosis perisinusoidal

Clasificación del Hígado Graso No Alcohólico

(de acuerdo a los hallazgos histológicos)

• Tipo 1: esteatosis

• Tipo 2: esteatosis + inflamación lobular

• Tipo 3: esteatosis + balonización

• Tipo 4: esteatosis + balonización + hialina de Mallory o fibrosis perisinusoidal

HGNAHGNABIOPSIA HEPÁTICA EN LA ENFERMEDAD BIOPSIA HEPÁTICA EN LA ENFERMEDAD

POR HÍGADO GRASO: ¿SI O NO? POR HÍGADO GRASO: ¿SI O NO?

Argumentos a favor:Argumentos a favor:

Distinción entre ES y EHNADistinción entre ES y EHNA

Gradación y estadificaciónGradación y estadificación

Reconocer otras causas de Reconocer otras causas de

hígado graso hígado graso

Argumentos en contra:Argumentos en contra:

Frecuente Error de muestreoFrecuente Error de muestreo

Riesgos y costoRiesgos y costo

Igual tratamiento en las ES y Igual tratamiento en las ES y

EHNA de causa metabólicaEHNA de causa metabólica

Bedossa P, et al. Hepatology. 2003;38:1449-1457

Potencial error de muestreo de la biopsia hepática

Primer biopsia Segunda biopsia

Manejo de la esteatosis hepáticaManejo de la esteatosis hepática

Cuando realizamos la biopsia Cuando realizamos la biopsia

hepática?hepática?

Sospecha clínica o radiológica de HGNA

Enzimas hepáticas

Normales Elevación persistente

Repetir AST/ALT en 6 mFactores de riesgo

(obesidad, DBT)

Enzimas normales → control

No

Biopsia hepática

Si

Tratar alteraciones MTBy reevaluar enzimas

Enzimas ↑

Siempre tenemos que respetar este algorritmo?

AVANCES CONSEGUIDOS

Clarificación conceptual

Estudios de prevalencia

Hipótesis patogénicas

Criterios diagnósticos

Ensayos terapéuticos

Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)

Consideraciones en la elección del tratamiento de la EHNA

Sólo un subgrupo de pacientes requerirá una terapia farmacológica

Donde basar la indicación terapeutica?

Eficacia probadaSeguridad

A quienes debemos tratar ?

1- Enfermedad subyacente: Sindrome metabólico

2- Terapias hepáticas especificas: Prevenir la progresión de la esteatohepatitis

3- Enfermedad hepática avanzada: Sreening de complicaciones tratables

Grupos de pacientes a los cuales debemos dirigir la indicación de tratamiento

Cambios en el estilo de vida

Composición calórica

Actividad física

Terapia farmacológica

Cirugía

Pasos a seguir en el enfoque terapéutico

La estrategia debe ser confeccionada individulamente

El tratamiento debe ser considerado de acuerdo al mecanismo de acción implicado en la injuria

Mejorando la resistencia insulínica Disminuyendo

los lípidosplasmáticos

Antioxidantes y hepatoprotectores

Mejorando la obesidad

Agentesmisceláneos