F. Javier Laso - La visión global de la persona enferma · Respuesta inmune. El alcoholismo se...

F. Javier Laso

Unidad de Alcoholismo. Servicio de Medicina Interna

Hospital Universitario de Salamanca

Respuesta inflamatoria en el alcoholismo: lo esencial

• Presentación

Respuesta inmune

El alcoholismo se asocia con

inmunodeficiencia y, consecuentemente, con

un mayor riesgo de infecciones y tumores

Concepto clásico

Aumento de mortalidad en pacientes

alcohólicos durante la epidemia de cólera

de 1884 (R. Koch)

Mayor predisposición de los pacientes

alcohólicos a desarrollar neumonía

(W. Osler)

Alcohol e inmunosupresión

Alcohol e inmunosupresión

� Exposición aguda al alcohol vs alcoholismo crónico

� Asociación o no de hepatopatía

Factores de confusión

� Estudios en condiciones experimentales

4,11%

95,89%

Negativa

Activa

Alcohol y hepatitis C

Alcohol y hepatitis C

Cirrosis

hepática

200

120

80

40

Control ASH

UL/

10

7 c

élu

las

efe

cto

ras

160

**

*

Alcohol y citotoxicidad NK

Hepatology 1997;25:1096-100

Alcohol y respuesta inflamatoria

Microorganismos (PAMP)

Restos celulares necróticos

Receptor

(p. ej., Toll like receptor)

Endotelio

Fagocitosis-inflamación

Lesión tisular

Exudado

inflamatorio

FagocitosisFagocitosis

Proteínasplasmáticas

Citocinas proinflamatorias

IL-1, IL-6, TNF-alfa

Lesión tisular

Inflamación

Macrófago

Bacteria

Inflamación

¿Qué relación existe entre

el etanol y la inflamación?

Pregunta clave…

CD14/TLR4

Macrófago, célula dendrítica

ARNmNF κB

ENDOTOXINAMayor riesgo de infecciones

ETANOL

Intestino

Exposición aguda al alcohol

IL-1

IL-6

IL-12

TNF-

IL-1

IL-6

IL-12

TNF-α

Mayor predisposición de los pacientes

alcohólicos a desarrollar neumonía

(W. Osler)

ETANOL

Intestino

CD14/TLR4

Macrófago, célula dendrítica

ARNmNF κB

ENDOTOXINA

Consumo crónico de alcohol

IL-1

IL-6

IL-12

TNF-α

IL1

IL12

TNFαααα

IL6

IL6 IL12IL1TNF

50

40

30

20

10

0

***#

*#

% o

f cy

tok

ine

+

mD

C

30

20

10

0

***

20

10

0

**#

10

8

6

4

2

0

60

50

40

30

20

10

0

***#

*#

80

60

40

20

0

% o

f cy

tok

ine

+

CD

16

+D

C

40

30

20

10

0

*#

***#

80

60

40

20

0

***#

Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCETControls AWLD ALCAW ALCET

Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCETControls AWLD ALCAW ALCET

* *

ETANOL

Intestino

CD14/TLR4

Macrófago, célula dendrítica

ARNmNF κB

ENDOTOXINA

Consumo crónico de alcohol

Crit Care 2007; 35: 345-50

Riesgo de SIRS / sepsis

y distrés respiratorio

IL-1

IL-6

IL-12

TNF-α

Mayor predisposición de los pacientes

alcohólicos a desarrollar neumonía

(W. Osler)

Otras repercusiones

inflamatorias del alcohol

� Enfermedad hepática por alcohol

� Lesión y muerte neuronal: neuroinflamación

ETANOL

ENDOTOXINA

CD14/TLR4

Célula de

Kupffer

NF κB

Laso et al. Med Clin 2005; 125: 263-9

Necrosis /apoptosisInflamación

Hepatocito

ETANOL

RLO

AcetaldehídoTNF-αIL-1, IL-6

ARNm

Hepatitis alcohólica

Célula

endotelial

Fibronectina

Célula estrellada

TGF

IL-1

TNF-α

Célula de

KupfferPlaquetas

PDGF

Fibrosis hepática

(Cirrosis hepática)

Fibrogénesis hepática

MicrogliaTNF-α, IL-1β

RLORLOTLR4/CD14

NF-κB NF-κB

Adaptado de Alfonso-Loeches, et al. J Neurosci 2010; GLIA 2012

DAMPsDAMPs

Astrocito

Neurona

TLR4/CD14

DesmielinizaciónIL-1

IL-6

TNF-α

Alcohol y neuroinflamación: lesión y muerte celular

Neuroinflamación involucrada en el desarrollo de dependencia del alcohol

Regulación de la respuesta

inflamatoria en el alcoholismo

Linfocito T

(CD4+)

virgen

IL2

IFN gamma

TNF-alfa

IL4

IL5

IL10

Linfocito

CD4+/CD25+

Treg

TGF-beta

IL10

IL35

Linfocito

TH17

IL17

IL21

IL22

IL26

Regulación de la respuesta inflamatoria

Linfocito

TH1

Linfocito

TH2

Acción proinflamatoria Acción proinflamatoria

Acción antiinflamatoria Acción antiinflamatoria

IL 2 / IL 4

IFN gamma / IL 4

0

5

10

15

Controles Alcohólicos

Re

laci

ón

Th

1 :

Th

2 *

**

Linfocito T

(CD4+)

virgen

IL2

IFN gamma

TNF-alfa

IL4, 5, 10

Linfocito

TH1

Linfocito

TH2

Acción proinflamatoria

Acción antiinflamatoria

Linfocitos T reguladores y alcoholismo

Linfocito T

(CD4+)

virgen

IL2

IFN gamma

TNF-alfa

IL4

IL5

IL10

Linfocito

CD4+/CD25+

Treg

TGF-beta

IL10

IL35

Linfocito

TH17

IL17

IL21

IL22

IL26

Regulación de la respuesta inflamatoria

Linfocito

TH1

Linfocito

TH2

Acción proinflamatoria Acción proinflamatoria

Acción antiinflamatoria Acción antiinflamatoria

Linfocito T

(CD4+)

virgen

Linfocito

CD4+/CD25

Treg

Linfocito

TH17

Acción proinflamatoria

Acción antiinflamatoria

Hepatology 2009; 49: 646-657

Linfocitos T reguladores y alcoholismo

Linfocito T

(CD4+)

virgen

Linfocito

CD4+/CD25

Treg

Linfocito

TH17

Linfocitos T reguladores y alcoholismo

Acción proinflamatoria

Acción antiinflamatoria

Abs

. num

ber

of T

regs

(x1

09 /

L)

0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

Healthydonors

AWLD AH AWLD AH

A B

AWLD

C D

% o

f Tre

g su

bset

s (f

rom

leuk

ocyt

es)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

*

% o

f Tre

gs (

from

leuk

ocyt

es)

0

0.25

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

1.75

2.00

*

AWLD AH

Abs

. num

ber

of T

reg

subs

ets(

x10

9 /L)

0

0.02

0.04

0.06

NaïveCentral memoryPeripheral memory

*

#

NaïveCentral memoryPeripheral memory

*

*§

Healthydonors

Healthydonors

Healthydonors

AH

Linfocito T

(CD4+)

virgen

IL2

IFN gamma

TNF-alfa

IL4

IL5

IL10

Linfocito

CD4+/CD25+

Treg

TGF-beta

IL10

IL35

Linfocito

TH17

IL17

IL21

IL22

IL26

Regulación de la respuesta inflamatoria

Linfocito

TH1

Linfocito

TH2

Acción proinflamatoria Acción proinflamatoria

Acción antiinflamatoria Acción antiinflamatoria

Linfocito B

regulador

�No todo consumidor de alcohol llega a ser

dependiente del tóxico

�Sólo algunos alcohólicos crónicos desarrollan

enfermedad hepática debida al alcohol

Variabilidad individual

a los efectos del alcohol

Evolución de la enfermedad

hepática por alcohol

''El triunfo de Baco o Los borrachos''

Diego Velázquez (1629)

''El triunfo de Baco o Los borrachos''

Diego Velázquez (1629)

Evolución de la enfermedad

hepática por alcohol

Evolución de la enfermedad

hepática por alcohol

Genes y respuesta inflamatoria en el alcoholismo

microARN

Epigenética

Genes

Respuesta inflamatoria

Mediadores inflamatorios

Aumento de mortalidad en pacientes

alcohólicos durante la epidemia de cólera

de 1884

Mayor predisposición de pacientes

alcohólicos a desarrollar neumonía

Robert Koch(1843-1910)

William Osler(1849-1919)

Louis Pasteur (1822-1895)

Grupo de trabajo de Salamanca

laso@usal.es