Hígado Graso No Alcohólico Diagnóstico, manifestaciones...

Hígado Graso No Alcohólico Diagnóstico, manifestaciones extrahepáticas,

estadificación y tratamiento

Andrés Ruf aruf@fundieh.org.ar

Unidad de Hígado Hospital Privado de Rosario, Argentina

Investigador de FUNDIEH

Semana Médica del Hospital MacielCurso de Actualización para Graduados

Montevideo, 08 y 09 de Mayo del 2018

Etiología de Cirrosis/HCC

Visión Global de un Hepatólogo Sobre el NAFLD

Los registros de trasplante y la cirrosis por NASH SRTR-UNOS (EEUU)

Charlton MR, Gastroenterology 2011

Categoría Diagnóstica “NASH”

Cirrosis por NASH

50% Cirrosis Criptogénicas

(BMI >30 Kg/m2 o Diabetes)

La Cirrosis por NASH Como Indicación de Trasplante

Su prevalencia se incrementó en la última década UNOS-SRTR (2001-2009) n=35.781

Charlton MR, Gastroenterology 2011

2001 20091,2% 9,7% 12,9%

Cirrosis NASH + 50% Cirrosis Cripto

3ra Indicación de Trasplante Hepático

Cirrosis por NASH Como Indicación de Trasplante

El NASH se convertirá pronto en la 1ra indicación de trasplante hepático (EEUU)

Wong RJ, Gastroenterology 2015

NASH

HCV

ALD

HCV + ALD

La Cirrosis por NASH Como Indicación de Trasplante

NASH4°

Incremento del trasplante en Cirrosis+HCC por NASH

Wong RJ, Hepatology 2014

NASH + CC (BMI >25)

NASH + CC (BMI >30)

ALD

2° etiología en frecuenciaHCV

Trasplante Hepático en Cirrosis Más Hepatocarcinoma

Datos de unidades de trasplante individuales

Etiología en Cirrosis Adultos (n=170)

Etiología en Cirrosis + HCC Adultos (n=95)

Gruz F,

(Período 1995-2010)

Ruf AE,

(Período 2010-2015)

Etiología de la Cirrosis al Trasplante Hepático en Argentina

Donante hepáticoEtiología de Cirrosis/HCC

Visión Global de un Hepatólogo Sobre el NAFLD

Riesgo de disfunción primaria del injerto

Ausencia esteatosis

Moderada30-60%

esteatosis

Chu MJ, J Gastrointest Surg 2015

Severa>60%

esteatosis

2%

14%

80%

Esteatosis Hepática en el Donante Hepático Cadavérico

Encuesta Nacional de Factores de RiesgoDiseño muestral probabilístico en etapas múltiples

n=32.365 individuos

(*) Diferencia estadísticamente significativa

http://www.bvs.org.ar/pdf/enfr2014.pdf

6/10 Exceso de peso

Epidemiología de la Obesidad en Argentina

Post-trasplanteDonante hepáticoEtiología de Cirrosis/HCC

Visión Global de un Hepatólogo Sobre el NAFLD

Cirrosis-NASH Cirrosis Criptogénica

( BMI-DBT-HTA)

Patil DT, Liver Transpl 2012

Cirrosis No-NASH (No-HCV) Cirrosis Criptogénica(sin sme metabólico)

recurrencia

Desarrollo de NAFLD/NASH en el injerto

“de novo”

La Importancia del Diagnóstico Etiológico Pre-TH

Los Factores de Riesgo Aumentan en el Post-Trasplante Hepático

n=252 TH por Cirrosis Pre-TH Post-TH Valor p

BMI >30 Kg/m2 11% 28% <0,0001

Diabetes 14% 40% <0,0001

Hipertensión 9% 58% <0,0001

Triglicéridos (>150) 7% 47% 0,003

HDL (<40-H / 50-M) 40% 49% <0,0001

Síndrome metabólico 5% 52% 0,0004Laish I, Liver Transpl 2011

¿Porqué es Tan Frecuente el NAFLD/NASH Post-Trasplante?

https://www.the-nash-education-program.com/our-work/international-nash-day/

Mac’ Livery sus enemigos

Epidemiología

Definiciones importantes

Diagnóstico de hígado graso y de esteatohepatitis

Fisiopatogenia y espectro de manifestaciones clínicas

Manejo en la práctica según grupos de riesgo

Tratamiento clásico y lo nuevo “que se viene”

Enfermedad por hígado graso no alcohólica

Hoja de Ruta: EHGNA o NAFLD

Obesidad: Epidema Global y Silenciosa

http://diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html

Personas (20-79 años) con DM en el mundo Según región – Años 2017 y 2045

Prevalencia (20-79 años) de DM y AGT Según región – Años 2017 y 2045

Prevalencia de NAFLD ajustada según sexo y edad

Consecuencia del Aumento de Obesidad y DMT2: NAFLD

Consecuencias “hepáticas”

Estes C, Hepatology 2018

NAFLD: Epidema Global y Silenciosa

Younossi Z, Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018

Dirchwolf M, AAEEH 2013

Epidemiología en Argentina ¿Qué tan prevalente es el NAFLD?

NAFLD Enfermedad por hígado graso no alcohólicaNAFL: Esteatosis simpleNASH: Esteatohepatitis no-alcohólica

NAFLDNAFL NASH

Tipo 1: Esteatosis EsteatosisTipo 2: Esteatosis más inflamación lobular

Inflamación lobular+

Tipo 3: BalonizaciónTipo 4: Hialina de Malloryy/o fibrosis perisinusoidal

Definiciones Importantes: NAFLD, NAFL y NASH

Diagnóstico de NAFLD

Diagnóstico de esteatosis

Diagnóstico diferencial NAFL Vs. NASH

Establecer la presencia de esteatosis hepática

Confirmar la naturaleza “no alcohólica” de la enfermedad

Descartar o diagnosticar la asociación (Siempre!)

- enfermedades hepáticas virales (HCV, HBV), autoimmunes o metabólicas (HH, Wilson)

- causas secundarias de esteatosis (drogas)

¿Cómo Diagnosticar Hígado Graso o NAFLD?

Biopsia Hepática: esteatosis macrovacuolar > 5% (centrozonal o zona 3)

Histología: Diagnóstico de NAFLD

Incremento de la ecogenicidad hepática (comparada con riñón)

Suprahepáticas con límites poco netos y difícil

visualización del diafragma

Ultrasonido Hepático: NAFLD

Esteatosis

Hígado hipodenso en comparación con el bazo (UH 40)Visualización de las estructuras vasculares en

ausencia de contraste intravenoso

Normal

Tomografía Computada: NAFLD

T1-weighted dual-echoEspectroscopía

Esteatosis Normal

Esteatosis

Normal

Resonancia Magnética: NAFLD

Se realiza simultáneamente con el Fibroscan

Se expresa dB/m

Mide la atenuación de la amplitud de las ondas

ultrasónicas cuando se propagan a través del hígado

http://www.echosenscorporate.com/es/cap.html

CAP (Controlled Attenuation Parameter) en NAFLD

Establecer la presencia de esteatosis hepática

Confirmar la naturaleza “no alcohólica” de la enfermedad

Descartar o diagnosticar la asociación (Siempre!)

- enfermedades hepáticas virales (HCV, HBV), autoimmunes o metabólicas (HH, Wilson)

- causas secundarias de esteatosis (drogas)

¿Cómo Diagnosticar Hígado Graso o NAFLD?

Gramos de Alcohol Puro_ _ _ _ mL x _ _ G° x 0.8

100

¿Cómo Cuantificar la Ingesta de Alcohol?

Gramos de Alcohol Puro1000 mL x 6 G° x 0.8

100

486°Cerveza

Gramos por 1000 mL

Graduación alcohólicaTipo de bebida

8010°Vino

32040°Ginebra-Vodka

¿Cómo Cuantificar la Ingesta de Alcohol?

Consumo significativo de alcohol (últimos 2 años)

- Hombre >210 g (21 tragos) por semana >30 g (3 tragos ) por día

- Mujer >140 g (14 tragos) por semana >20 g (2 tragos) por día

Riesgo de Cirrosis (comparado con 0-20 gr/día)- 6 veces mayor con 40-60 gr/día- 14 veces mayor con 60-80 gr/día

10 g alcohol puro = 1 Trago

¿A Qué Llamamos No-Alcohólica?

Sanyal AJ, Hepatology 2011

Establecer la presencia de esteatosis hepática

Confirmar la naturaleza “no alcohólica” de la enfermedad

Descartar o diagnosticar la asociación (Siempre!)

- enfermedades hepáticas virales (HCV, HBV), autoimmunes o metabólicas (HH, Wilson)

- causas secundarias de esteatosis (drogas)

¿Cómo Diagnosticar Hígado Graso o NAFLD?

Consumo excesivo de alcohol

Drogas

Enfermedad de Wilson

HCV genotipo 3

Hipobetalipoproteinemia familiar

Enfermedad por depósito de esteres de colesterol (LAL-D)

Antecedentes Cociente AST/ALT GGT

Interrogatorio

Ceruloplasmina Cobre urinario

Anti-HCV

C-LDL y de triglicéridos

C-LDL y de triglicéridos (microvacuolar)

Hay Esteatosis Hepática No NAFLD

ElevaciónFerritina

Saturación transferrina

PositividadAutoanticuerpos: FAN-ASMA

Gammaglobulinas

21%ANA 1:160 o ASMA 1:40

(n=864 NAFLD)

Vuppalanchi R, Hepatol Int 2011

30%Ferritina 1000 (n=587 NAFLD)

Valenti L, Gastroenterology 2010

Diagnóstico Diferencial de HH y HAI

Dysmetabolic Iron Overload Syndrome (DIOS)

Sanyal AJ, Hepatology 2011

DIOS: Resistencia a la Insulina con Ferritina Elevada

Meta-análisis del efecto de la depleción de hierro La flebotomías no mejora enforma significativa IR, la ALT ni la histología comparado con dieta/ejercicio

Murali AR, Hepatol Res 2018

Asociación “epidemiológica” hierro corporal con insulina resistencia (algún componente del síndrome metabólico con o sin NAFLD)

Ferritina elevada con % saturación transferrina normalLeve aumento del hierro hepático (SER)

Varón 64 años, Obesidad Central, DMT2 y consumo de 120 gr/día etanol con Cirrosis Compensada más VE (HTP-CS)

Al diagnóstico (05-2017) 3° mes Sorafenib (08-2017)

Combinación de Etiologías: EH por Alcohol + NAFLD

Sospechar EH Alcohol si en NAFLD Macrocitosis sin cirrosis

Cociente AST/ALD > 2

GGT muy elevada

Efecto “sinérgico” en la progresión de la enfermedad

Formas mas severas a edad más tempranaBoyle M, J Hepatol 2018

Combinación de Etiologías: EH por Alcohol + NAFLD

Sospechar NAFLD si en EH Alcohol Persistencia de esteatosis y progresión a pesar de abstinencia Concurrencia DMT2 u obesidad

Discordancia entre severidad EH alcohol y magnitud consumo

Anuncio del año 2017Anuncio del año 1957

Cambio en las Tendencias… y en la manera de razonar!

Bessone F, EASL 2013

2°- 2°- 3°

DILI por Hierbas / Suplementos Dietarios en los Registros

La mitad de los ciudadanos de EEUU toman suplementos dietarios/hiervas La mayoría no los considera medicamentos

Los médicos suelen estar de acuerdo con su uso

Musculación Reducir peso

Creciente Uso de Suplementos Dietarios: Prevalencia ~50%

15,5% (n=130) H y SD

Reporte del DILIN Network (NIDDK) Registro prospectivo de 8 centros en EEUU

2004 – 2013 n=839 casos DILI

n= 217 productos 81% se identificaban los ingredientes

Solo el 18 % tenían un solo componente

Navarro VJ, Hepatology 2014

DILI por Hierbas y Suplementos Dietarios

Suplementos musculación

(n=45)

Suplementos reducir peso

(n=85)

Drogas de prescripción

(n=709)

Edad (años) 33 48 50

Hombres (%) 100 35 37

Co-morbilidades (%) 21 53 69

Ictericia (%) 100 78 68

Prurito (%) 84 48 53

p< .001

Diferentes Características Clínicas

DILI por Hierbas y Suplementos Dietarios

Navarro VJ, Hepatology 2014

Suplementos musculación

(n=45)

Suplementos reducir peso

(n=85)

Drogas de prescripción

(n=709)

Latencia (días) 44 30 26Patrón de laboratorio

Colestático (%) Hepatocelular (%)

42 28

13 71

25 53

Al inicio del cuadro:ALT (U/L)

FA (U/L) Bilirrubina (mg/dL)

173 116 9,8

1019 212 7,5

505 222 4,3

Bilirubina T < 2,5 mg/dL (días) 91 44 35Trasplante / Muerte (%) 0 / 0 13 / 4 3 / 7

p< .001

DILI por Hierbas y Suplementos Dietarios

Navarro VJ, Hepatology 2014

Patrocinada NIDDK – NLM

Web Site Sobre DILI: LIVERTOX

http

://liv

erto

x.ni

h.go

v/ab

outu

s.ht

ml

Bosch J, Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015

Para las enfermedades hepáticas las estatinas … pasaron de ser drogas “peligrosas” a “maravillosas”

- Disminuye la presión portal

- Mejora la función hepática

- Disminuye la progresión de la fibrosis

- Reduce el riesgo de hepatocarcinoma

- Efecto antiviral frente a la hepatitis HCV

Efectos Beneficiosos de las Estatinas en la Cirrosis

Efecto Pleiotrópico de las Estatinas

Moctezuma-Velázquez C, Curr Treat Options Gastroenterol. 2018

Reducción del colesterol Inhibición de la 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A

(HMG-CoA) reductase

Abraldes JG, Gastroenterology 2009

Estudio Randomizado Controlado n=59 Cirróticos con GPVH 12 mmHg

Simvastatina 20 mg/d 40 mg/día durante 1 mes

La Simvastatina Reduce la Presión Portal

Abraldes JG, Gastroenterology 2016

RCT (doble ciego) - 14 Centros Europeosn=147 Cirróticos que se recuperan de un sangrado

Simvastatina durante 24 meses Resangrado / Muerte

Resangrado 28% Placebo Vs. 25% Simvastatina p=NS

Muerte 22% Vs. 9% p=0.03

Mortalidad según la severidad de cirrosis- Child-Pugh A/B: 21% Vs. 5% p=0.03- Child-Pugh C: 25% Vs. 27% p=NS

La Simvastatina Reduce la Mortalidad en la Cirrosis

La Simvastatina Reduce Descompensación / Muerte en HCV

Mohanty A, Gastroenterology 2016

Statinas Reducen Descompensación / Muerte en Cirrosis

Kim RG, Clin Gastroenterol Hepatol 2017

Exposición a EstatinasRiesgo Descompensación de Cirrosis

Riesgo Muerte (Todas las causas)

Meta-análisis 13 estudios (3 RCT y 10 CS)

n=121.058 (84% HCV)

Tsan YT, J Clin Oncol 2012

HBVTaiwán n=33.413

Tsan YT, J Clin Oncol 2013

HCVTaiwán n=260.864

Las Estatinas Reducen el Riesgo de Hepatocarcinoma

Shi M, BMJ Open 2014

Las Estatinas Reducen el Riesgo de Hepatocarcinoma

Meta-análisis 12 estudios – n=5.640.313

RR 0,58 (0,51-0,67)

Fisiopatogenia

AASLD Practice Guideline, Hepatology 2012

Síndrome Metabólico

HTA Diabetes

Dislipemia Obesidad

NAFLD

Componente Hepático del Síndrome Metabólico

Adult Treatment Panel III, JAMA 2001

- Circunferencia abdominal > 102 cm H y > 88 cm M

- Triglicéridos ≥150 mg/dl

- HDL-Colesterol <40 mg/dl H y <50 mg/dl M

- Tensión arterial >130/85 mmHg

- Glucemia en ayunas ≥110 mg/dl

Diagnóstico 3 o más criterios

Definición del Síndrome Metabólico por ATPIII

54

167 6 4

0

20

40

60

India Corea EEUU Argentina TaiwanDas 2010 Kim 2004 Yaunosi 2012 Chen 2006Dirchwolf 2013

En Individuos con BMI 25 kg/m2 y sin obesidad abdominal

Proporción de Sujetos Delgados en Estudios de NAFLD

Cusi K, Hepatology 2016

2-48%IR – TG Similar severidad

El NAFLD y el NASH en Delgados es Igual al de los Obesos

MetS

No es un componente más del síndrome metabólico ambos comparten IR

El hígado graso es la manifestación “hepática” de Insulino-Resistencia

El NAFLD/NASH…

Cusi K, Hepatology 2016

AASLD Practice Guideline, Hepatology 2012

Resistencia a la insulina

HTA Diabetes

Dislipemia Obesidad

NAFLD

Trombofilia

HiperuricemiaOvario

poliquístico

Litiasis vesicular

Disfunción endotelial

Componente Hepático del Síndrome Metabólico

NAFLD en Sujetos Delgados: Pensar en …

Younossi Z, Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018

HipobetalipoproteinemiaColesterol LDL – VLDL muy bajo ( Apo B)

Deficiencia de LAL Colesterol LDL y TG Elevados y HDL bajo ( Apo B)

Adams LA, Gut 2017

Manifestaciones Extrahepáticas de NAFLD y NASH

NAFLDPasa de ser una

enfermedad hepática

Enfermedad multisistémica

Compleja Interrelación NAFLD HTA - DMT2 – ECV (SM)

Lonardo A, J Hepatol 2018

Compleja Interrelación NAFLD HTA - DMT2 – ECV (SM)

DMT2

HTA

ECV

NAFLD

Ayer

Síndrome Metabólico

DMT2

HTA

ECV

Hoy

Compleja Interrelación

NAFLD

DMT2-HTA favorece desarrollo/progresión NAFLDNAFLD favorece el desarrollo DMT2-HTA-ECV

Lonardo A, J Hepatol 2018

Interrelación Bidireccional NAFLD HTA

Aumento presión arterial Riesgo desarrollo/progresión NALFD

Relación entre HTA y NAFLD Relación entre TA () y NAFLD Relación HTA y Progresión Fibrosis

Zhang T, Atherosclerosis 2015 Wu SJ, Medicine 2015

TAS en mmHgG4: 120 - 129 G3: 110 - 119G2: 100 - 109 G1: 90 - 99

Meta-análisis de 5 estudios

HTA OR:1.94 (1.00-3.74) p=0.05

Singh S, Clin Gastroenterol Hepatol 2015

HTA

Interrelación Bidireccional NAFLD HTA

La presencia de NALFD (ALT/US) Predice el desarrollo de HTA

Hallazgos basales

p< 0.05

Hallazgos en el follow-up (5 años)

Hallazgos basales y en el follow-up en n=2417 individuos sin medicación antihipertensiva: OR (IC 95%)

Sin NAFLDSin NAFLD

basalCon NAFLDCon NAFLD

basal

Lau K, J Hypertens 2010

Interrelación Bidireccional NAFLD DMT2

La DMT2 Riesgo desarrollo de NAFLD y progresión a NASH / Fibrosis

Lonardo A, J Hepatol 2018 Porepa L, CMAJ 2010

Riesgo de Cirrosis y TH en DM

Prevalencia de NASH y Fibrosis

Interrelación Bidireccional NAFLD DMT2

El NAFLD Incrementa el riesgo de desarrollar DMT2

Ballestri S, J Gastroenterol Hepatol 2016

NAFLD por ALTMeta-Análisis: NAFLD por US

RR: 1,86 RR: 1,97

Interrelación Bidireccional NAFLD DMT2

Sung KC, J Hepatol 2014

A mayor severidad del NAFLD Mayor el riesgo de desarrollar DMT2

Interrelación Bidireccional NAFLD DMT2

Bjorkstrom K, Clin Gastroenterol Hepatol 2017

A mayor severidad por histología Mayor el riesgo de desarrollar DMT2

p<0,001

p<0,001

n=396

Angulo P, Gastroenterology 2015

La ECV es la Principal Causa de Muerte en NAFLD

NAFLD con biopsia hepática en 619 pacientes Seguimiento medio 13 años (0,3 -35)

Sobrevida libre de complicaciones cirrosis

Causas de muerte

Enfermedad cardiovascular 38%

Cáncer no hepático 19%

Complicaciones de la cirrosis 8%

Infecciones 8%

Angulo P, Gastroenterology 2015

Causas de muerte

Enfermedad cardiovascular 38%

Cáncer no hepático 19%

Complicaciones de la cirrosis 8%

Infecciones 8%

Sobrevida global (libre de trasplante)

NAFLD con biopsia hepática en 619 pacientes Seguimiento medio 13 años (0,3 -35)

La ECV es la Principal Causa de Muerte en NAFLD

Interrelación Bidireccional NAFLD ECV

Targher G, J Hepatol 2016

El NAFLD incrementa el riesgo de enfermedad cardiovasular¿Factor de riesgo independiente para ECV?

Presencia de NAFLD Severidad de NAFLD

1.64(1.26-2.13)

2.58(1.78-3.75)

Mantovani A, Dig Dis Sci 2016

Manifestaciones Cardiovasculares del NAFLD

NAFLD Enfermedad Renal Crónica (eGFR <60 mL/min/1.73 m2)

Targher G, Clin J Am Soc Nephrol 2010

Prevalencia de Albuminuria y CKD n=80 NASH Vs. n=80 no-NAFLD

Media (±DS) de eGFR (MDRD) en n=80 NASH s/ Estadío de Fibrosis

El NAFLD (ECO) Riesgo de desarrollar CKD

Chang Y, Metab Clin Exp 2008

1,4 a 2

Mejoría del NAFLD Incremento del eGFR

Cambios dinámicos del eGFR durante el seguimiento (52 sem) n=261 NASH con biopsia basal y modificaciones del estilo vida

eGFR S/ Evolución Fibrosis eGFR S/ Resolución NASH

Vilar-Gomez E, Aliment Pharmacol Ther 2017

Tendencia en Aumento de Trasplantes H-R en NASH

Singal AK, Transplantation 2016

Tendencias (UNOS: 2002-2011) en el % de Cambio en Trasplantes Simultáneos Hepato-Renales (n=2162)

Cirrosis NASHCirrosis Cripto + BMI >30

Cirrosis CBP y CEPCirrosis ALD

Cirrosis HBV y HCVHCC

p< 0.0001

White DL, Clin Gastroenterol Hepatol 2012

Asociación de HCC y NAFLD

Meta-analisis17 cohort studies + 18 case-control or cross-sectional studies + 26 case-series,

NAFLD y el NASH sin cirrhosis Mínimo riesgo de HCC Mortalidad por HCC: 0–3% en estudios con follow-ups hasta 20 años

Cirrosis NASH Elevado riesgo de cancer Incidencia acumulativa HCC de 2,4% a 12,8% con follow-up de 3 a 7 años

Cirrosis-HCV tiene mayor riesgo de HCC que cirrosis-NASH

Independiente de haber alcanzado RVS (HVC) o del grado de replicación viral (HBV)

Cirrosis de cualquier etiología . CP-A o CP-B . CP-C en lista de espera para TH

Fibrosis severa de cualquier etiología METAVIR F3 o ISHAK F4/5

Infección crónica HBV (riesgo I/E PAGE-B) Enfermedades metabólicas (glucogenosis, tirosinemia)

Se recomienda Iniciar un Programa de Vigilancia para HCC

CPG-EASL 2018

Población de Riesgo Para el Desarrollo HCC

Ascha MS, Hepatology 2010

Incidencia de HCC en Cirrosis-HCV Vs. Cirrosis-NASH

Cirrosis HCV tiene mayor riesgo de HCC que cirrosis NASH

Incidencia anual de HCC

Cirrosis-NASH n= 195Cirrosis-HCV n= 315

Incidencia acumulativa anual de HCC

HCV

NASH

Ascha MS, Hepatology 2010

Consumo Alcohol e Incidencia de HCC

Cirrosis HCV tiene mayor riesgo de HCC que cirrosis NASH

Incidencia anual de HCC

Cirrosis-NASH n= 195Cirrosis-HCV n= 315

Incidencia acumulativa anual de HCC

Alcohol

Alcohol

No-alcohol No-alcohol

Seshasai SR, N Engl J Med 2011

La DMT2 Incrementa el Riesgo Muerte por Cáncer

n= 820.900

97 estudios prospectivos

Muerte por Cáncer

La DMT2 Incrementa el Riesgo de HCC y CC

Riesgo Relativo de Hepatocarcinoma

Riesgo Relativo de Colangiocarcinoma

Schleisenger S, Ann Oncol 2013

Yang YJ, PloS One 2017

Asociación de Neoplasias Colorectales y NAFLD

Estudio retrospectivo (propensity score matching) n=882 Colonoscopías en una institución

Unidad de HígadoHepatología, Cirugía Hepatobiliar y Trasplante Hepático

Hospital Privado de Rosario

Hígado Graso No Alcohólico Diagnóstico, manifestaciones extrahepáticas,

estadificación y tratamiento

Andrés Ruf aruf@fundieh.org.ar

Unidad de Hígado Hospital Privado de Rosario, Argentina

Investigador de FUNDIEH

Semana Médica del Hospital MacielCurso de Actualización para Graduados

Montevideo, 08 y 09 de Mayo del 2018

Diagnóstico Diferencial: ¿NAFL o NASH?

NAFLD

NAFL NASHTipo 1: Esteatosis Esteatosis

Tipo 2: Esteatosis más inflamación lobular

Inflamación lobular+

Tipo 3: BalonizaciónTipo 4: Hialina de Mallory y/o fibrosis perisinusoidal

Biopsia hepática

Métodos no-invasivos

- Bioquímicos: Fragmentos CK18

- Scores clínicos/bioquímicos (fibrosis): APRI, FIB-4, NAS, BARD

- Mecánicos: FibroScan, RMN, US

¿Cómo Diferenciar NAFL de NASH?

Esteatosis macrovacuolar > 5%

Inflamación lobular

Balonización(Hialina de Mallory)

Fibrosis perisinusoidal

Histología del NAFLD: NAFL Vs. NASH

NAFL

NASH

Fragmentos CK-18 niveles séricos (ELISA)

Diagnóstico NASH AUROC: 0,83

(IC 95% 0.75-0.91)NASH Clinical Research Network (NASH CRN)

Feldstein AE, Hepatology 2009

n=139 NAFLD y n=150 Controles sanos Multicéntrico EEUU (n=8 centros)

Predictor independiente de NASH

Niveles Séricos de Fragmentos CK-18: NAFL Vs. NASH

Síndrome metabólico (nº criterios)

Diabetes tipo 2

Elevación persistente de AST/ALT

Edad 40 años

BMI 30

Mayor severidad y riesgo de progresión de la fibrosis hepática

Características Clínicas Asociadas con NASH

APRI ScoreLin ZH, Hepatology 2011

ASTPlaquetas

FIB-4 indexSterling RK, Hepatology 2006

EdadAST ALT

Plaquetas

http://www.hepatitisc.uw.edu

Métodos No-Invasivos de Fibrosis: No Específicos NAFLD

APRI (AST to Platelets Ratio Index)

Mientras mayor es el APRI

mayor el estadío

0,5 bajo> 1,5 alto

http://www.hepatitisc.uw.edu

Métodos No-Invasivos Fibrosis: APRI Score

FIB-4 Index

Mientras mayor es el FIB-4

mayor el estadío

1,3 bajo> 2,6 alto

http://www.hepatitisc.uw.edu

Métodos No-Invasivos Fibrosis: FIB-4 Index

Score de NAFLDAngulo P, Hepatology 2007

EdadBMI

AST / ALTHiperglucemia / DBT

PlaquetasAlbúmina

Score de BARD Harrison SA, Gut 2008

BMIAST / ALT

DBT

http://www.hepatitisc.uw.edu

Métodos No-Invasivos de Fibrosis: Específicos NAFLD

> 0,675: Presencia de Fibrosis significativa (F3-F4)

Angulo P, Hepatology 2007 (disponible en nafldscore.com)

Métodos No-Invasivos de Fibrosis: NAFLD Fibrosis Score

< -1,455: Ausencia de Fibrosis significativa (F0-F2)

-1,455 a ≤ 0,675: Indeterminado

Harrison SA, Gut 2008

Métodos No-Invasivos de Fibrosis: BARD Score

Score de NAFLD

Score de BARD

AUROC 0,82 0,81

VPP 82% 43%

VPN 88% 96%

Angulo P, Hepatology 2007; Harrison A, Gut 2008

Score de NAFLD < -1,455 o Score de BARD < 2

Probabilidad ~ 90% No-Tener Fibrosis Significativa

Eficacia de los Scores Específicos de NAFLD

FibroScan

Métodos No-Invasivos de Fibrosis: Elastografía Hepática

F-3 corte: 7,9 kPa

F-4 corte: 10,3 kPa

AUROC 0,93 0,95VPP 52% 46%VPN 97% 99%

VPP bajo valor 7,9 kPa biopsiar

VPN alto valor 7,9 kPa probabilidad >95% de no-presentar fibrosis severa

Wong F, Hepatology 2010

n=246

Eficacia del FibroScan en NAFLD

AUROC (IC 95%) VPN VPP

FibroScan 0,93 (0.89-0.96) 89% 48%

APRI 0,74 (0.67-0.82) 87% 42%

FIB-4 0,80 (0.74-0.87) 88% 59%

NAS 0,75 (0.67-0.83) 89% 61%

BARD 0,69 (0.61-0.77) 85% 36%

Wong F, Hepatology 2010

Eficacia de los Métodos No-Invasivos de Fibrosis: F-3

Rinella ME, Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016

Reconocer la Enfermedad Hepática Crónica

Avanzada

Fibrosis Severa y Cirrosis METAVIR F3-4 (0-4) o

Ishak F4-5-6 (0-6)

Progresión de la Fibrosis

F-0/1 F-2 F-3 F-4

FibrosisHígado Normal CirrosisEHC-A

Inflamación Fibrosis Hepática Progresiva

Diagnóstico diferencial difícil- Error de muestreo - Progresión de la fibrosis en el tiempo PBH F3 (2015) F4 (2018)

F3 (puentes fibrosis)

F4 (cirrosis)

¿Porqué Juntar en una Entidad (EHCA) los Dos Estadíos

Incremento del riesgo complicaciones- Descompensación (SAE, HDA, EPS)- Hepatocarcinoma - Muerte de causa hepática Vigilancia de VE (VEDA) y HCC (US)

Moorman AC, AASLD Meeting 2014

F2 n= 810

Descompensación HCCMuerte

3,6%1%

4,9%

F3 n= 461

10,1%2,7%10,4%

F4 n= 364

27,7%8,3%23,7%

Infección Crónica HCV (n=1635 Chronic Hepatitis Cohort Study)

Seguimiento medio 4 años luego de la biopsia

Fibrosis Hepática y Pronóstico en HCV

n=3.927 con Hepatitis HCV n=1046 con cirrosis

Poynard T, J Hepatol 2014

Sobrevida libre de Complicaciones F0: 0,28

F1: >0,28 y 0,48

F2: >0,48 y 0,58

F3: >0,58 y 0,74

F4.1: >0,74 y 0,85

F4.2: >0,85 y 0,95

F4.3: >0,95

Eficacia del FibrotestTM para Predecir: Desc-HCC-Muerte

Sobrevida global

Poynard T, J Hepatol 2014

Eficacia del FibrotestTM para Predecir: Desc-HCC-Muerte

n=3.927 con Hepatitis HCV n=1046 con cirrosis

Sobrevida libre de Complicaciones

Deben saber reconocer la cirrosis establecida

HistologíaVs.

Criterios clínicos, bioquímicos, mecánicos y por imágenes

Diagnóstico de cirrosis

Histología Métodos no invasivos

-Criterios clínicos -Bioquímicos -Imágenes -Mecánicos

Caldwell SH, Hepatology 1999

Esteatosis NASH NASH-Fibrosis Cirrosis

Progresión de la NAFLD

Reducción o desaparición de las características distintivas:- esteatosis- inflamación

Fase de “Burn-Out” de la Cirrosis por NASH

Estadíos de Laennec

Kim MY, J Hepatol 2011

F4a

F4b

F4c

Septos finos y nódulos hipertróficos

Septos gruesos y nódulos atróficos

Clasificación Histológica de Cirrosis

F4a

F4b

F4c

n=123

Kim MY, J Hepatol 2011

Utilidad Clínica de la Clasificación Histológica

Estadíos de Laennec

F4a

F4b

F4c

n=123

Kim MY, J Hepatol 2011

Utilidad Clínica de la Clasificación Histológica

Estadíos de Laennec

F4a

F4b

F4c

n=123

Kim MY, J Hepatol 2011

Utilidad Clínica de la Clasificación Histológica

Estadíos de Laennec

F4a

F4b

F4c

n=123

Kim MY, J Hepatol 2011

Utilidad Clínica de la Clasificación Histológica

Estadíos de Laennec

Septos finosNódulos prominentes

F-4a F-4b F-4c

Septos gruesosNódulos atróficos

Reversibilidad Según el Estadío de Laennec

Histología Métodos no invasivos

-Criterios clínicos -Bioquímicos -Imágenes -Mecánicos

Diagnóstico de cirrosis

Histología Métodos no invasivos

-Criterios clínicos -Bioquímicos-Imágenes -Mecánicos

Trombocitopenia Cociente AST/ALT: 1-2 Hiper-globulinemia Coagulopatía Ictericia APRI: AST / Plaquetas

Fibrotest:bilirrubina total haptoglobina GGT 2-macroglobulina apolipoproteína-A

>0,742

Diagnóstico de cirrosis

Histología Métodos no invasivos

-Criterios clínicos -Bioquímicos -Imágenes-Mecánicos

Diagnóstico de cirrosis

Histología Métodos no invasivos

-Criterios clínicos -Bioquímicos -Imágenes -Mecánicos

Elastografía hepática (Fibroscan®)

< 5 minutos

>12,5 kPa

Diagnóstico de cirrosis

No Todas las Cirrosis son Iguales

Reconocer Diferentes Estadíos: Criterios clínicos

Métodos no invasivos Hemodinámicos

Histológicos

Compensada Descompensada

Complicaciones Mayores

Ascitis Hemorragia Encefalopatía Infección

5-7% - año

Larga evolución Excelente sobrevidaCurso asintomático

Corta evolución Pobre sobrevida

Curso sintomático

Estadios de la Cirrosis Hepática

D’Amico G, J Hepatol 2006

95%

61%

90%

54%

Sobrevida Según el Estadío de Cirrosis

n=3.927 con Hepatitis HCV n=1046 con cirrosis

Sobrevida libre de Complicaciones

F0: 5 kPa

F1: >5 y 7,1

F2: >7,1 y 9,5

F3: >9,5 y 12,5

F4.1: >12,5 y 20

F4.2: >20 y 50

F4.3: >50

Poynard T, J Hepatol 2014

Eficacia del FibroScanTM para Predecir: Desc-HCC-Muerte

n=3.927 con Hepatitis HCV n=1046 con cirrosis

Sobrevida globalSobrevida libre de Complicaciones

Poynard T, J Hepatol 2014

Eficacia del FibroScanTM para Predecir: Desc-HCC-Muerte

Gradiente de Presión Venoso Hepático

GPVH= PSHEnclavada – PSHLibre

Normal 3-5 mmHgHTP >5 mmHg

(HTP-CS 10mmHg)

Hemodinamia Hepática: GPVH

GPVH y Descompensación Clínica

Ripoll C, Gastroenterology 2007

n=213 Cirrosis compensada con HTP (>5 mmHg) sin várices

51 meses follow-up

Ascitis 22%Encefalopatía 8%

Hemorragia variceal 3%

GPVH10 mmHg

<10 mmHg

- 0% a 20 meses - VPN 90% a 48 meses

Hipertensión Portal Clínicamente Significativa

GPVH 10 mmHg

Evocadores

Hemodinamia

Clínicos

Encefalopatía

Hipertensión Portal Clínicamente Significativa

GPVH 10 mmHg Hemodinamia

Otros EvocadoresElastografía (>20 kPa)

Plaquetas (<150 mil)Esplenomegalia (>12 cm)

“Su ausencia solo se demuestra mediante hemodinamia (GPVH)”

Compensada Descompensada

Complicaciones Mayores

Ascitis Hemorragia Encefalopatía Infección

Estadios de la Cirrosis Hepática (HTP)

Hipertensión portal significativa (10)

Sin Varices Con Varices

HTTP (5-9)

Tratamiento de NAFLD-NASH

Modificaciones del estilo de vida (reducción de peso)

- Dieta

- Ejercicio físico

- Cirugía bariátrica

Tratamiento farmacológico

Modificaciones en el Estilo de Vida y NAFLD

DietaRestricción calórica en 500-1000 kcal/d

(control de porciones)

Promover

Baja en carbohidratos 40-45%

Rica en vegetales (3-5 porciones/día)

Rica en frutas (2-4 porciones/día)

Evitar

Comidas hipercalóricas

Bebidas azucaradas Jarabe de fructosa

Suplementos (vitaminas) nutricionales o hierbas

Grasas trans

Modificaciones en el Estilo de Vida y NAFLD

Ejercicio físico

Promover

Estilo de vida “activo”

Ejercicio aeróbico (5 veces/sem)

Ejercicio intenso (2 veces/sem)

Respetar horas sueño

Combatir

Las barreras psicológicas y físicas para el cambio

Elevado consumo de alcohol

Efecto del Descenso de Peso Sobre el NAFLD

Objetivo deseable es una reducción 5-10% del peso corporal inicial

n= 293 NASH reducción peso con dieta y ejercicio Biopsias hepáticas pre y post (52 semanas)

- Mejoría histológica sólo cuando peso 5% (objetivo logrado en 30% de la población)

Vilar-Gomez E, Gastroenterology 2015

Regresión fibrosis 45%

17%

Resolución del NASH90% peso >10% 64% peso 7-10% 26% peso 5-7%

Tratamiento de NAFLD-NASH

Cirugía Bariátrica- BMI >40 kg/m2

- BMI >35 kg/m2 más comorbilidades: HTA, DMT2, apnea del sueño o miocardiopatía - El NASH no es una indicación

Taitano A, J Gastrointest Surg 2015

Resolución esteatosis 75% Resolución del NASH 90%Reversión fibrosis 59% (F-2) - 29% (F-3)

n=160 bypass gástrico (92%) o banda gástrica (8%) Biopsia hepática pre y post (31 meses)

Tratamiento Farmacológico: ¿A Quien Tratar?

Candidatos “naturales” al tratamiento: NASH con fibrosis

NAFLD NASH Fibrosis (F-0/1) Ausente / Leve

NASH Fibrosis (F-2) Significativa

NASH Fibrosis (F-3) Avanzada

Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?

Drogas disponibles con eficacia demostrada “débil” en NASH

Vitamina E (más utilizada)

Pioglitazona

Liraglutide (GLP-1)

Uso no aprobado FDA o EMA

(Off-label)

Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?

Konerman MA, J Hepatol 2018

Meta-análisis de la Seguridad

Seguridad a Largo Plazo de la Vitamina E

Miller ER, Ann Intern Med 2005

Bjelakovic G, JAMA 2007

Aumento de la mortalidad (Cáncer próstata y ACV hemorrágico)

Sin efecto sobre la mortalidadBerry D, Clin Trials 2009

Gerss J, Cell Mol Biol 2009

Dietrich M, Atherosclerosis 2009

Seguridad a Largo Plazo de la Pioglitazona

Efectos Indeseables

Aumento peso y retención de líquido Falla cardíaca congestiva

Cáncer de vejiga Pérdida de masa ósea Riesgo fracturas

Meta-análisis sobre seguridad (19 RCT n=16.390 DMT2)

18% mortalidad (IAM-Stroke) p=0,005 41% falla cardíaca congestiva p=0,002

Lincoff A, JAMA 2007

Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?

Drogas en fase III (Registro) “Pipeline of drugs”

Elafibranor (PPAR α/σ)

Ácido Obeticolico (FXR)

Selonsertib (ASK-1)

Cenicriviroc (CCR2/CCR5)

20 drogas en fase IIa y IIb

Drogas disponibles con eficacia demostrada “débil” en NASH

Vitamina E (más utilizada)

Pioglitazona

Liraglutide (GLP-1)

Uso no aprobado FDA o EMA

(Off-label)

Konerman MA, J Hepatol 2018

Fase IIb

Fase IIa

Fase III

OCA

Elafibranor

Cenicriviroc

Selonsertiv

Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?

Konerman MA, J Hepatol 2018

Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?

Konerman MA, J Hepatol 2018

Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?

Konerman MA, J Hepatol 2018

El Futuro de los Hepatólogos y el NAFLD …

Científico

No podemos biopsiar a todos los Hígados Grasos (NAFLD)

Next generation “omic” technologies para determinar

Actividad - Estadío

Social

Las drogas van a ser caras! Debemos combatir esta realidad

Regulaciones del estado(evitar empresas protegidas e

individuos indefensos)No debería pasar lo mismo que con los AAD (HCV) – Biológicos - OCA (CBP)

Unidad de Hígado del Hospital HPR-Rosario

- Hepatología clínica y crítica

- Cirugía Hepato-biliopancreática

- Trasplante Hepáticounidaddehígado@grupogamma.com