Nuevos Blancos en el Desarrollo de Antirretrovirales Jorge Alberto Cortés,MD Universidad Nacional...

Nuevos Blancos en el Desarrollo de Antirretrovirales

Jorge Alberto Cortés,MD

Universidad Nacional de Colombia

Fundación Médica Apoyarte

Contenido

Ciclo de vida del VIH Puntos actuales de actividad de

antirretrovirales Inhibición de la integración Inhibición de la entrada

Ciclo de vida

Dinámica viral Vida media viral: 6hrs- 2 días

Producción diaria: 10 mil millones de viriones

Tiempo de reproducción: 2.6 días

Vida media de LT infectado: 1.6 díasOtras células tienen larga vida

Estructura y ciclo de vida

Retrovirus Virus RNA de cadena sencilla Genoma de aprox. 9000 pb Proteínas integrales y genes reguladores

Proteínas del VIHProteínas GAG Corazón del virus

Proteínas ENV gp 120-41 Glicoproteína externa

Proteínas POL Transcriptasa reversa (hetrodímero) Integrasa Proteasa

Proteínas reguladoras

El virus

Proteínas estructurales.( gen gag-pol) ( proteinas 24, 17, 9)

Envoltura ( gen env)( proteínas 160, 120, 41)

Proteínas reguladoras.( Tat, Rev, Nef, Vif, Vpr, Vpu, Vpx, Tev)

gp 120 gp 41 Bicapa lip ídica P 17 P 15 P 24 Polimerasa Integrasa RNA P 6 y 7

Transcripción reversa

Genera una hebra de DNA

Produce errores

Transcripción

Se transcribe a RNA nuevamente

Depende de numerosos factores de la célula y de proteínas reguladoras

Traducción y ensamble

Se producen proteínas

La proteasa permite la separación

Se produce un nuevo virión

EVOLUCION DE LOS TRATAMIENTOSEVOLUCION DE LOS TRATAMIENTOS

Integración

Integra el DNA viral en el hospedero El corte se hace al azar Enzimas del hospedero corrigen los

errores

Integración

Asociación con el ADN terminal estable

Digestión 3´ endonucleasa de los fragmentos terminales de ADN

Transferencia de las hebras

Unión de los fragmentos de ADN:virus-hospedero

Integración

Science 2000; 287:646

Integrasa

Sitios activos

PNAS 2004; 101:11233

Inhibidores de integrasa

Combinación de diceto-ácidos y

naftitiridina

PNAS 2004; 101:11233

Efecto sobre la integración del ADN

PNAS 2004; 101:11233

Efecto esperado

No integración No produccción de proteínas No alteración del ADN celular

NO REPLICACION VIRAL

Macacos tratados con inhibidores de proteasa (L-870812)

Science 2004; 305:528

Potenciales mutacionesMutaciones que afectan la actividad de integrasa

Entrada

Usa gp 120 Se une a CD4 y un correceptor El correceptor es CCKR5 Puede usar CXC R4 y otros Hay mutantes de CCK R5

Tropismo del virus

Pueden usar varios correceptores El tropismo celular depende del correceptor

utilizado Tropismo M:

Macrófagos, CCKR5, inicio infección 100% Tropismo T:

Linfocitos, CXCR4, infección tardía 50%

Otros Receptores:

CCR2b, CCR3 Las quimioquinas correspondientes son

inhibidores competitivos Las mutaciones en los receptores

confieren resistencia Nuevos péptidos (nonakinas)

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Curr Opin Infect Dis 2004; 17:7

Uso de receptores

Uso exclusivo de CXCR4 en pacientes naïve: <1%

CCR5 (%) CCR5/CXCR4 (%)

Naïve 81 19

Experimentados 77,6 22,4

J Infect Dis 2005; 191:866

Uso de receptores

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Clin Infect Dis 2007; 44:591

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Curr Opin Infect Dis 2004; 17:7

Beneficios de inhibidores de CCR5

Demostración natural del efecto del bloqueo de CCR5 InmunidadProgresores lentos

Punto crítico para mantenimiento de la infección

Función dispensable en seres humanos Efecto potencial sobre transmisibilidad

Descubrimiento de moléculas

Ensayos de interacción de CCR5 y gp120

Ensayos de fusión (en pozos múltiples)

Evaluar NO efectos sobre otros receptores proteínas G

Efectuar estudios para mirar efecto sobre la mayoría de subtipos de VIH-1

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Inhibición de la fusión y a la unión a gp120

Antimicrob Agent Chemother

2005; 49: 4721

Inhibición de la replicación viral

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Antimicrob Agent Chemother 2005; 49: 4721

Cómo saber a quién ponerle el medicamento? Obvio.... hay que medir CCR5 o CXCR4!

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Infectio 2006; 10:266

Puntos para recordar

El ciclo de vida del VIH ofrece varios puntos de intervención farmacológica

Hay nuevas opciones a partir de explotar el desarrollo del conocimiento del virus

El punto clave consiste en el desarrollo de estrategias de tamizaje de potenciales medicamentos

Los estudios clínicos definen el papel final que pueden tener las nuevas alternativas

Gracias

jorgecortes@fundapoyarte.org