Nuevos IPs Eficacia Dr. Federico Pulido Unidad VIH. Hospital 12 de Octubre

NuevosNuevos IPs IPs

EficaciaEficacia

Dr. Federico PulidoDr. Federico PulidoUnidad VIH. Hospital 12 de OctubreUnidad VIH. Hospital 12 de Octubre

Nuevos IPsNuevos IPs

Recientemente comercializadosRecientemente comercializados● FosamprenavirFosamprenavir● AtazanavirAtazanavir

En fase de comercializaciónEn fase de comercialización● TipranavirTipranavir

En fase de acceso expandidoEn fase de acceso expandido● TMC-114TMC-114

Nuevas formulaciones de IPs ya Nuevas formulaciones de IPs ya disponiblesdisponibles● Saquinavir 500Saquinavir 500● Lopinavir/r “Meltrex”Lopinavir/r “Meltrex”

Nuevas EstrategiasNuevas Estrategias● Monoterapia con IPs potenciados Monoterapia con IPs potenciados

" El peor pecado contra " El peor pecado contra la mente humana es la mente humana es

creer cosas sin creer cosas sin evidencias "evidencias "

Thomas H Huxley (1825-1895)Thomas H Huxley (1825-1895)

Nuevos IPsNuevos IPs

NaivNaivee

SimplificaciSimplificaciónón

RescaRescatete

FosamprenFosamprenaviravir

AtazanavirAtazanavir

TipranavirTipranavir

TMC-114TMC-114

Fosamprenavir:Fosamprenavir:NaiveNaive FPV vs NelfinavirFPV vs Nelfinavir (Estudio (Estudio

Neat)Neat)

0

25

50

75

100

Study Week

Perc

enta

ge o

f subje

cts

908 BID NFV BID

BL 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48

ITT RD=F

Per Protocol Stratified Difference (95% CI): 1% (-12%, 14%)

Per Protocol

84%

83%

ITT Stratified Difference (95% CI): 14% (2%, 27%)

55%

41%

(PP)FPV n=150 134 130 120 116 111 NFV n= 73 68 59 52 46 42

FPV vs NFV: Respuesta FPV vs NFV: Respuesta virológica virológica (RNA <50 c/mL).(RNA <50 c/mL). Estudio Estudio NEATNEAT

Fosamprenavir:Fosamprenavir:NaiveNaive FPV vs NelfinavirFPV vs Nelfinavir (Estudio (Estudio

Neat)Neat)● FPV superior a NFVFPV superior a NFV

Fosamprenavir:Fosamprenavir:NaiveNaive FPV vs Nelfinavir (Estudio FPV vs Nelfinavir (Estudio

Neat)Neat)● FPV superior a NFVFPV superior a NFV

FPV/r QD vs NelfinavirFPV/r QD vs Nelfinavir (Estudio Solo)(Estudio Solo)

0

25

50

75

100

Semanas

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

NFV BID FPV/RTV QD NFV BID FPV/RTV QD

ITT M=F

Por Protocolo

BL 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48

Por Protocolo Diferencia (95% CI): 6% (-2%, 13%)

72%

78%

56%52%

ITT Diferencia (95% CI): 3% (-5%, 11%)

FPV/r QD vs NFV: Respuesta FPV/r QD vs NFV: Respuesta

virológicavirológica (RNA <50 c/mL). (RNA <50 c/mL). Estudio SOLOEstudio SOLO

Gathe JC, et al. AIDS 2004; 18:1529-1537.

-30 -20 -10 0 10 20 30

6%

FPV/r QD mejorNFV mejor

3%

-5% 11%

Por protocolo

ITT (P=F)

Respuesta FPV/r – Respuesta NFV (% indetectables <50 cop/mL)

-2% 13%

FPV/r QD vs NFV (Naive)FPV/r QD vs NFV (Naive)Estudio SOLOEstudio SOLO

Gathe JC, et al. AIDS 2004; 18:1529-1537.

Fosamprenavir:Fosamprenavir:NaiveNaive FPV vs Nelfinavir (Estudio FPV vs Nelfinavir (Estudio

Neat)Neat)● FPV superior a NFVFPV superior a NFV

FPV/r QD vs NelfinavirFPV/r QD vs Nelfinavir (Estudio Solo)(Estudio Solo)● FPV/r QD no inferior a NFVFPV/r QD no inferior a NFV

Fosamprenavir:Fosamprenavir:NaiveNaive FPV vs Nelfinavir (Estudio Neat)FPV vs Nelfinavir (Estudio Neat)● FPV superior a NFVFPV superior a NFV

FPV/r QD vs Nelfinavir (Estudio FPV/r QD vs Nelfinavir (Estudio Solo)Solo)● FPV/r QD no inferior a NFVFPV/r QD no inferior a NFV

¿ FPV/r BID vs Kaletra ? ¿ FPV/r BID vs Kaletra ? ● Estudio KleanEstudio Klean

Fosamprenavir:Fosamprenavir:RescateRescate FPV/r BID vs KaletraFPV/r BID vs Kaletra (Estudio (Estudio

Context)Context)

-1,5 -1 -0.5 0 0,5 1 1,5

FPV/r mejorLPV/r mejor

Respuesta FPV/r – Respuesta LPV/r (en descenso carga viral)

Cálculos basados en los datos de la ficha técnica de Lexiva

BID

QD

-0,54 0,05

-0,23 log

FPV/r vs Kaletra Rescate FPV/r vs Kaletra Rescate Estudio ContextEstudio Context

-0,55 0,02

-0,27 log

-30 -20 -10 0 10 20 30

-3%

FPV/r mejorLPV/r mejor

-11%

-25,1% 0%

BID < 400

QD < 400

Respuesta FPV/r – Respuesta LPV/r (% indetectables)

Cálculos basados en los datos de la ficha técnica de Lexiva

BID < 50

QD < 50

-16,6% 10,1%

-18,3% 8,9%

-4%

-13%

-27% 0%

FPV/r vs Kaletra Rescate FPV/r vs Kaletra Rescate Estudio ContextEstudio Context

Fosamprenavir:Fosamprenavir:RescateRescate FPV/r BID vs KaletraFPV/r BID vs Kaletra (Estudio (Estudio

Context)Context)● FPV/r no demuestra no-FPV/r no demuestra no-

inferioridadinferioridad● Kaletra no demuestra Kaletra no demuestra

superioridadsuperioridad● ??

Nuevos IPsNuevos IPs

NaivNaivee

SimplificaciSimplificaciónón

RescaRescatete

FosamprenFosamprenaviravir +/?+/? ?? +/?+/?

AtazanavirAtazanavir

TipranavirTipranavir

TMC-114TMC-114

Atazanavir:Atazanavir:NaiveNaive ATV vs NelfinavirATV vs Nelfinavir (Estudios (Estudios

007,008)007,008)

Atazanavir vs NFV Atazanavir vs NFV (Naive)(Naive)Estudios 007 y 008Estudios 007 y 008

Estudio 007 Estudio 008

Sanne I, et al. JAIDS 2003; Murphy et al. AIDS2003

-30 -20 -10 0 10 20 30

2%

ATV mejorNFV mejor

0%

-13% 12%

Est 007

Est 008

Respuesta ATV – Respuesta NFV (% indetectables <50 cop/mL)

-10% 12%

Atazanavir vs NFV Atazanavir vs NFV (Naive)(Naive)Estudios 007 y 008Estudios 007 y 008

*ITT (P=F); Dosis superiores de ATV combinadas

Atazanavir:Atazanavir:NaiveNaive ATV vs NelfinavirATV vs Nelfinavir (Estudios (Estudios

007,008)007,008)● ATV equivalente a NelfinavirATV equivalente a Nelfinavir

Atazanavir:Atazanavir:NaiveNaive ATV vs Nelfinavir (Estudios ATV vs Nelfinavir (Estudios

007,008)007,008)● ATZ equivalente a NelfinavirATZ equivalente a Nelfinavir

ATV vs EfavirenzATV vs Efavirenz (Estudio (Estudio 034)034)

Atazanavir vs EFV Atazanavir vs EFV (Naive)(Naive)Estudio 034Estudio 034

Squires, et al. JAIDS 2004

-30 -20 -10 0 10 20 30

-5%

ATV mejorEFV mejor

-7%*

-12% -2%

PPT (ITT)

EDTA (evaluablessem 52)

Respuesta ATV – Respuesta EFV (% indetectables <50 cop/mL)

PPT (evaluables sem 52)

-12% 2%

-12% 4%

-4%

Atazanavir vs EFV Atazanavir vs EFV (Naive)(Naive)Estudio 034Estudio 034

* P = 0,005 Squires, et al. JAIDS 2004

Atazanavir:Atazanavir:NaiveNaive ATV vs Nelfinavir (Estudios ATV vs Nelfinavir (Estudios

007,008)007,008)● ATV equivalente a NelfinavirATV equivalente a Nelfinavir

ATV vs EfavirenzATV vs Efavirenz (Estudio (Estudio 034)034)● ¿ATV no inferior a EFV?¿ATV no inferior a EFV?

Atazanavir:Atazanavir:NaiveNaive ATV vs Nelfinavir (Estudios ATV vs Nelfinavir (Estudios

007,008)007,008)● ATV equivalente a NelfinavirATV equivalente a Nelfinavir

ATV vs Efavirenz (Estudio 034)ATV vs Efavirenz (Estudio 034)● ¿ATV no inferior a EFV?¿ATV no inferior a EFV?

¿ATV/r vs Kaletra?¿ATV/r vs Kaletra?● EstudioEstudio AI424-138AI424-138

Atazanavir vs mantener Atazanavir vs mantener IP:IP:SWAN (analisis interino SWAN (analisis interino 24 s)24 s)

Gatell, et al. IAS 2005

IP compIP comp vs vs ATVATV

Rebotes vir. Rebotes vir. 8%8% 3%3%(-9,1 ; -0,7)* * p<0,05

Fallos Fallos 23%23% 15%15%(-16 ; 0)* * p<0,05

Atazanavir:Atazanavir:SimplificaciónSimplificación ATV vs mantener IPATV vs mantener IP (Estudio (Estudio

SWAN)SWAN)● ATV mejor que mantener IP ATV mejor que mantener IP

comparador (datos interinos a comparador (datos interinos a 24 semanas)24 semanas)

Atazanavir:Atazanavir:RescateRescate ATV vs KaletraATV vs Kaletra (Estudio 043) (Estudio 043)

Atazanavir:Atazanavir:RescateRescate

Cohen, et al. Curr Med Res Opin 2005

LPV/rLPV/r vs vs ATVATV

<50 <50 53%53% 37%37%(-27 ; -4)* * p<0,05

p<0,01 p<0,01

Atazanavir:Atazanavir:RescateRescate ATV vs KaletraATV vs Kaletra (Estudio 043) (Estudio 043)● ATV inferior a KaletraATV inferior a Kaletra

Atazanavir:Atazanavir:RescateRescate ATV vs Kaletra (Estudio 043)ATV vs Kaletra (Estudio 043)● ATV inferior a KaletraATV inferior a Kaletra

ATV/r vs KaletraATV/r vs Kaletra (Estudio 045) (Estudio 045)

-1,5 -1 -0.5 0 0,5 1 1,5

ATV/r mejorLPV/r mejor

Respuesta ATV/r – Respuesta LPV/r (en descenso carga viral)

-0,39 0,12

Atazanavir/r vs Kaletra:Atazanavir/r vs Kaletra:Estudio 045: Estudio 045: 48 sem (ITT: P=F)48 sem (ITT: P=F)

Johnson et al. AIDS 2005

48 semanas

-30 -20 -10 0 10 20 30

-2%

ATV/r mejorLPV/r mejor

-20,4% 4,4%

< 400

< 50

Respuesta ATV/r – Respuesta LPV/r (% indetectables)

-14,3% 10,6%

Atazanavir/r vs Kaletra:Atazanavir/r vs Kaletra:Estudio 045: Estudio 045: 48 sem (ITT: P=F)48 sem (ITT: P=F)

Johnson et al. AIDS 2005

-8%

-1,5 -1 -0.5 0 0,5 1 1,5

ATV/r mejorLPV/r mejor

Respuesta ATV/r – Respuesta LPV/r (en descenso carga viral)

Atazanavir/r vs Kaletra:Atazanavir/r vs Kaletra:Estudio 045: Estudio 045: 96 sem (ITT: P=F)96 sem (ITT: P=F)

Johnson et al. CROI 2005

-0,81 -0,06*

96 semanas

96 semanas4 o más mutaciones

*p<0,05

-0,41 0,13

Atazanavir:Atazanavir:RescateRescate ATV vs Kaletra (Estudio 043)ATV vs Kaletra (Estudio 043)● ATV inferior a KaletraATV inferior a Kaletra

ATV/r vs KaletraATV/r vs Kaletra (Estudio 045) (Estudio 045)● ATV/r no inferior a Kaletra ATV/r no inferior a Kaletra

(globalmente)(globalmente)● ATV/r inferior a Kaletra (si ATV/r inferior a Kaletra (si >> 4 4

mut R)mut R)

Nuevos IPsNuevos IPs

NaivNaivee

SimplificaciSimplificaciónón

RescaRescatete

FosamprenFosamprenaviravir +/?+/? ?? +/?+/?

AtazanavirAtazanavir +/?+/? +/?+/? ++

TipranavirTipranavir

TMC-114TMC-114

Tipranavir:Tipranavir:RescateRescate TPV/r vs IP/r comparadorTPV/r vs IP/r comparador

(Estudios RESIST 1 y RESIST (Estudios RESIST 1 y RESIST 2)2)

Pac

ien

tes

con

RN

A H

IV-

1 <

400

co

pia

s/m

L(%

)

0

100

40

60

80

0 4 8 12 16 20 24

P < .001

16.5%

34.7%

20

40

20

0

60

80

0 4 8 12 16 20 24

25.1%

10.0%

P < .001

100TPV/r (n = 311)CPI/r (n = 309)

TPV/r (n = 311)CPI/r (n = 309)

Semana Semana

ITT: NC=F ITT: NC=F

TPV/r vs IP/r en terapia TPV/r vs IP/r en terapia de rescate: Estudio de rescate: Estudio RESIST-1RESIST-1

Pac

ien

tes

con

RN

A H

IV-

1 <

50

cop

ias/

mL

(%)

Hicks C, et al. ICAAC 2004. Abstract 1137a.

Lazzarin, et al. IAS 2005.

TPV/r vs IP/r en terapia de TPV/r vs IP/r en terapia de rescate: Estudio RESIST-rescate: Estudio RESIST-1y 21y 2

Cooper D, et al. CROI 2005. Abstract 560.

Con T-20 Sin T-20

69.6

28.7

TPV/r CPI/r

T-20 naive

36.7

17.6

0

20

40

60

80

100

Pac

ien

tes

con

≥ 1

lo

g1

0 d

esce

nso

de

RN

A H

IV-1

(%

)

TPV/r vs IP/r en terapia de TPV/r vs IP/r en terapia de rescate: Estudio RESIST-rescate: Estudio RESIST-1y 21y 2

Tipranavir:Tipranavir:RescateRescate TPV/r vs IP/r comparadorTPV/r vs IP/r comparador

(Estudios RESIST 1 y RESIST (Estudios RESIST 1 y RESIST 2)2)● TPV/r superior a IP comparadorTPV/r superior a IP comparador

Nuevos IPsNuevos IPs

NaivNaivee

SimplificaciSimplificaciónón

RescaRescatete

FosamprenFosamprenaviravir +/?+/? ?? +/?+/?

AtazanavirAtazanavir +/?+/? +/?+/? ++

TipranavirTipranavir ?? -- ++++

TMC-114TMC-114

TMC-114:TMC-114:RescateRescate TMC-114/r vs IP/r comparadorTMC-114/r vs IP/r comparador

(Estudios POWER 1 y POWER (Estudios POWER 1 y POWER 2)2)

Katlama C, et al. CROI 2005. Abstract 164LB.

Pacientes que han usado 3 familias de ARVReciben tto con IP

1 mutaciones primariasCV > 1000 copias/mL

(N = 497 aleatorizados)

TMC114 400 mg QD +ritonavir 100 mg QD + OB

(n = 100)

24 semanasAnalisis interino

TMC114 800 mg QD +ritonavir 100 mg QD + OB

(n = 100)

TMC114 400 mg BID +ritonavir 100 mg BID + OB

(n = 98)

TMC114 600 mg BID +ritonavir 100 mg BID + OB

(n = 99)

Investigator-selected PI regimen + OB

(n = 100)

Estratificado por uso de T-20, CV

basal y nº de mutaciones a IP

96 semanas

TMC-114 vs IP/r en TMC-114 vs IP/r en terapia de rescate: terapia de rescate: Estudios POWEREstudios POWER

Analisis interino (24 semanas) Analisis interino (24 semanas) de los datos combinados de los 2 de los datos combinados de los 2 estudios (POWER 1 y 2)estudios (POWER 1 y 2)

*

Mea

n C

ha

ng

e in

HIV

-1

RN

A (

log

10 c

op

ies/

mL

)

-1.34 † * 400 QD (n = 66)-1.43* 800 QD (n = 61)-1.47* 400 BID (n = 64)-1.85* 600 BID (n = 64)

-0.27 Control (n = 74)

2 4 8 12 16 20 24

-3.0

-2.0

-1.0

0

Weeks

* P < .0001 vs control

† P < .05 vs TMC114 600 BID

0

ITT: NC=F

TMC-114 vs IP/r en TMC-114 vs IP/r en terapia de rescate: terapia de rescate: Estudios POWEREstudios POWER

Katlama C, et al. CROI 2005. Abstract 164LB.

Pacientes con HIV-1 RNA < 50 copias/mL en sem 24 (%) (ITT NC=F)

T-20 (Naive)

Sin T-20

≥ 3 Mut primarias a IP

TMC114 FC > 4

Sin ARV activo en OBR

TMC114/r 600/100 BID

Control

Global

67% (n = 27)16% (n = 25)

37% (n = 27)8% (n = 39)

48% (n = 40)5% (n = 56)

45% (n = 38)5% (n = 42)

31% (n = 16)0% (n = 13)

0 20 40 60 80

47% (n = 64)9% (n = 74)

100

TMC-114 vs IP/r en TMC-114 vs IP/r en terapia de rescate: terapia de rescate: Estudios POWEREstudios POWER

Katlama C, et al. CROI 2005. Abstract 164LB.

TMC-114:TMC-114:RescateRescate TMC-114/r vs IP/r comparadorTMC-114/r vs IP/r comparador

(Estudios POWER 1 y POWER (Estudios POWER 1 y POWER 2)2)● TMC-114/r superior a IP TMC-114/r superior a IP

comparadorcomparador

Nuevos IPsNuevos IPs

NaivNaivee

SimplificaciSimplificaciónón

RescaRescatete

FosamprenFosamprenaviravir +/?+/? ?? +/?+/?

AtazanavirAtazanavir +/?+/? +/?+/? ++

TipranavirTipranavir ?? -- ++++

TMC-114TMC-114 ?? -- ++++

Nuevos IPs:Nuevos IPs:Nuevas formulacionesNuevas formulaciones SQV500SQV500

LPV/r “Meltrex” (200/50)LPV/r “Meltrex” (200/50)

Nuevos IPs:Nuevos IPs:Nuevas EstrategiasNuevas Estrategias Kaletra monoterapiaKaletra monoterapia

81%

% d

e p

acie

nte

s

90%

0102030405060708090

100

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72

semanas tras la aleatorización

OK (n = 21)Triple (n = 21)

2 Hiperlipidemia2 Hiperlipidemia1 Abandono1 Abandono3 Rebotes > 503 Rebotes > 50

Estudio OK. CV <50Estudio OK. CV <50

*Los 4 rebotes virológicos confirmados volvieron a quedarse indetectables trasreintroducir los mismos nucleósidos. Ninguno de ellos presentó mutaciones primarias a IPs

Pulido, et al. EACS 2005. PE7.5/5.

Otros Estudios en Otros Estudios en Marcha con Kaletra Marcha con Kaletra monoterapiamonoterapia

OK2004 OK2004 (España) n=205. Aleatorizado, Inducción-(España) n=205. Aleatorizado, Inducción-mantenimiento.mantenimiento.

ACA-ARGE-04-001ACA-ARGE-04-001 (Canadá-Mexico-Argentina). (Canadá-Mexico-Argentina). n=100. Aleatorizado, Inducción-mantenimiento.n=100. Aleatorizado, Inducción-mantenimiento.

KalesoloKalesolo (Francia) n=180. Aleatorizado, Inducción- (Francia) n=180. Aleatorizado, Inducción-mantenimiento.mantenimiento.

KalmoKalmo (Brasil) n=60. Aleatorizado, Inducción- (Brasil) n=60. Aleatorizado, Inducción-mantenimiento.mantenimiento.

M03-613.M03-613. n=150, aleatorización 1:2, EFV/Cbv vs n=150, aleatorización 1:2, EFV/Cbv vs inducc-mantenimiento con Kal/Cbv y luego Kal solo.inducc-mantenimiento con Kal/Cbv y luego Kal solo.

M05-731.M05-731. EFV/Tvd vs Inducc-mantenimiento con EFV/Tvd vs Inducc-mantenimiento con Kal/Tvd y luego Kal sólo, en pacientes coinfectados Kal/Tvd y luego Kal sólo, en pacientes coinfectados con VHC.con VHC.

Gathe et alGathe et al. n=40. Brazo único. Naïve. . n=40. Brazo único. Naïve. MonarkMonark. N=120. Aleatorizado. Kal vs Kal/Cbv. Naive . N=120. Aleatorizado. Kal vs Kal/Cbv. Naive

Nuevos IPs:Nuevos IPs:Nuevas EstrategiasNuevas Estrategias Kaletra monoterapiaKaletra monoterapia

Atazanavir/r monoterapiaAtazanavir/r monoterapia● ACTG 5201ACTG 5201● ATARITMOATARITMO