Tema 41

ANTIFÚNGICOSANTIFÚNGICOSANTIFÚNGICOSANTIFÚNGICOS

Generalidades de los antifúngicos

Antifúngicos que actúan sobre la síntesis de la pared celular

• Equinocandinas

ú úAntifúngicos que actúan a nivel de la membrana

•Antifúngicos poliénicos: Anfotericina, Nistatina

I hibid d l í t i d t l C t •Inhibidores de la síntesis de ergosterol: Compuestos

azólicos

•Imidazoles•Imidazoles

•Triazoles

•Alilaminas•Alilaminas

Antifúngicos que interfieren en la formación de microtúbulos:

•GriseofulvinaGriseofulvina

Antifúngicos que interfieren con la síntesis de ácidos nucléicos

•FlucitosinaFlucitosina

DEFINICIÓNDEFINICIÓNDEFINICIÓNDEFINICIÓN

“Toda sustancia que tiene la capacidadToda sustancia que tiene la capacidad de evitar el crecimiento de algunos

ti d h i l dtipos de hongos o incluso de provocar su muerte”.

Un poco de historiaUn poco de historiaUn poco de historia…Un poco de historia…1940: Comienzo de los 1940: Comienzo de los antifúngicosantifúngicos. Trabajo . Trabajo 1940: Comienzo de los 1940: Comienzo de los antifúngicosantifúngicos. Trabajo . Trabajo con con benzinidazolesbenzinidazoles..1960: Se realizan múltiples trabajos sobre 1960: Se realizan múltiples trabajos sobre 1960: Se realizan múltiples trabajos sobre 1960: Se realizan múltiples trabajos sobre antifúngicosantifúngicos. Aparece el uso parenteral.. Aparece el uso parenteral.1970: 1970: FlucitosinaFlucitosina1970: 1970: FlucitosinaFlucitosina1980: 1980: KetoconazolKetoconazol

Un poco de historiaUn poco de historiaUn poco de historia…Un poco de historia…

1990 1990 Fl lFl l It lIt l1990: 1990: FluconazolFluconazol e e ItraconazolItraconazolS XXI : Aparecen ocho nuevos S XXI : Aparecen ocho nuevos S.XXI : Aparecen ocho nuevos S.XXI : Aparecen ocho nuevos fármacos y la posibilidad de fármacos y la posibilidad de i i j i i j ifú iifú isintetizar mejores sintetizar mejores antifúngicosantifúngicos..

CLASIFICACIÓN CLASIFICACIÓN ESTRUCTURALESTRUCTURAL

ESTRUCTURA

POLIENOS AZOLES ALILAMINAS LIPOPÉPTIDOS PIRIMIDINASFLOURADAS

Imidazol TerbinafinaNistatina

FLOURADAS

Papulacandinas Flucitosina

NaftifinaNetamicina Triazoles Triterpenosglicosilados

Amfotericina BTriazoles de

Segunda generación Equinocandinas

CLASIFICACIÓN POR MECANISMO CLASIFICACIÓN POR MECANISMO DE ACCIÓNDE ACCIÓNDE ACCIÓNDE ACCIÓN

1.1. Que actúan sobre la membrana citoplasmática:Que actúan sobre la membrana citoplasmática:•• AteranAteran la permeabilidadla permeabilidad

−− POLIÉNICOSPOLIÉNICOSInhiben la síntesis delInhiben la síntesis del ergosterolergosterol ::•• Inhiben la síntesis del Inhiben la síntesis del ergosterolergosterol : : −− AZOLICOSAZOLICOS

2.2. Que interfieren la Que interfieren la síntessíntes de ácidos de ácidos nucléicosnucléicos−− FLUCITOSINAFLUCITOSINA

3.3. Inhibidores de la formación de Inhibidores de la formación de microtúbulosmicrotúbulos: : GRISEOFULVINAGRISEOFULVINA−− GRISEOFULVINAGRISEOFULVINA

4.4. Actúan sobre la síntesis de la Pared Celular:Actúan sobre la síntesis de la Pared Celular:4.4. Actúan sobre la síntesis de la Pared Celular:Actúan sobre la síntesis de la Pared Celular:−− EQUINOCANDINASEQUINOCANDINAS

MembranaMembrana celularcelularSíntesis del ergosterol(R endoplasmico)(R. endoplasmico)

Pared Pared celularcelular

nucleosnucleosSíntesisSíntesis(DNA/RNA)(DNA/RNA)

Aumento de las micosis sistémicasAumento de las micosis sistémicas::

•• InmunodeprimidosInmunodeprimidos

•• Trasplantes de órganosTrasplantes de órganos

•• SIDASIDA

•• Infecciones Infecciones nosocomialesnosocomiales fúngicasfúngicasgg

ANTIFÚNGICOS QUE ACTUAN SOBRE LA ANTIFÚNGICOS QUE ACTUAN SOBRE LA MEMBRANA CITOPLASMÁTICAMEMBRANA CITOPLASMÁTICAMEMBRANA CITOPLASMÁTICAMEMBRANA CITOPLASMÁTICA

•Sobre la permeabilidad: POLIÉNICOSSobre la permeabilidad: POLIÉNICOS-Tienen estructura poliénica

-Producidos por diversas especies de Streptomyces

-Se unen a ergosterol y forman poros que alteran la permeabilidadSe unen a ergosterol y forman poros que alteran la permeabilidad.

Antibióticos PoliénicosMecanismo de acción

Ergosterol Poliénico

Ergosterol (poro)

Ergosterol Poliénico

MECANISMO DE ACCIÓN: Unión alMECANISMO DE ACCIÓN: Unión al ergosterolergosterolMECANISMO DE ACCIÓN: Unión al MECANISMO DE ACCIÓN: Unión al ergosterolergosterol

ESPECTRO: Amplio espectroESPECTRO: Amplio espectroESPECTRO: Amplio espectroESPECTRO: Amplio espectro

USOS CLÍNICOS: Infecciones fúngicas sistémicas.USOS CLÍNICOS: Infecciones fúngicas sistémicas.

PREPARADOS: formulaciones PREPARADOS: formulaciones lipídicaslipídicas

-- AnfotericinaAnfotericina B Complejo B Complejo lipídicolipídico

-- AnfotericinaAnfotericina B B liposomasliposomas

AnfotericinaAnfotericina B con sales biliares en suspensión coloidalB con sales biliares en suspensión coloidal-- AnfotericinaAnfotericina B con sales biliares en suspensión coloidal B con sales biliares en suspensión coloidal

--Fue el primer Fue el primer poliénicopoliénico utilizado. Descubierto en 1951utilizado. Descubierto en 1951

--Con estructura similar a Con estructura similar a AnfotericinaAnfotericina B y mismo mecanismo de B y mismo mecanismo de acciónacción

E á tó i tili f l i t lE á tó i tili f l i t l--Es más tóxica y por eso no se utiliza en formulaciones parenteralesEs más tóxica y por eso no se utiliza en formulaciones parenterales

--No se absorbe por vía oral No se absorbe por vía oral

--Se están desarrollando preparados Se están desarrollando preparados lipídicoslipídicos que disminuyen su que disminuyen su toxicidad.toxicidad.

Ejemplo: NistatinaEjemplo: Nistatina liposomalliposomal--Ejemplo: Nistatina Ejemplo: Nistatina liposomalliposomal

••Más tóxica que Más tóxica que AnfotericinaAnfotericina BB

E l d l didi i i i fi i lE l d l didi i i i fi i l••Empleada solo en candidiasis y micosis superficialesEmpleada solo en candidiasis y micosis superficiales

••Preparados tópicos orales o vaginales.Preparados tópicos orales o vaginales.

••Por vía intravenosa es menos tóxica que la Nistatina sola.Por vía intravenosa es menos tóxica que la Nistatina sola.

Inhibidores de la síntesis de ergosterol:

••Grupo más desarrollado (1944).Grupo más desarrollado (1944).

••Formación del complejo Formación del complejo azolazol--citcit PP--450.450.

••Inactivan la enzima 14Inactivan la enzima 14αα--lanosterollanosterol--desmetilasadesmetilasa inhibiendo la síntesis de inhibiendo la síntesis de ergosterolergosterol..

••Toxicidad por la acumulación de Toxicidad por la acumulación de lanosterollanosterol••Toxicidad por la acumulación de Toxicidad por la acumulación de lanosterollanosterol..

••Fungistáticos con espectro muy amplio. Levaduras, hongos Fungistáticos con espectro muy amplio. Levaduras, hongos dimórficosdimórficosy filamentosos.y filamentosos.

Antimicóticos AzólicosAntimicóticos Azólicos Acetil CoA

Mecanismo de acciónEscualeno

2,3,oxi-Escualeno

Lanosterol

AzolesAzoles14-α-desmetilasa

Ergosterol

1.1. SuperproduciónSuperprodución del del enzimaenzima dianadiana..2.2. ModificaciónModificación de la de la dianadiana..3.3. BombeoBombeo del del fármacofármaco alexterioralexterior4.4. ImpermeabilidadImpermeabilidad del del fármacofármaco5.5. DesarrolloDesarrollo de de nuevanueva víavía metabólicametabólica..6.6. InactivaciónInactivación deldel fármacofármaco6.6. InactivaciónInactivación del del fármacofármaco7.7. SecreciónSecreción extracelularextracelular de de enzimasenzimas degradadorasdegradadoras del del farmacofarmaco

I id lI id lInhibidores de la síntesis de ergosterol:

ImidazolesImidazoles1.-Ketoconazol:

Espectro: eficaz en blastomicosis, histoplasmosis, p , p ,coccidioidomicosis, seudoalesteriasis, paracoccidiomicosis, tiñas, tiña versicolor, candidiasis mucocutánea crónica, vulvovaginitis por Candida y candidiasis de boca y esófago. Buena absorción en el estómago a pH ácido Buena absorción en el estómago a pH ácido. No atraviesa la BHE. Sustituido por itraconazol (más costoso).

2.-Miconazol: uso tópico y sistémico.Espectro: infecciones superficiales por dermatofitos y levaduras e infecciones secundarias causadas por cocos grampositivos.

N

N

Cl O

ClCl

Cl

Inhibidores de la síntesis de ergosterol:

ImidazolesImidazoles3 Cl t i l tó i3.-Clotrimazol: uso tópico.

Infecciones mucocutáneas de dermatofitos y Candida.

ó á íPuede afectar a la formación de polisacáridos y lípidos de la pared celular. Problemas administración oral: molestias gástricas y síntomas neurológicosneurológicos.No se absorbe por via vaginal.

4 S l i il l i U ó i4.-Sertaconazol: similar al anterior. Uso tópico.

Inhibidores de la síntesis de ergosterol:

TriazolesTriazoles1.1. FluconazolFluconazol1. 1. FluconazolFluconazol

Vía oral o vía intravenosaVía oral o vía intravenosaHidrofilia Hidrofilia → penetra en el LCR y ojo.→ penetra en el LCR y ojo.Espectro: candidiasisEspectro: candidiasis orofaríngeaorofaríngea esofágicaesofágicaEspectro: candidiasis Espectro: candidiasis orofaríngeaorofaríngea, esofágica , esofágica o o vulvovaginalvulvovaginal y otras candidiasis sistémicas, y otras candidiasis sistémicas, meningitis por meningitis por CriptococcusCriptococcus neoformansneoformans,,bl t i ibl t i i idi id i iidi id i i hi t l ihi t l iblastomicosis, blastomicosis, coccidioidomicosiscoccidioidomicosis e histoplasmosis.e histoplasmosis.

2. 2. ItraconazolItraconazolVía oral.Vía oral.Mala penetración en el LCRMala penetración en el LCRMala penetración en el LCRMala penetración en el LCR.LipofiliaLipofilia →→ acumulación.acumulación.Espectro: blastomicosis Espectro: blastomicosis intraintra o o extrapulmonarextrapulmonar, histoplasmosis , histoplasmosis yy aspergilosisaspergilosis intraintray y aspergilosisaspergilosis intraintray y extrapulmonarextrapulmonar que no responde a la que no responde a la anfotericinaanfotericina..

Inhibidores de la síntesis de ergosterol:

Síntesis de Síntesis de ergosterolergosterol: inhiben la enzima : inhiben la enzima escualenoescualeno--epoxidasaepoxidasa..gg pp•• TerbinafinaTerbinafina: vía tópica y oral.: vía tópica y oral.•• NaftifinaNaftifina: vía oral.: vía oral.

N

Terbinafine

•• LipofiliaLipofilia → acumulación.→ acumulación.

Espectro:Espectro:Espectro:Espectro:•• Principales Principales antifúngicosantifúngicos empleados contra las tiñas.empleados contra las tiñas.•• Dermatofitos.Dermatofitos.•• Algunas levaduras y hongosAlgunas levaduras y hongos dimórficosdimórficos•• Algunas levaduras y hongos Algunas levaduras y hongos dimórficosdimórficos..•• Ciertas especies de hongos filamentosos.Ciertas especies de hongos filamentosos.•• No se usa con No se usa con CandidaCandida sppspp..

ilAlilaminasAlilaminas Acetil CoA

Terbinafina

AlilaminasAlilaminas

Escualeno

AlilaminasAlilaminasAlilaminasAlilaminasEscualeno 2,3-epoxidasa

Terbinafina

2,3,oxi-Escualeno

Lanosterol

AzolesAzolesAzolesAzoles14-α-desmetilasa

Ergosterol

I di i D t fit iIndicaciones: Dermatofitosis

Antifúngicos que interfieren con la síntesis de ácidos

nucléicos

FLUCITOSINAFLUCITOSINAnucléicos

55--fluorocitosinafluorocitosina

Antifúngicos que interfieren con la síntesis de ácidos nucléicos

MECANISMO DE ACCIÓNMECANISMO DE ACCIÓN

Actúan como Actúan como antimetabolitosantimetabolitos que interfieren en la que interfieren en la síntesis de ácidos síntesis de ácidos nucleicosnucleicos..

Es un Es un análoloanálolo fluoradofluorado de la de la pirimidinapirimidina. .

LasLas célulascélulas humanashumanas nono poseenposeen citosinacitosina desaminasadesaminasaLasLas célulascélulas humanashumanas nono poseenposeen citosinacitosina desaminasadesaminasa..

TieneTiene unauna acciónacción fungicidafungicida dependiendodependiendo dede lalat iót ió ll ll i t ii t i d ld l hhconcentraciónconcentración queque alcancealcance enen elel interiorinterior deldel hongohongo..

SuSu transportetransporte estaesta mediadomediado porpor lala mismamisma permeasapermeasa quequell ll d id i ll ii ll hi tihi ti llempleanemplean lala adeninaadenina,, lala guanina,guanina, lala hipoxantinahipoxantina yy lala

citosinacitosina..

Mecanismo de acción:

Citosinad i

5 fl it i

5-FC 5-FU desaminasa

Fosforibosil transferasa

5-FUTPdUMP

5-fluorocitosinaUTP

5-FUTP

dTMP DNAX Timidina

sintetasa

Sí t i d ARNSíntesis de ARN

5-Fluorodesoxiuridilo

ESPECTRO DE ACTIVIDADESPECTRO DE ACTIVIDADESPECTRO DE ACTIVIDADESPECTRO DE ACTIVIDAD

SeSe hanhan aisladoaislado algunasalgunas cepascepas dede levaduras,levaduras,fundamentalmentefundamentalmente enen CC.. tropicalistropicalis yy TT.. glabrataglabrata,, quequepresentanpresentan unun mecanismomecanismo dede resistenciaresistencia intrínsecointrínseco porporpresentanpresentan unun mecanismomecanismo dede resistenciaresistencia intrínsecointrínseco porpordefectodefecto enen lala citosinacitosina desaminasadesaminasa..

LL i t ii t i d i idd i id dd d bidd bidLaLa resistenciaresistencia adquiridaadquirida puedepuede serser debidadebida aamodificacionesmodificaciones enen laslas enzimasenzimas queque participanparticipan enen lalaformaciónformación dede 55--fluorouridinafluorouridina trifosfatotrifosfato yy 55--yyfluorodesoxiuridinafluorodesoxiuridina monofosfatomonofosfato..

ExistenExisten algunasalgunas cepascepas dede CC.. albicansalbicans queque tienentienenExistenExisten algunasalgunas cepascepas dede CC.. albicansalbicans queque tienentienenalteradoalterado elel sistemasistema dede transportetransporte ((permeasapermeasa)) utilizadoutilizadoporpor elel 55--fluorouracilofluorouracilo.. EstasEstas cepascepas son,son, sinsin embargo,embargo,menosmenos virulentasvirulentasmenosmenos virulentasvirulentas..

Inhibidores de la formación de Inhibidores de la formación de MicrotúbulosMicrotúbulos

Mecanismo de acción:Mecanismo de acción:

-- Alteración de la Alteración de la quitinsintetasaquitinsintetasa

Alteración de la síntesis deAlteración de la síntesis de quitinsintetasaquitinsintetasa por alteración de lapor alteración de la-- Alteración de la síntesis de Alteración de la síntesis de quitinsintetasaquitinsintetasa por alteración de la por alteración de la síntesis proteicasíntesis proteica

Alteración de losAlteración de los microtúbulosmicrotúbulos-- Alteración de los Alteración de los microtúbulosmicrotúbulos

-- Inhibición de la mitosis y replicación del ADN.Inhibición de la mitosis y replicación del ADN.

Es un compuesto natural obtenido de Es un compuesto natural obtenido de PenicillumPenicillum griseofulvungriseofulvun..

Tiene acción fungistática sobre hongos dermatofitos.Tiene acción fungistática sobre hongos dermatofitos.g gg g

Administración vía oralAdministración vía oral

AntifúngicosAntifúngicos que actúan sobre la síntesis que actúan sobre la síntesis

LipopéptidosLipopéptidos::de la pared celularde la pared celular

LipopéptidosLipopéptidos::

Mecanismo de acción:-Inhibición de la 1,3-B-glucanosintetasa ->Disminución de la síntesis del glucano.

E t Espectro: -Actividad in vitro muy variada-Eficacia frente a Aspergillus y Candida es elevada.Contra otros hongos ( Cryptococcus Fusarium ) no presentan actividad -Contra otros hongos ( Cryptococcus, Fusarium…) no presentan actividad

in vitro.

Hay 3 compuestos semisintéticos de uso clínico humano: Hay 3 compuestos semisintéticos de uso clínico humano: ANIDULAFUNGINA, MICAFUNGINA Y CASPOFUNGINA.

EquinocandinasEquinocandinas

C f iCaspofungina

Jesus Aguilera García(676353745)Héctor Aranda RequenaHéctor Aranda RequenaGuillermo Bañuelos SánchezSilvia Afonso Trujillo Javier Ariza SasiainJavier Ariza SasiainEstefanía Alí Rodriguez