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Tratamiento actual
de la Infección por VIH
Dr Jesús Sanz
Servicio de Medicina Interna-Infecciosas
Hospital Universitario de la Princesa
Madrid, 24 de febrero de 2011
Situación mundial de la epidemia en la actualidad
.• España: 120.000-150.000 personas con VIH (Prevalencia 0,35%)
North Africa and Middle East40,000
Total: 380,000
Sub-Saharan Africa1.9 million
Total: 22 million
Eastern Europe and Central Asia
110,000 Total: 1.5 million
Oceania13,000
Total: 74,000
Caribbean20,000
Total: 230,000
Asia380,000
Total: 4.2 million
Latin America140,000
Total: 1.7 million
North America and Western/Central Europe
81,000Total: 2.0 million
• Personas vivas actualmente con infección por el VIH : 33,4 millones
• Personas fallecidas anualmente por VIH : 2 millones
UNAIDS, 2010. Available at: http://www.unaids.org.
Tratamiento de la Infección por VIH
Tratamiento antirretroviral
Tratamiento antirretroviral intermitente
Terapia inmune
Tratamiento de la Infección por VIH
Tratamiento antirretroviral:
- Monoterapia
- Biterapia
- Tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA)
Tratamiento antirretroviral intermitente
Terapia inmune
BENEFICIOS DEL TARGA
Disminución de la morbilidad y mejoría de la calidad de vida.
– Disminución de enfermedades oportunistas
Disminución de la mortalidad.
Infección crónica controlable a largo plazo
Cohorte EuroSIDA: Disminución de la incidencia de SIDA
y de la Mortalidad desde la introducción del TARGA
Mocroft A, et al. Lancet. 2003;362:22-29.
1
10
100
Incid
en
cia
de S
IDA
o m
uert
e
0
20
40
60
80
100
Pacie
nte
s (%
)
% de pacientes con TARGA
Incidencia combinada de SIDA o muerte
Morbilidad y Mortalidad: ~ 10,000 Pacientes
Supervivencia de los pacientes infectados por el VIH que
reciben TARGA vs población general
Adapted from Lohse et al. Ann Intern Med 2007;146:87-95
1
0.75
0.5
0.25
0
Pro
ba
bil
ity o
f S
urv
iva
l
Pre-TARGA (1995-1996)
TARGA periodo
1997-1999
25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
Supervivencia desde los 25 años
Age, y
TARGA periodo
2000-2005
Población general
Disminución de la mortalidad en los pacientes infectados por el VIH antes de 1996
y el año 2004-2006 en relación con la población general (cohorte CASCADE)
9
La supervivencia de los pacientes con TARGA y CD4 ≥ 500
Células/mm3 durante > 5 años es similar a la de la Población General
Lewden C, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 46:72-77.
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
0 1 2 3 4 5 6 7
Standardized mortality ratio = mortality in HIV-infected patients / mortality in general population
Sta
nd
ard
ized
mort
alit
y r
atio
Years with CD4+ count > 500 cells/mm3
APROCO and AQUITAINE cohorts
Tratamiento actual de la Infección por VIH
Guías de tratamiento antirretroviral
• ¿ Cuándo empezar ?
• ¿ Con qué empezar ?
EACS Nov 2009
www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp.
Thompson MA. JAMA 2010; 304: 321-333
DHHS Guidelines for the Use of Antirretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents. www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/.
Recomendaciones Gesida/PNS 2010. www.gesida.seimc.org
JAMA Jul 2010
Enero 2011
Documento de consenso de Gesida/PNS sobre el
TAR en pacientes adultos infectados por el VIH
Actualización Enero 2011
www.gesida.seimc.org
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
ANTIRRETROVIRAL
TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
SUPRESION MAXIMA Y
PROLONGADA
DE LA REPLICACIÓN VIRAL (CV<50)
RECONSTITUCION INMUNE
(AUMENTO DE CD4)
DISMINUCION DE LA MORBILIDAD Y
LA MORTALIDAD RELACIONADAS
CON LA INFECCION POR EL VIH
¿CUÁNDO INICIAR EL
TRATAMIENTO
ANTIRRETROVIRAL?
HISTORIA NATURAL DE LA
INFECCIÓN POR VIH
0
200
400
600
800
1.000
1.200
0 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0
50.000
100.000
150.000
200.000
250.000
300.000
350.000
CD4
CARGA VIRAL
semanas años
CD4 / mm3 nº copias / ml
Latencia clínica
SINTOMAS (B)
SIDA (C)Infección
aguda
Recomendaciones sobre TAR en la Infección aguda
GESIDA/PNS enero 2011
Recomendaciones GESIDA/PNS sobre cuando
iniciar el TAR en Infección crónica. Enero 2011
Recomendaciones Gesida/PNS 2011. www.gesida.seimc.org
• En infección crónica sintomática por VIH (Eventos B o C del CDC) se
recomienda iniciar TARV en todos los casos (Nivel de evidencia A)
Cohorte PISCIS: Riesgo de SIDA desde el inicio de TAR según la cifra de CD4
10 2 3 4 5
Pro
po
rtio
n o
f A
IDS
-fre
e p
ati
en
ts
0.70
0.75
0.80
0.85
0.90
0.95
1.00
CD4
cells/mm3
Group Lead time n AIDS HR 95% CI
>350 Immediate - 625 17 1 -
200–350 Deferred Unadjusted 650 25 1.56 (0.84–2.90)
200–350 Deferred Adjusted 670 45 1.85 (1.03–3.33)
>350
200–350
200–350 (adjusted by lead time)
CD4 cells/mm3:
Jaén J, et al. JAIDS 2008;47:212–220
Time (years)
NA-ACCORD: Inicio precoz del TAR (CD4 350-500 vs < 350) Reduce el riesgo de muerte en un 70%
Risk factor Relative hazarda 95% CI p-value
Deferral of HAART 1.7 1.4–2.1 <0.001
Female 1.1 0.9–1.5 0.290
Older age (per 10 years) 1.6 1.5–1.8 <0.001
Baseline CD4 count (per
100 cells/mm3)
0.9 0.7–1.0 0.083
Conclusions
• Los pacientes con TAR diferido (CD4 < 350/mm3) tienen un riesgo de muerte significativamente mayor (70%) que los que inician TAR precoz (CD4 351–500/mm3)
• Las diferencias de riesgo no fueron atribuibles al uso de drogas iv o a coinfección por VHC
aStratified by cohort and year
Kitahata MM, et al. ICAAC, 2008, Presentation H-896b
ART Cohort Collaboration: PROBABILIDAD DE
SIDA O MUERTE TRAS EL INICIO DE TAR
Analisis de 15 cohortes de USA y Europa (ART Cohort Collaboration) N = 24.444 pacientes
Sterne J, et al. CROI 2009. Abstract 72LB.
0.5
1.0
2.0
4.0
500 400 300 100
CD4 (cel/mm3)
HR
de S
IDA
o m
uert
e
200 0
Comparación HR (IC 95%)
1-100 vs 101-200 3.35 (2.99-3.75)
101-200 vs 201-300 2.21 (1.91-2.56)
201-300 vs 301-400 1.34 (1.12-1.61)
251-350 vs 351-450 1.28 (1.04-1.57)
351-450 vs 451-550 0.99 (0.76-1.29)
Iniciar TAR con CD4 351-450/mm3
disminuye el riesgo de SIDA o muerte
NA-ACCORD: PROBABILIDAD DE MUERTE TRAS EL INICIO
DE TAR
Kitahata M, et al. CROI 2009. Abst 71
Retrasar el TAR a < 500 CD4 aumenta la mortalidad: HR 1,4 (1,1-1,7)
Cohorte CASCADE: Riesgo de SIDA y
muerte por estrato de CD4 al iniciar el TAR
CASCADE : cohorte observacionalde VIH seroconvertores de 23 cohortes de Europa, Australia y Canada similar a las cohortes NA-ACCORD y ART-CC
– EL Análisis incluye 9455 pacientes ≥6 meses después de la seroconversión estimada con un estrato de recuento de CD4 de hasta 799 celulas/mm³
– Periodo del estudio: enero 1996 -Mayo 2009
Endpoints
– SIDA o muerte
– Muerte
CD4 /mm3 HR ajustado (IC 95%)
0-49 0.32 (0.17- 0.59)
50-199 0.48 (0.31-0.74)
200-349 0.59 (0.43-0.81)
350-499 0.75 (0.49-1.14)
500-799 1.10 (0.67-1.79)
CD4/mm3 HR ajustado (IC 95%)
0-49 0.37 (0.14-0.95)
50-199 0.55 (0.28-1.07)
200-349 0.71 (0.44-1.15)
350-499 0.51 (0.33-0.80)
500-799 1.02 (0.49-2.12)
Efecto de iniciar TAR en el riesgo de
SIDA o muerte
Efecto de iniciar TAR sobre el riesgo de muerte
Funk MJ, et al. AIDS 2010. Abstract THLBB201.
CASCADE: Diferencia de Riesgo Absoluto y Número
Necesario a Tratar a los 3 años desde la Basal
CD4/mm³
Riesgo acumulado de
SIDA/Muertde, %Diferencia de riesgo
acumulado
en 3 años (IC 95%)
Número Necesario a
Tratar en 3 años para
prevenir 1 evento de
SIDA o Muerte (IC 95%)Diferir TAR Iniciar TAR
0-49 46.6 16.6 -30.0 (-45.1 a -15.0) 3 (2-7)
50-199 20.7 5.7 -15.0 (-19.7 a -10.3) 7 (5-10)
200-349 10.3 5.5 -4.8 (-7.0 a -2.6) 21 (14-38)
350-499 6.3 3.4 -2.9 (-5.0 a -0.9) 34 (20-115)
500-799 4.9 5.2 0.3 (-3.7 a 4.2) ∞
CD4/mm³ Riesgo acumulado de
Muerte, %
Diferencia de riesgo
acumulado
en 3 años (IC 95%)
NNT en 3 años para
prevenir una Muerte
0-49 26.8 8.6 -18.2 (-32.0 a -4.4) 6 (3-23)
50-199 9.1 1.9 -7.2 (-10.1 a -4.4) 14 (10-23)
200-349 4.1 2.7 -1.4 (-3.0 a 0.3) 74 (33-∞)
350-499 2.1 0.7 -1.4 (-2.2 a -0.6) 71 (45-165)
500-799 1.7 1.2 -0.4 (-2.0 a 1.2) 239 (49-∞)
Funk, MJ, et al. AIDS 2010. Abstract THLBB201
HIV-infected participants with CD4 cell
counts >500 cells/mm3
Early ART group
Immediately initiate ART
n=450 at 70 sites for pilot phase
n=2000 (est.) for definitive study
Deferred ART group
Defer ART until CD4 <350
cells/mm3 or symptoms
develop
n=450 at 70 sites for pilot phase
n=2000 (est.) for definitive study
Estudio START
Gordin F. 4th IAS, Sydney, Australia, 22−25 July 2007
Available at: http://insight.ccbr.umn.edu/presentations/international%20conferences/2007/Sydney-IAS/gordin-2007-IAS-symposium_slides.pdf
¿CON QUÉ PAUTA DE
ANTIRRETROVIRALES
INICIAR EL TRATAMIENTO?
Fármacos Antirretrovirales
Inhibidores
de la Entrada:
- I. Fusión
- Antagonistas del
CCR5
Inhibidores de la
Transcriptasa
Inversa:
- A. nucleósdos
- No nucleósidosInhibidores Integrasa
Inhibidores
de la Proeasa
FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES
DISPONIBLES 2011
ITINN
Efavirenz (EFV)
Nevirapina (NVP)
Etravirina (ETV)
IPs
Atazanavir (ATV)
Darunavir (DRV)
Fosamprenavir (FPV)
Indinavir (IDV)
Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)
Nelfinavir (NFV)
Ritonavir (RTV)
Saquinavir (SQV hgc)
Tipranavir (TPV)
Abacavir (ABC)
Didanosina (ddI)
Emtricitabina (FTC)
Lamivudina (3TC)
Estavudina (d4T)
Tenofovir (TDF)
Zidovudina (ZDV)
3TC/ABC
3TC/ABC/ZDV
3TC/ZDV
FTC/TDF
ITIAN
Inhibidores de la Entrada
Enfuvirtide (ENF)
Maraviroc (MRV)
Inhibidores de la Integrasa (II)
Raltegravir (RTG)
TAR DE ELECCIÓN EN TERAPIA INICIAL
2 ITIAN + 1 ITINN o 1 IP/r o 1II
GUIAS GESIDA/PNS: Enero 2011
+ Se recomienda el uso de preparados que combinen fármacos a dosis fijas* Estas pautas no han sido respaldadas como preferentes por la totalidad del panel
Recomendaciones Gesida/PNS 2011. www.gesida.seimc.org
Combinaciones preferentes de TAR en pacientes sin terapia previa+
Régimen Comentarios
TDF/FTC/EFVPauta de elección si no hay otros condicionantes. Evitar en mujeres que planeen embarazo y pacientes con
alteraciones neuropsiquiátricas no estabilizadas. Usar con precaución en pacientes que realicen tareas peligrosas y
con factores de riesgo de I. renal. Contraindicado si FG < 30 ml/min. Descartar previamente resistencias a EFV
TDF/FTC + DRV/rUsar con precaución en pacientes con factores de riesgo de I. renal. Contraindicado si FG < 30 ml/min
TDF/FTC + ATV/rEvitar si se utilizan inhibidores de la bomba de protones.
Usar con precaución en pacientes con factores de riesgo de I. renal. Contraindicado si FG < 30 ml/min
TDF/FTC + RAL*El coste de esta pauta es muy superior al de las otras pautas preferentes
Usar con precaución en pacientes con factores de riesgo de I. renal. Contraindicado si FG < 30 ml/min
TDF/FTC + NVP*No iniciar en mujeres con CD4 > 250/mm3 ni en varones con CD4 > 400/mm3
Usar con precaución en pacientes con factores de riesgo de I. renal. Contraindicado si FG < 30 ml/min
Descartar previamente resistencias a NVP
TDF/FTC + LPV/r*Usar con precaución en pacientes con hiperlipidemia y/o RCV elevado
Usar con precaución en pacientes con factores de riesgo de I. renal. Contraindicado si FG < 30 ml/min
ABC/3TC + ATV/r*Evitar si se utilizan inhibidores de la bomba de protones
Realizar previamente HLA-B*5701. No utilizar si HLA-B*5701 positivo
Comparado con TDF/FTC + ATV/r, mayor riesgo de Fracaso Virológico en pacientes con CV > 100.000 copias/ml
ABC/3TC + LPV/r*Usar con precaución en pacientes con hiperlipidemia y/o RCV elevado
Realizar previamente HLA-B*5701. No utilizar si HLA-B*5701 positivo
ABC/3TC + EFV*Evitar en mujeres que planeen embarazo y pacientes con alteraciones neuropsiquiátricas no estabilizadas. Usar con
precaución en pacientes que realicen tareas peligrosas . Descartar previamente resistencias a EFV. Realizar
previamente HLA-B*5701. No utilizar si HLA-B*5701 positivo. Comparado con TDF/FTC/EFV, mayor riesgo de Fracaso
Virológico en pacientes con CV > 100.000 copias/ml.
HEAT: Eficacia virológica similar con ABC/3TC
vs TDF/FTC + LPV/r en Terapia inicial
Smith KY, et al. IAC 2008. Abstract LBPE1138.
No diferencias con CV basal > o < 100.000 copias/ml
Aumento de CD4 similar con ABC/3TC y TDF/FTC a las 96 semanas: +250 vs +247 células/mm3, respectivamente
CV
< 5
0 c
op
ies/m
L
(%)
ABC/3TC + LPV/r‡
TDF/FTC + LPV/r‡
M = F* TLOVR Obs MD = F†
100
80
60
40
20
0
60 5852 51
87 91
56 55
*Sustitución de AN permitida.†Sustitución de AN = Fallo.‡LPV/r puede ser sustituido por FPV/r.
ACTG 5202: ABC/3TC vs TDF/FTC +
EFV o ATV/r en Terapia Inicial
Ensayo Fase IIIb, Randomizado
Sax PE, et al. IAC 2008. Abstract THAB0303.
TDF/FTC* 300/200 mg once daily
+ EFV† 600 mg once daily
ABC/3TC* 600/300 mg once daily
+ EFV† 600 mg once daily
Estratificado por CV
< o ≥ 100,000 copias/mL
TDF/FTC* 300/200 once daily
+ ATV/RTV† 300/100 mg once daily
ABC/3TC* 600/300 mg once daily
+ ATV/RTV† 300/100 mg once daily
*Doble ciego.†Abierto
Semana 96:
endpoint primario
Pacientes con
infección por VIH con
CV
> 1000 copias/mL
(N = 1858)
ABC/3TC vs. TDF/FTCEndpoints principales virológico y de seguridad
(Estrato de carga viral elevada al intervenir el DSMB)
N=797; mediana (25th, 75th) de seguimiento = 60 sem (28, 84)
Sax PE, et al. NEJM 2009; 361:2230-2240
Tiempo hasta el fallo virológico Tiempo hasta el endpoint de seguridad
Log rank test p-value= 0.0003
HR (95% CI) 2.33 (1.46,3.72)
ABC/3TC (57 episodios)
TDF/FTC (26 episodios)
ABC/3TC (130 episodios)
TDF/FTC (78 episodios)
Log rank test p-value< 0.0001
HR (95% CI) 1.89 (1.43,2.50)
CV basal > 100.000 cop/ml
ACTG 5202
ABC/3TC vs. TDF/FTCTiempo hasta el fallo virológico
(Final del estudio: estrato de baja carga viral)
ABC/3TC versus TDF/FTC con
ATV/r: HR 1.26 (95% CI 0.76, 2.05)
Prob. sin FV en la sem 96: 88.3 vs. 90.3%, dif -2.0% (95% CI -7.5, 3.4)
EFV: HR 1.23 (95% CI 0.77, 1.96);
Prob. sin FV en la sem 96: 87.4 vs. 89.2%, dif -1.8% (95% CI -7.5, 3.9)
CV basal < 100.000 cop/ml
ACTG 5202D
aa
r E
S,
et a
l. 1
7th
CR
OI.
Sa
n F
ran
cis
co
, F
eb
rua
ry 2
01
0. P
O 5
8L
B
2NN: EFV vs NVPEXITOS y FALLOS DEL TRATAMIENTO
NVP-od NVP-bd EFV NVP+EFV0
25
50
75
100
virologic
disease progression
change Rx
56.4 56.3 62.3 46.9
29.1 22.0 20.0 34.5failure component:
(w hichever comes f irst)
success
11.4 18.915.3
16.3
% o
f p
ati
en
ts
Eficacia virológica equivalente entre NVP y EFV
No se demuestra equivalencia entre NVP y EFV: diferencia 5.9 % (IC95 -0.9 – 12.8)
en éxito de tto por mayor núnero de efectos adversos
Van Leth F. Lancet 2004
363: 1253-63
ACTG 5142: Mayor Eficacia virológica de EFV vs LPV/r
EFV + 2 ANLPV/r + 2 ANEFV + LPV/r
250253250
210210215
186185189
173168181
142140149
737473
191417
Riddler SA, et al. N Engl J Med. 2008;358:2095-2106.
Número de pacientes
0 24 48 72 96 120 144
Semanas después de la randomización
EFV + 2 AN vs LPV/r + 2 AN: P=0.006
EFV + LPV/r vs EFV + 2 AN: P=0.49 (NS)
EFV + LPV/r vs LPV/r + 2 AN: P=0.13 (NS)
(umbral de significación estadística P<0.014)
100
90
80
70
60
50
40
30
Pro
ba
bil
ida
d d
e
no
Fra
caso
Vir
oló
gic
o (
%) EFV + 2 AN
LPV/r + 2 AN
EFV + LPV/r
0
El Tiempo hasta el Fracaso Virológico con EFV + 2 AN fue significativamente
mayor que con LPV/r + 2 AN. El incremento de CD4 fue mayor con LPV/r
ABC/3TC vs. TDF/FTC + EFV o ATV/rTiempo hasta el fallo virológico
(Final del estudio: estrato de baja carga viral)
ABC/3TC versus TDF/FTC con
ATV/r: HR 1.26 (95% CI 0.76, 2.05)
Prob. sin FV en la sem 96: 88.3 vs. 90.3%, dif -2.0% (95% CI -7.5, 3.4)
EFV: HR 1.23 (95% CI 0.77, 1.96);
Prob. sin FV en la sem 96: 87.4 vs. 89.2%, dif -1.8% (95% CI -7.5, 3.9)
CV basal < 100.000 cop/ml
ACTG 5202D
aa
r E
S,
et a
l. 1
7th
CR
OI.
Sa
n F
ran
cis
co
, F
eb
rua
ry 2
01
0. P
O 5
8L
B
Respuesta al tratamiento por la
Variable principal (ITT) (dos visitas antes de semana 48)
Respuesta al tratamiento por
análisis de sensibilidad:algoritmo TLOVR (ITT)
ARTEN: TDF/FTC + NVP o ATV/r. NVP no inferior a ATV/r
IC del 95%= -5.9% a 9.8%;
p=0.63
IC del 95%= -10.4% a 4.5%;
p=0.44
NVP BID 66.5% / NVP QD 67.0%
Soriano V. 5th International AIDS Society,2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07.
Eficacia virológica de IPs/r en Terapia Inicial
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pa
cie
nte
s c
on
< 5
0
co
pia
s/m
L (
%)
1. Eron J Jr, et al. Lancet. 2006;368:476-482. 2. Walmsley SL, et al. EACS 2007. Abstract PS1.4. 3. Ortiz R, et al. AIDS. 2008;22:1389-1397. 4. Molina JM, et al. Lancet. 2008;372:646-655.
440443
CASTLE[4]
(ITT) 48s No inferior
ATV/RTV300/100
QD
LPV/RTV400/100
BID
76 7878
KLEAN[1]
(ITT-E, TLOVR) 48 s No inferior
GEMINI[2]
(ITT) 48 s No inferior
ARTEMIS[3]
(ITT) 48s No inferior
65
FPV/RTV700/100
BID
LPV/RTV400/100
BID
66
LPV/RTV400/100 BID or
800/200 QD
DRV/RTV 800/100
QD
84
434444 343
65
SQV/RTV1000/100
BID
LPV/RTV400/100
BID
170 167
64
346n =
Week 48:
Estimated difference in response vs LPV/RTV for noninferiority:
PP = 5.6% (95% CI: -0.1 to 11.3; P < .001)
Estimated difference in response vs LPV/RTV for superiority:
ITT = 5.5% (95% CI: -0.3 to 11.2; P = .062)Pacie
nte
s c
on
CV
< 5
0
co
pia
s/m
l(%
)
ARTEMIS: Eficacia Virológica DRV/r vs LPV/r +
TDF/FTC en Terapia Inicial
Se demuestra Superioridad de DRV/r vs LPV/r a las 96 s (79% vs 71%, p < 0,012)
También se demuestra Superioridad de DRV/r (n = 343) vs LPV/r BID (n = 258) a las 96 s: 79% vs 72% (P < 0.038)
Mills A, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1250c.
8460 96Semanas
8 36 7216 4824
79%71%
Semana 96:
Diferencia en la respuesta de DRV/r vs LPV/r para no inferioridad:
PP: 8.4% (IC 95%: 1.9% a 14.8%; P < 0.001)
Diferencia en la respuesta de DRV/r vs LPV/r para superioridad:
ITT: 8.3% (IC 95%: 1.8% a 14.7%; P < 0.012)
84%
78%
LPV/r (n = 346)
DRV/r (n = 343)48 semanas
0
20
40
60
80
100
0
Molina JM, et al. ICAAC-IDSA 2008, abstract H896a
In the ITT analysis, ATV/r had higher response rates than LPV/r; this difference, not
observed in the on-treatment analysis, was driven by similar virologic efficacy and a
higher rate of discontinuations among patients receiving LPV/r
78 %
76 %
74 %
68 %
CASTLE: ATV/r más eficaz que LPV/r a 96 semC
V<
50
c/m
L I
TT
NC
=F
OT: HIV RNA <50 copies/mL: ATV/r 89%, LPV/r 88%
VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LOS DIFERENTES REGIMENES DE
ANTIRRETROVIRALES
VENTAJAS
Posología más sencilla.
Más fácil cumplimiento.
En general mejor tolerados
Perfil metabólico más favorable
Menor RCV
Menos interacciones farmacocinéticas
Menor coste
DESVENTAJAS
Baja barrera genética
Mayor riesgo de resistencias primarias y secundarias
Mayor resistencia cruzada
PAUTAS BASADAS EN ITINN (2 ITIAN + ITINN)
VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LOS DIFERENTES REGIMENES DE
ANTIRRETROVIRALES
VENTAJAS
Alta barrera genética:
Menor riesgo de resistencias primarias y secundarias
Menor resistencia cruzada
DESVENTAJAS
Posología más compleja.
En general más efectos secundarios
Peor perfil metabólico
Mayor RCV
Más interacciones farmacocinéticas
Mayor coste
PAUTAS BASADAS EN IP/r (2 ITIAN + IP/r)
Cambios lipídicos entre la basal y la semana 48
con diferentes IPs/r en Terapia Inicial
1. Eron J Jr, et al. Lancet. 2006;368:476-482. 2. Walmsley SL, et al. EACS 2007. Abstract PS1.4. 3. Nelson M, et al. Inter. Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2008. Abstract P127. 4. Reprinted from The Lancet, v 372, Molina JM, et al, pp 646-655
66
FPV/RTVLPV/RTV
3933
2923
39 41
TC LDL HDL TG
Cam
bio
s m
ed
ios
(%
)
0
10
20
30
40
50
60
7060
KLEAN[1]
1720 1820
2926
12
47
P = .0022
LPV/RTVSQV/RTV
GEMINI[2]
DRV/RTVLPV/RTV
P < .001
P < .001
ARTEMIS[3] P < .0001
ATV + RTVLPV/RTV
12
24
12 15
2732
13
51
P < .0001
CASTLE[4]
TC LDL HDL TG
Cam
bio
s m
ed
ios
(%
)
)
0
10
20
30
40
50
60
70
TC LDL HDL TG
Cam
bio
s m
ed
ios
(%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
TC LDL HDL TG
Ca
mb
ios
me
dio
s (
%)
)
0
10
20
30
40
50
60
70
12.419.8
12.6 12.5 9.8
19.4
6.8
57.6
Estudio D:A:D : IPs se asocian con
Incremento del Riesgo de IM
Datos iniciales reflejan el uso de los primeros IPs; los nuevos IPs pueden no estar asociados con aumento del riesgo de IM
IPs
NN
Rie
sg
o r
ela
tivo
Aju
sta
do
Exposición (años)
0.5
1.0
2.0
4.0
8.0
> 65-62-3 3-4 4-50 1-2< 1
Friis-Møller, et al. N Engl J Med. 2007;356:1723-1735.
Estudio D:A:D : IPs y NN y riesgo de IM
Exposición acumulativa
Lundgren J. 16th CROI; Montreal 2009. Abst. 42LB
STARTMRK: Eficacia Virológica e inmunológica
similar a 96 s de TDF/FTC + EFV o RAL
Tiempo hasta la respuesta virológica significativamente menor con RAL vs EFV (P = .001)
Eficacia virológica similar a las 48 y 96 semanas con RAL vs EFV
Incremento de CD4 similar a las 96 semanas con RAL vs EFV
– +240 vs +225 cells/mm3; Δ: 15 cells/mm3 (95% CI: -13-42)
0
20
40
60
80
100
0 32 60 96Study Week
Pati
en
ts W
ith
HIV
-1
RN
A <
50 c
op
ies/m
L
(%)
2 8 16 24 48 72
81%
79%
RAL n = 281 281 281 279 278 280 280 281 281 280 281
EFV n = 282 282 281 282 280 281 281 282 282 281 282
RAL
EFV
Lennox J, et al. ICAAC 2009. Abstract H-924b.
86%
82%
8440
Noninferiority
P value < .001
Number of Contributing Patients
STARTMRK: Mejor tolerancia de RAL
Perfil Lipídico más favorable
40
30
20
10
0
-10
Me
an
Ch
an
ge
(m
g/d
L)
TC HDL-C LDL-C TG
RAL
EFV
10
38
3
10
7
21
-4
40
P < .001 for all lipid parameters
0
Mean
Ch
an
ge (
Rati
o)
TC:HDL-1
P = .192
Lennox J, et al. ICAAC 2009. Abstract H-924b.
Coste mensual de las pautas preferentes
GESIDA/PNS 2011
Recomendaciones Gesida/PNS 2011. www.gesida.seimc.org
PAUTA PREFERENTE DE ELECCIÓN
TDF + FTC + EFV
VARIAS PAUTAS PREFERENTES:
INDIVIDUALIZAR EL TAR EN CADA PACIENTE
- Estudio de resistencias pre TAR (resistencias primarias)
- Comorbilidad: TBC, Trastornos neuropsiquiátricos, RCV,
Enfermedad cardiovascular, Función renal,…
- Potencial adherencia. Consecuencias del fracaso (resistencias
secundarias)
- Conveniencia
- Interacciones con alimentos
- Interacciones medicamentosas: Metadona, Psicofármacos,
Omeprazol, Rifampicina, …….
- Efectos secundarios
- Cifra de CD4 y CV
- Profesión
- Embarazo. Deseo de embarazo
- Opinión y Preferencias del paciente
- HLA-B*5701
-……..
GUIAS GESIDA/PNS: Enero 2011
+ Se recomienda el uso de preparados que combinen fármacos a dosis fijas* Estas pautas no han sido respaldadas como preferentes por la totalidad del panel
Recomendaciones Gesida/PNS 2011. www.gesida.seimc.org
Combinaciones preferentes de TAR en pacientes sin terapia previa+
Régimen Comentarios
TDF/FTC/EFVPauta de elección si no hay otros condicionantes. Evitar en mujeres que planeen embarazo y pacientes con
alteraciones neuropsiquiátricas no estabilizadas. Usar con precaución en pacientes que realicen tareas peligrosas y
con factores de riesgo de I. renal. Contraindicado si FG < 30 ml/min. Descartar previamente resistencias a EFV
TDF/FTC + DRV/rUsar con precaución en pacientes con factores de riesgo de I. renal. Contraindicado si FG < 30 ml/min
TDF/FTC + ATV/rEvitar si se utilizan inhibidores de la bomba de protones.
Usar con precaución en pacientes con factores de riesgo de I. renal. Contraindicado si FG < 30 ml/min
TDF/FTC + RAL*El coste de esta pauta es muy superior al de las otras pautas preferentes
Usar con precaución en pacientes con factores de riesgo de I. renal. Contraindicado si FG < 30 ml/min
TDF/FTC + NVP*No iniciar en mujeres con CD4 > 250/mm3 ni en varones con CD4 > 400/mm3
Usar con precaución en pacientes con factores de riesgo de I. renal. Contraindicado si FG < 30 ml/min
Descartar previamente resistencias a NVP
TDF/FTC + LPV/r*Usar con precaución en pacientes con hiperlipidemia y/o RCV elevado
Usar con precaución en pacientes con factores de riesgo de I. renal. Contraindicado si FG < 30 ml/min
ABC/3TC + ATV/r*Evitar si se utilizan inhibidores de la bomba de protones
Realizar previamente HLA-B*5701. No utilizar si HLA-B*5701 positivo
Comparado con TDF/FTC + ATV/r, mayor riesgo de Fracaso Virológico en pacientes con CV > 100.000 copias/ml
ABC/3TC + LPV/r*Usar con precaución en pacientes con hiperlipidemia y/o RCV elevado
Realizar previamente HLA-B*5701. No utilizar si HLA-B*5701 positivo
ABC/3TC + EFV*Evitar en mujeres que planeen embarazo y pacientes con alteraciones neuropsiquiátricas no estabilizadas. Usar con
precaución en pacientes que realicen tareas peligrosas . Descartar previamente resistencias a EFV. Realizar
previamente HLA-B*5701. No utilizar si HLA-B*5701 positivo. Comparado con TDF/FTC/EFV, mayor riesgo de Fracaso
Virológico en pacientes con CV > 100.000 copias/ml.
LIMITACIONES DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
• No erradicación del VIH: Tratamiento crónico indefinido
• Efectos secundarios
Lipodistrofia
Alteraciones metabólicas. Aumento del RCV
Disfunción renal, osteoporosis,……….
• Cumplimiento terapéutico
• Resistencias primarias y secundarias
• Interacciones
• Coste elevado
Supervivencia de los pacientes infectados por el VIH que
reciben TARGA vs población general
Adapted from Lohse et al. Ann Intern Med 2007;146:87-95
1
0.75
0.5
0.25
0
Pro
ba
bil
ity o
f S
urv
iva
l
Pre-TARGA (1995-1996)
TARGA periodo
1997-1999
25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
Supervivencia desde los 25 años
Age, y
TARGA periodo
2000-2005
Población general
Tratamiento de la Infección por VIH
Tratamiento antirretroviral
Tratamiento antirretroviral intermitente
Terapia inmune
Interrupciones controladas del TAR en
función de la cifra de CD4
• Ensayo SMART:
TAR contínuo vs Interrupción del TAR
(Suspensión si CD4 > 350 y reintroducción
si CD4 < 250)
SMART: Diseño del estudio
HIV-infected patients
with CD4+ cell count
> 350 cells/mm3
(N = 5472) Drug Conservation Group
Treatment stopped when CD4+ cell count
> 350 cells/mm3; restarted when
CD4+ cell count < 250 cells/mm3
(n = 2720)
Viral Suppression Group
HAART continuously administered
(n = 2752)
Mean follow-up:
16 months
N Engl J Med 2006; 355:2283-96
Mayor morbi-mortalida con la
estrategia de interrupción:
No recomendada
N Engl J Med 2006; 355:2283-96
Tratamiento de la Infección por VIH
Tratamiento antirretroviral
Tratamiento antirretroviral intermitente
Terapia inmune
TERAPIA INMUNE EN LA
INFECCION POR VIH
• Interleukina 2
• Vacuna terapéutica
• Interrupciones estructuradas del tratamiento
antirretroviral
Hasta el momento actual no han demostrado mejorar la eficacia del TAR
ESPRIT: IL-2 + TAR vs TAR solo en
pacientes con CD4 ≥ 300/mm3
Antiretroviral Therapy
+ IL-2*
(n = 2071)
Antiretroviral Therapy
Alone
(n = 2040)
HIV-infected patients receiving antiretroviral therapy with CD4+ cell counts ≥ 300 cells/mm3
(N = 4111)
*IL-2 induction phase: 3 cycles of 7.5 million IU twice daily for 5 days every 8 weeks. IL-2 maintenance phase: additional IL-2 cycles to maintain CD4+ cell count ≥ 1000 cells/mm3
or 2 x baseline level.
Median follow-up:
7 yrs
N Engl J Med 2009; 361:1548-59
ESPRIT: No efecto significativo de IL-2
en la incidencia de IO o muerte
Adición de IL-2 se asocia significativamente con mayor número de acontecimientos adversos grado 4
1 2 3 4 5 6
5
10
15
Cu
mu
lati
ve P
rob
ab
ilit
y
(x 1
00)
of
Even
t
Years0
07
ART + IL-2
ART
8
2071 2030 1997 1947 1909 1873 1552 971 322
2040 2003 1962 1918 1883 1825 1483 910 272
No. Pts
ART+ IL-2
ART
HR: 0.93 (95% CI: 0.75-1.16)
N Engl J Med 2009; 361:1548-59
CONCLUSIONES
El tratamiento antirretroviral actual produce un gran beneficio en los pacientes infectados por el VIH con una gran disminución de la morbilidad y la mortalidad asociados al VIH
La infección por VIH se ha convertido en una infección crónica controlable a largo plazo
A pesar de ello el tratamiento actual presenta limitaciones (toxicidad, cronicidad, adherencia, selecciones de resistencias, coste...) y la supervivencia de los pacientes infectados por VIH todavía es inferior a la de la población general
Por ello es necesario seguir desarrollando nuevos fármacos y nuevas estrategias terapéuticas
Futuro: ¿ TAR precoz en asintomáticos con CD4 > 500mm3 ?
¿ Vacuna terapéutica con/sin TAR ?
¿ Nuevos fármacos ?...............
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