Tratamiento actual de la Infección por VIHTratamiento de la Infección por VIH Tratamiento antirretroviral: - Monoterapia - Biterapia - Tratamiento antirretroviral de gran actividad

Tratamiento actual

de la Infección por VIH

Dr Jesús Sanz

Servicio de Medicina Interna-Infecciosas

Hospital Universitario de la Princesa

Madrid, 24 de febrero de 2011

Situación mundial de la epidemia en la actualidad

.• España: 120.000-150.000 personas con VIH (Prevalencia 0,35%)

North Africa and Middle East40,000

Total: 380,000

Sub-Saharan Africa1.9 million

Total: 22 million

Eastern Europe and Central Asia

110,000 Total: 1.5 million

Oceania13,000

Total: 74,000

Caribbean20,000

Total: 230,000

Asia380,000

Total: 4.2 million

Latin America140,000

Total: 1.7 million

North America and Western/Central Europe

81,000Total: 2.0 million

• Personas vivas actualmente con infección por el VIH : 33,4 millones

• Personas fallecidas anualmente por VIH : 2 millones

UNAIDS, 2010. Available at: http://www.unaids.org.

Tratamiento de la Infección por VIH

Tratamiento antirretroviral

Tratamiento antirretroviral intermitente

Terapia inmune


Tratamiento antirretroviral:

- Monoterapia

- Biterapia

- Tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA)


Terapia inmune

BENEFICIOS DEL TARGA

Disminución de la morbilidad y mejoría de la calidad de vida.

– Disminución de enfermedades oportunistas

Disminución de la mortalidad.

Infección crónica controlable a largo plazo

Cohorte EuroSIDA: Disminución de la incidencia de SIDA

y de la Mortalidad desde la introducción del TARGA

Mocroft A, et al. Lancet. 2003;362:22-29.

1

10

100

Incid

en

cia

de S

IDA

o m

uert

e

0

20

40

60

80

100

Pacie

nte

s (%

)

% de pacientes con TARGA

Incidencia combinada de SIDA o muerte

Morbilidad y Mortalidad: ~ 10,000 Pacientes

Supervivencia de los pacientes infectados por el VIH que

reciben TARGA vs población general

Adapted from Lohse et al. Ann Intern Med 2007;146:87-95

1

0.75

0.5

0.25

0

Pro

ba

bil

ity o

f S

urv

iva

l

Pre-TARGA (1995-1996)

TARGA periodo

1997-1999

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70

Supervivencia desde los 25 años

Age, y

TARGA periodo

2000-2005

Población general

Disminución de la mortalidad en los pacientes infectados por el VIH antes de 1996

y el año 2004-2006 en relación con la población general (cohorte CASCADE)

9

La supervivencia de los pacientes con TARGA y CD4 ≥ 500

Células/mm3 durante > 5 años es similar a la de la Población General

Lewden C, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 46:72-77.

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

0 1 2 3 4 5 6 7

Standardized mortality ratio = mortality in HIV-infected patients / mortality in general population

Sta

nd

ard

ized

mort

alit

y r

atio

Years with CD4+ count > 500 cells/mm3

APROCO and AQUITAINE cohorts

Tratamiento actual de la Infección por VIH

Guías de tratamiento antirretroviral

• ¿ Cuándo empezar ?

• ¿ Con qué empezar ?

EACS Nov 2009

www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp.

Thompson MA. JAMA 2010; 304: 321-333

DHHS Guidelines for the Use of Antirretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents. www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/.

Recomendaciones Gesida/PNS 2010. www.gesida.seimc.org

JAMA Jul 2010

Enero 2011

http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp

http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/

Documento de consenso de Gesida/PNS sobre el

TAR en pacientes adultos infectados por el VIH

Actualización Enero 2011

www.gesida.seimc.org

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

ANTIRRETROVIRAL

TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL

SUPRESION MAXIMA Y

PROLONGADA

DE LA REPLICACIÓN VIRAL (CV<50)

RECONSTITUCION INMUNE

(AUMENTO DE CD4)

DISMINUCION DE LA MORBILIDAD Y

LA MORTALIDAD RELACIONADAS

CON LA INFECCION POR EL VIH

¿CUÁNDO INICIAR EL

TRATAMIENTO

ANTIRRETROVIRAL?

HISTORIA NATURAL DE LA

INFECCIÓN POR VIH

0

200

400

600

800

1.000

1.200

0 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

0

50.000

100.000

150.000

200.000

250.000

300.000

350.000

CD4

CARGA VIRAL

semanas años

CD4 / mm3 nº copias / ml

Latencia clínica

SINTOMAS (B)

SIDA (C)Infección

aguda

Recomendaciones sobre TAR en la Infección aguda

GESIDA/PNS enero 2011

Recomendaciones GESIDA/PNS sobre cuando

iniciar el TAR en Infección crónica. Enero 2011


• En infección crónica sintomática por VIH (Eventos B o C del CDC) se

recomienda iniciar TARV en todos los casos (Nivel de evidencia A)

Cohorte PISCIS: Riesgo de SIDA desde el inicio de TAR según la cifra de CD4

10 2 3 4 5

Pro

po

rtio

n o

f A

IDS

-fre

e p

ati

en

ts

0.70

0.75

0.80

0.85

0.90

0.95

1.00

CD4

cells/mm3

Group Lead time n AIDS HR 95% CI

>350 Immediate - 625 17 1 -

200–350 Deferred Unadjusted 650 25 1.56 (0.84–2.90)

200–350 Deferred Adjusted 670 45 1.85 (1.03–3.33)

>350

200–350

200–350 (adjusted by lead time)

CD4 cells/mm3:

Jaén J, et al. JAIDS 2008;47:212–220

Time (years)

NA-ACCORD: Inicio precoz del TAR (CD4 350-500 vs < 350) Reduce el riesgo de muerte en un 70%

Risk factor Relative hazarda 95% CI p-value

Deferral of HAART 1.7 1.4–2.1 <0.001

Female 1.1 0.9–1.5 0.290

Older age (per 10 years) 1.6 1.5–1.8 <0.001

Baseline CD4 count (per

100 cells/mm3)

0.9 0.7–1.0 0.083

Conclusions

• Los pacientes con TAR diferido (CD4 < 350/mm3) tienen un riesgo de muerte significativamente mayor (70%) que los que inician TAR precoz (CD4 351–500/mm3)

• Las diferencias de riesgo no fueron atribuibles al uso de drogas iv o a coinfección por VHC

aStratified by cohort and year

Kitahata MM, et al. ICAAC, 2008, Presentation H-896b

ART Cohort Collaboration: PROBABILIDAD DE

SIDA O MUERTE TRAS EL INICIO DE TAR

Analisis de 15 cohortes de USA y Europa (ART Cohort Collaboration) N = 24.444 pacientes

Sterne J, et al. CROI 2009. Abstract 72LB.

0.5

1.0

2.0

4.0

500 400 300 100

CD4 (cel/mm3)

HR

de S

IDA

o m

uert

e

200 0

Comparación HR (IC 95%)

1-100 vs 101-200 3.35 (2.99-3.75)

101-200 vs 201-300 2.21 (1.91-2.56)

201-300 vs 301-400 1.34 (1.12-1.61)

251-350 vs 351-450 1.28 (1.04-1.57)

351-450 vs 451-550 0.99 (0.76-1.29)

Iniciar TAR con CD4 351-450/mm3

disminuye el riesgo de SIDA o muerte

NA-ACCORD: PROBABILIDAD DE MUERTE TRAS EL INICIO

DE TAR

Kitahata M, et al. CROI 2009. Abst 71

Retrasar el TAR a < 500 CD4 aumenta la mortalidad: HR 1,4 (1,1-1,7)

Cohorte CASCADE: Riesgo de SIDA y

muerte por estrato de CD4 al iniciar el TAR

CASCADE : cohorte observacionalde VIH seroconvertores de 23 cohortes de Europa, Australia y Canada similar a las cohortes NA-ACCORD y ART-CC

– EL Análisis incluye 9455 pacientes ≥6 meses después de la seroconversión estimada con un estrato de recuento de CD4 de hasta 799 celulas/mm³

– Periodo del estudio: enero 1996 -Mayo 2009

Endpoints

– SIDA o muerte

– Muerte

CD4 /mm3 HR ajustado (IC 95%)

0-49 0.32 (0.17- 0.59)

50-199 0.48 (0.31-0.74)

200-349 0.59 (0.43-0.81)

350-499 0.75 (0.49-1.14)

500-799 1.10 (0.67-1.79)

CD4/mm3 HR ajustado (IC 95%)

0-49 0.37 (0.14-0.95)

50-199 0.55 (0.28-1.07)

200-349 0.71 (0.44-1.15)

350-499 0.51 (0.33-0.80)

500-799 1.02 (0.49-2.12)

Efecto de iniciar TAR en el riesgo de

SIDA o muerte

Efecto de iniciar TAR sobre el riesgo de muerte

Funk MJ, et al. AIDS 2010. Abstract THLBB201.

CASCADE: Diferencia de Riesgo Absoluto y Número

Necesario a Tratar a los 3 años desde la Basal

CD4/mm³

Riesgo acumulado de

SIDA/Muertde, %Diferencia de riesgo

acumulado

en 3 años (IC 95%)

Número Necesario a

Tratar en 3 años para

prevenir 1 evento de

SIDA o Muerte (IC 95%)Diferir TAR Iniciar TAR

0-49 46.6 16.6 -30.0 (-45.1 a -15.0) 3 (2-7)

50-199 20.7 5.7 -15.0 (-19.7 a -10.3) 7 (5-10)

200-349 10.3 5.5 -4.8 (-7.0 a -2.6) 21 (14-38)

350-499 6.3 3.4 -2.9 (-5.0 a -0.9) 34 (20-115)

500-799 4.9 5.2 0.3 (-3.7 a 4.2) ∞

CD4/mm³ Riesgo acumulado de

Muerte, %

Diferencia de riesgo

acumulado

en 3 años (IC 95%)

NNT en 3 años para

prevenir una Muerte

0-49 26.8 8.6 -18.2 (-32.0 a -4.4) 6 (3-23)

50-199 9.1 1.9 -7.2 (-10.1 a -4.4) 14 (10-23)

200-349 4.1 2.7 -1.4 (-3.0 a 0.3) 74 (33-∞)

350-499 2.1 0.7 -1.4 (-2.2 a -0.6) 71 (45-165)

500-799 1.7 1.2 -0.4 (-2.0 a 1.2) 239 (49-∞)

Funk, MJ, et al. AIDS 2010. Abstract THLBB201

HIV-infected participants with CD4 cell

counts >500 cells/mm3

Early ART group

Immediately initiate ART

n=450 at 70 sites for pilot phase

n=2000 (est.) for definitive study

Deferred ART group

Defer ART until CD4 <350

cells/mm3 or symptoms

develop

n=450 at 70 sites for pilot phase

n=2000 (est.) for definitive study

Estudio START

Gordin F. 4th IAS, Sydney, Australia, 22−25 July 2007

Available at: http://insight.ccbr.umn.edu/presentations/international%20conferences/2007/Sydney-IAS/gordin-2007-IAS-symposium_slides.pdf

¿CON QUÉ PAUTA DE

ANTIRRETROVIRALES

INICIAR EL TRATAMIENTO?

Fármacos Antirretrovirales

Inhibidores

de la Entrada:

- I. Fusión

- Antagonistas del

CCR5

Inhibidores de la

Transcriptasa

Inversa:

- A. nucleósdos

- No nucleósidosInhibidores Integrasa

Inhibidores

de la Proeasa

FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES

DISPONIBLES 2011

ITINN

Efavirenz (EFV)

Nevirapina (NVP)

Etravirina (ETV)

IPs

Atazanavir (ATV)

Darunavir (DRV)

Fosamprenavir (FPV)

Indinavir (IDV)

Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)

Nelfinavir (NFV)

Ritonavir (RTV)

Saquinavir (SQV hgc)

Tipranavir (TPV)

Abacavir (ABC)

Didanosina (ddI)

Emtricitabina (FTC)

Lamivudina (3TC)

Estavudina (d4T)

Tenofovir (TDF)

Zidovudina (ZDV)

3TC/ABC

3TC/ABC/ZDV

3TC/ZDV

FTC/TDF

ITIAN

Inhibidores de la Entrada

Enfuvirtide (ENF)

Maraviroc (MRV)

Inhibidores de la Integrasa (II)

Raltegravir (RTG)

TAR DE ELECCIÓN EN TERAPIA INICIAL

2 ITIAN + 1 ITINN o 1 IP/r o 1II

GUIAS GESIDA/PNS: Enero 2011

+ Se recomienda el uso de preparados que combinen fármacos a dosis fijas* Estas pautas no han sido respaldadas como preferentes por la totalidad del panel


Combinaciones preferentes de TAR en pacientes sin terapia previa+

Régimen Comentarios

TDF/FTC/EFVPauta de elección si no hay otros condicionantes. Evitar en mujeres que planeen embarazo y pacientes con

alteraciones neuropsiquiátricas no estabilizadas. Usar con precaución en pacientes que realicen tareas peligrosas y

con factores de riesgo de I. renal. Contraindicado si FG < 30 ml/min. Descartar previamente resistencias a EFV

TDF/FTC + DRV/rUsar con precaución en pacientes con factores de riesgo de I. renal. Contraindicado si FG < 30 ml/min

TDF/FTC + ATV/rEvitar si se utilizan inhibidores de la bomba de protones.

Usar con precaución en pacientes con factores de riesgo de I. renal. Contraindicado si FG < 30 ml/min

TDF/FTC + RAL*El coste de esta pauta es muy superior al de las otras pautas preferentes


TDF/FTC + NVP*No iniciar en mujeres con CD4 > 250/mm3 ni en varones con CD4 > 400/mm3


Descartar previamente resistencias a NVP

TDF/FTC + LPV/r*Usar con precaución en pacientes con hiperlipidemia y/o RCV elevado


ABC/3TC + ATV/r*Evitar si se utilizan inhibidores de la bomba de protones

Realizar previamente HLA-B*5701. No utilizar si HLA-B*5701 positivo

Comparado con TDF/FTC + ATV/r, mayor riesgo de Fracaso Virológico en pacientes con CV > 100.000 copias/ml

ABC/3TC + LPV/r*Usar con precaución en pacientes con hiperlipidemia y/o RCV elevado


ABC/3TC + EFV*Evitar en mujeres que planeen embarazo y pacientes con alteraciones neuropsiquiátricas no estabilizadas. Usar con

precaución en pacientes que realicen tareas peligrosas . Descartar previamente resistencias a EFV. Realizar

previamente HLA-B*5701. No utilizar si HLA-B*5701 positivo. Comparado con TDF/FTC/EFV, mayor riesgo de Fracaso

Virológico en pacientes con CV > 100.000 copias/ml.

HEAT: Eficacia virológica similar con ABC/3TC

vs TDF/FTC + LPV/r en Terapia inicial

Smith KY, et al. IAC 2008. Abstract LBPE1138.

No diferencias con CV basal > o < 100.000 copias/ml

Aumento de CD4 similar con ABC/3TC y TDF/FTC a las 96 semanas: +250 vs +247 células/mm3, respectivamente

CV

< 5

0 c

op

ies/m

L

(%)

ABC/3TC + LPV/r‡

TDF/FTC + LPV/r‡

M = F* TLOVR Obs MD = F†

100

80

60

40

20

0

60 5852 51

87 91

56 55

*Sustitución de AN permitida.†Sustitución de AN = Fallo.‡LPV/r puede ser sustituido por FPV/r.

ACTG 5202: ABC/3TC vs TDF/FTC +

EFV o ATV/r en Terapia Inicial

Ensayo Fase IIIb, Randomizado

Sax PE, et al. IAC 2008. Abstract THAB0303.

TDF/FTC* 300/200 mg once daily

+ EFV† 600 mg once daily

ABC/3TC* 600/300 mg once daily

+ EFV† 600 mg once daily

Estratificado por CV

< o ≥ 100,000 copias/mL

TDF/FTC* 300/200 once daily

+ ATV/RTV† 300/100 mg once daily

ABC/3TC* 600/300 mg once daily

+ ATV/RTV† 300/100 mg once daily

*Doble ciego.†Abierto

Semana 96:

endpoint primario

Pacientes con

infección por VIH con

CV

> 1000 copias/mL

(N = 1858)

ABC/3TC vs. TDF/FTCEndpoints principales virológico y de seguridad

(Estrato de carga viral elevada al intervenir el DSMB)

N=797; mediana (25th, 75th) de seguimiento = 60 sem (28, 84)

Sax PE, et al. NEJM 2009; 361:2230-2240

Tiempo hasta el fallo virológico Tiempo hasta el endpoint de seguridad

Log rank test p-value= 0.0003

HR (95% CI) 2.33 (1.46,3.72)

ABC/3TC (57 episodios)

TDF/FTC (26 episodios)

ABC/3TC (130 episodios)

TDF/FTC (78 episodios)

Log rank test p-value< 0.0001

HR (95% CI) 1.89 (1.43,2.50)

CV basal > 100.000 cop/ml

ACTG 5202

ABC/3TC vs. TDF/FTCTiempo hasta el fallo virológico

(Final del estudio: estrato de baja carga viral)

ABC/3TC versus TDF/FTC con

ATV/r: HR 1.26 (95% CI 0.76, 2.05)

Prob. sin FV en la sem 96: 88.3 vs. 90.3%, dif -2.0% (95% CI -7.5, 3.4)

EFV: HR 1.23 (95% CI 0.77, 1.96);


CV basal < 100.000 cop/ml

ACTG 5202D

aa

r E

S,

et a

l. 1

7th

CR

OI.

Sa

n F

ran

cis

co

, F

eb

rua

ry 2

01

0. P

O 5

8L

B

2NN: EFV vs NVPEXITOS y FALLOS DEL TRATAMIENTO

NVP-od NVP-bd EFV NVP+EFV0

25

50

75

100

virologic

disease progression

change Rx

56.4 56.3 62.3 46.9

29.1 22.0 20.0 34.5failure component:

(w hichever comes f irst)

success

11.4 18.915.3

16.3

% o

f p

ati

en

ts

Eficacia virológica equivalente entre NVP y EFV

No se demuestra equivalencia entre NVP y EFV: diferencia 5.9 % (IC95 -0.9 – 12.8)

en éxito de tto por mayor núnero de efectos adversos

Van Leth F. Lancet 2004

363: 1253-63

ACTG 5142: Mayor Eficacia virológica de EFV vs LPV/r

EFV + 2 ANLPV/r + 2 ANEFV + LPV/r

250253250

210210215

186185189

173168181

142140149

737473

191417

Riddler SA, et al. N Engl J Med. 2008;358:2095-2106.

Número de pacientes

0 24 48 72 96 120 144

Semanas después de la randomización

EFV + 2 AN vs LPV/r + 2 AN: P=0.006

EFV + LPV/r vs EFV + 2 AN: P=0.49 (NS)

EFV + LPV/r vs LPV/r + 2 AN: P=0.13 (NS)

(umbral de significación estadística P<0.014)

100

90

80

70

60

50

40

30

Pro

ba

bil

ida

d d

e

no

Fra

caso

Vir

oló

gic

o (

%) EFV + 2 AN

LPV/r + 2 AN

EFV + LPV/r

0

El Tiempo hasta el Fracaso Virológico con EFV + 2 AN fue significativamente

mayor que con LPV/r + 2 AN. El incremento de CD4 fue mayor con LPV/r

ABC/3TC vs. TDF/FTC + EFV o ATV/rTiempo hasta el fallo virológico

(Final del estudio: estrato de baja carga viral)

ABC/3TC versus TDF/FTC con

ATV/r: HR 1.26 (95% CI 0.76, 2.05)


EFV: HR 1.23 (95% CI 0.77, 1.96);


CV basal < 100.000 cop/ml

ACTG 5202D

aa

r E

S,

et a

l. 1

7th

CR

OI.

Sa

n F

ran

cis

co

, F

eb

rua

ry 2

01

0. P

O 5

8L

B

Respuesta al tratamiento por la

Variable principal (ITT) (dos visitas antes de semana 48)

Respuesta al tratamiento por

análisis de sensibilidad:algoritmo TLOVR (ITT)

ARTEN: TDF/FTC + NVP o ATV/r. NVP no inferior a ATV/r

IC del 95%= -5.9% a 9.8%;

p=0.63

IC del 95%= -10.4% a 4.5%;

p=0.44

NVP BID 66.5% / NVP QD 67.0%

Soriano V. 5th International AIDS Society,2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07.

Eficacia virológica de IPs/r en Terapia Inicial

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pa

cie

nte

s c

on

< 5

0

co

pia

s/m

L (

%)

1. Eron J Jr, et al. Lancet. 2006;368:476-482. 2. Walmsley SL, et al. EACS 2007. Abstract PS1.4. 3. Ortiz R, et al. AIDS. 2008;22:1389-1397. 4. Molina JM, et al. Lancet. 2008;372:646-655.

440443

CASTLE[4]

(ITT) 48s No inferior

ATV/RTV300/100

QD

LPV/RTV400/100

BID

76 7878

KLEAN[1]

(ITT-E, TLOVR) 48 s No inferior

GEMINI[2]

(ITT) 48 s No inferior

ARTEMIS[3]

(ITT) 48s No inferior

65

FPV/RTV700/100

BID

LPV/RTV400/100

BID

66

LPV/RTV400/100 BID or

800/200 QD

DRV/RTV 800/100

QD

84

434444 343

65

SQV/RTV1000/100

BID

LPV/RTV400/100

BID

170 167

64

346n =

Week 48:

Estimated difference in response vs LPV/RTV for noninferiority:

PP = 5.6% (95% CI: -0.1 to 11.3; P < .001)

Estimated difference in response vs LPV/RTV for superiority:

ITT = 5.5% (95% CI: -0.3 to 11.2; P = .062)Pacie

nte

s c

on

CV

< 5

0

co

pia

s/m

l(%

)

ARTEMIS: Eficacia Virológica DRV/r vs LPV/r +

TDF/FTC en Terapia Inicial

Se demuestra Superioridad de DRV/r vs LPV/r a las 96 s (79% vs 71%, p < 0,012)

También se demuestra Superioridad de DRV/r (n = 343) vs LPV/r BID (n = 258) a las 96 s: 79% vs 72% (P < 0.038)

Mills A, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1250c.

8460 96Semanas

8 36 7216 4824

79%71%

Semana 96:

Diferencia en la respuesta de DRV/r vs LPV/r para no inferioridad:

PP: 8.4% (IC 95%: 1.9% a 14.8%; P < 0.001)

Diferencia en la respuesta de DRV/r vs LPV/r para superioridad:

ITT: 8.3% (IC 95%: 1.8% a 14.7%; P < 0.012)

84%

78%

LPV/r (n = 346)

DRV/r (n = 343)48 semanas

0

20

40

60

80

100

0

Molina JM, et al. ICAAC-IDSA 2008, abstract H896a

In the ITT analysis, ATV/r had higher response rates than LPV/r; this difference, not

observed in the on-treatment analysis, was driven by similar virologic efficacy and a

higher rate of discontinuations among patients receiving LPV/r

78 %

76 %

74 %

68 %

CASTLE: ATV/r más eficaz que LPV/r a 96 semC

V<

50

c/m

L I

TT

NC

=F

OT: HIV RNA <50 copies/mL: ATV/r 89%, LPV/r 88%

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LOS DIFERENTES REGIMENES DE

ANTIRRETROVIRALES

VENTAJAS

Posología más sencilla.

Más fácil cumplimiento.

En general mejor tolerados

Perfil metabólico más favorable

Menor RCV

Menos interacciones farmacocinéticas

Menor coste

DESVENTAJAS

Baja barrera genética

Mayor riesgo de resistencias primarias y secundarias

Mayor resistencia cruzada

PAUTAS BASADAS EN ITINN (2 ITIAN + ITINN)

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LOS DIFERENTES REGIMENES DE

ANTIRRETROVIRALES

VENTAJAS

Alta barrera genética:

Menor riesgo de resistencias primarias y secundarias

Menor resistencia cruzada

DESVENTAJAS

Posología más compleja.

En general más efectos secundarios

Peor perfil metabólico

Mayor RCV

Más interacciones farmacocinéticas

Mayor coste

PAUTAS BASADAS EN IP/r (2 ITIAN + IP/r)

Cambios lipídicos entre la basal y la semana 48

con diferentes IPs/r en Terapia Inicial

1. Eron J Jr, et al. Lancet. 2006;368:476-482. 2. Walmsley SL, et al. EACS 2007. Abstract PS1.4. 3. Nelson M, et al. Inter. Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2008. Abstract P127. 4. Reprinted from The Lancet, v 372, Molina JM, et al, pp 646-655

66

FPV/RTVLPV/RTV

3933

2923

39 41

TC LDL HDL TG

Cam

bio

s m

ed

ios

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

7060

KLEAN[1]

1720 1820

2926

12

47

P = .0022

LPV/RTVSQV/RTV

GEMINI[2]

DRV/RTVLPV/RTV

P < .001

P < .001

ARTEMIS[3] P < .0001

ATV + RTVLPV/RTV

12

24

12 15

2732

13

51

P < .0001

CASTLE[4]

TC LDL HDL TG

Cam

bio

s m

ed

ios

(%

)

)

0

10

20

30

40

50

60

70

TC LDL HDL TG

Cam

bio

s m

ed

ios

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

TC LDL HDL TG

Ca

mb

ios

me

dio

s (

%)

)

0

10

20

30

40

50

60

70

12.419.8

12.6 12.5 9.8

19.4

6.8

57.6

Estudio D:A:D : IPs se asocian con

Incremento del Riesgo de IM

Datos iniciales reflejan el uso de los primeros IPs; los nuevos IPs pueden no estar asociados con aumento del riesgo de IM

IPs

NN

Rie

sg

o r

ela

tivo

Aju

sta

do

Exposición (años)

0.5

1.0

2.0

4.0

8.0

> 65-62-3 3-4 4-50 1-2< 1

Friis-Møller, et al. N Engl J Med. 2007;356:1723-1735.

Estudio D:A:D : IPs y NN y riesgo de IM

Exposición acumulativa

Lundgren J. 16th CROI; Montreal 2009. Abst. 42LB

STARTMRK: Eficacia Virológica e inmunológica

similar a 96 s de TDF/FTC + EFV o RAL

Tiempo hasta la respuesta virológica significativamente menor con RAL vs EFV (P = .001)

Eficacia virológica similar a las 48 y 96 semanas con RAL vs EFV

Incremento de CD4 similar a las 96 semanas con RAL vs EFV

– +240 vs +225 cells/mm3; Δ: 15 cells/mm3 (95% CI: -13-42)

0

20

40

60

80

100

0 32 60 96Study Week

Pati

en

ts W

ith

HIV

-1

RN

A <

50 c

op

ies/m

L

(%)

2 8 16 24 48 72

81%

79%

RAL n = 281 281 281 279 278 280 280 281 281 280 281

EFV n = 282 282 281 282 280 281 281 282 282 281 282

RAL

EFV

Lennox J, et al. ICAAC 2009. Abstract H-924b.

86%

82%

8440

Noninferiority

P value < .001

Number of Contributing Patients

STARTMRK: Mejor tolerancia de RAL

Perfil Lipídico más favorable

40

30

20

10

0

-10

Me

an

Ch

an

ge

(m

g/d

L)

TC HDL-C LDL-C TG

RAL

EFV

10

38

3

10

7

21

-4

40

P < .001 for all lipid parameters

0

Mean

Ch

an

ge (

Rati

o)

TC:HDL-1

P = .192

Lennox J, et al. ICAAC 2009. Abstract H-924b.

Coste mensual de las pautas preferentes

GESIDA/PNS 2011


PAUTA PREFERENTE DE ELECCIÓN

TDF + FTC + EFV

VARIAS PAUTAS PREFERENTES:

INDIVIDUALIZAR EL TAR EN CADA PACIENTE

- Estudio de resistencias pre TAR (resistencias primarias)

- Comorbilidad: TBC, Trastornos neuropsiquiátricos, RCV,

Enfermedad cardiovascular, Función renal,…

- Potencial adherencia. Consecuencias del fracaso (resistencias

secundarias)

- Conveniencia

- Interacciones con alimentos

- Interacciones medicamentosas: Metadona, Psicofármacos,

Omeprazol, Rifampicina, …….

- Efectos secundarios

- Cifra de CD4 y CV

- Profesión

- Embarazo. Deseo de embarazo

- Opinión y Preferencias del paciente

- HLA-B*5701

-……..

GUIAS GESIDA/PNS: Enero 2011

+ Se recomienda el uso de preparados que combinen fármacos a dosis fijas* Estas pautas no han sido respaldadas como preferentes por la totalidad del panel


Combinaciones preferentes de TAR en pacientes sin terapia previa+

Régimen Comentarios

TDF/FTC/EFVPauta de elección si no hay otros condicionantes. Evitar en mujeres que planeen embarazo y pacientes con

alteraciones neuropsiquiátricas no estabilizadas. Usar con precaución en pacientes que realicen tareas peligrosas y

con factores de riesgo de I. renal. Contraindicado si FG < 30 ml/min. Descartar previamente resistencias a EFV

TDF/FTC + DRV/rUsar con precaución en pacientes con factores de riesgo de I. renal. Contraindicado si FG < 30 ml/min

TDF/FTC + ATV/rEvitar si se utilizan inhibidores de la bomba de protones.


TDF/FTC + RAL*El coste de esta pauta es muy superior al de las otras pautas preferentes


TDF/FTC + NVP*No iniciar en mujeres con CD4 > 250/mm3 ni en varones con CD4 > 400/mm3


Descartar previamente resistencias a NVP

TDF/FTC + LPV/r*Usar con precaución en pacientes con hiperlipidemia y/o RCV elevado


ABC/3TC + ATV/r*Evitar si se utilizan inhibidores de la bomba de protones


Comparado con TDF/FTC + ATV/r, mayor riesgo de Fracaso Virológico en pacientes con CV > 100.000 copias/ml

ABC/3TC + LPV/r*Usar con precaución en pacientes con hiperlipidemia y/o RCV elevado


ABC/3TC + EFV*Evitar en mujeres que planeen embarazo y pacientes con alteraciones neuropsiquiátricas no estabilizadas. Usar con

precaución en pacientes que realicen tareas peligrosas . Descartar previamente resistencias a EFV. Realizar

previamente HLA-B*5701. No utilizar si HLA-B*5701 positivo. Comparado con TDF/FTC/EFV, mayor riesgo de Fracaso

Virológico en pacientes con CV > 100.000 copias/ml.

LIMITACIONES DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL

• No erradicación del VIH: Tratamiento crónico indefinido

• Efectos secundarios

Lipodistrofia

Alteraciones metabólicas. Aumento del RCV

Disfunción renal, osteoporosis,……….

• Cumplimiento terapéutico

• Resistencias primarias y secundarias

• Interacciones

• Coste elevado

Supervivencia de los pacientes infectados por el VIH que

reciben TARGA vs población general

Adapted from Lohse et al. Ann Intern Med 2007;146:87-95

1

0.75

0.5

0.25

0

Pro

ba

bil

ity o

f S

urv

iva

l

Pre-TARGA (1995-1996)

TARGA periodo

1997-1999

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70

Supervivencia desde los 25 años

Age, y

TARGA periodo

2000-2005

Población general




Terapia inmune

Interrupciones controladas del TAR en

función de la cifra de CD4

• Ensayo SMART:

TAR contínuo vs Interrupción del TAR

(Suspensión si CD4 > 350 y reintroducción

si CD4 < 250)

SMART: Diseño del estudio

HIV-infected patients

with CD4+ cell count

> 350 cells/mm3

(N = 5472) Drug Conservation Group

Treatment stopped when CD4+ cell count

> 350 cells/mm3; restarted when

CD4+ cell count < 250 cells/mm3

(n = 2720)

Viral Suppression Group

HAART continuously administered

(n = 2752)

Mean follow-up:

16 months

N Engl J Med 2006; 355:2283-96

Mayor morbi-mortalida con la

estrategia de interrupción:

No recomendada

N Engl J Med 2006; 355:2283-96




Terapia inmune

TERAPIA INMUNE EN LA

INFECCION POR VIH

• Interleukina 2

• Vacuna terapéutica

• Interrupciones estructuradas del tratamiento

antirretroviral

Hasta el momento actual no han demostrado mejorar la eficacia del TAR

ESPRIT: IL-2 + TAR vs TAR solo en

pacientes con CD4 ≥ 300/mm3

Antiretroviral Therapy

+ IL-2*

(n = 2071)

Antiretroviral Therapy

Alone

(n = 2040)

HIV-infected patients receiving antiretroviral therapy with CD4+ cell counts ≥ 300 cells/mm3

(N = 4111)

*IL-2 induction phase: 3 cycles of 7.5 million IU twice daily for 5 days every 8 weeks. IL-2 maintenance phase: additional IL-2 cycles to maintain CD4+ cell count ≥ 1000 cells/mm3

or 2 x baseline level.

Median follow-up:

7 yrs

N Engl J Med 2009; 361:1548-59

ESPRIT: No efecto significativo de IL-2

en la incidencia de IO o muerte

Adición de IL-2 se asocia significativamente con mayor número de acontecimientos adversos grado 4

1 2 3 4 5 6

5

10

15

Cu

mu

lati

ve P

rob

ab

ilit

y

(x 1

00)

of

Even

t

Years0

07

ART + IL-2

ART

8

2071 2030 1997 1947 1909 1873 1552 971 322

2040 2003 1962 1918 1883 1825 1483 910 272

No. Pts

ART+ IL-2

ART

HR: 0.93 (95% CI: 0.75-1.16)

N Engl J Med 2009; 361:1548-59

CONCLUSIONES

El tratamiento antirretroviral actual produce un gran beneficio en los pacientes infectados por el VIH con una gran disminución de la morbilidad y la mortalidad asociados al VIH

La infección por VIH se ha convertido en una infección crónica controlable a largo plazo

A pesar de ello el tratamiento actual presenta limitaciones (toxicidad, cronicidad, adherencia, selecciones de resistencias, coste...) y la supervivencia de los pacientes infectados por VIH todavía es inferior a la de la población general

Por ello es necesario seguir desarrollando nuevos fármacos y nuevas estrategias terapéuticas

Futuro: ¿ TAR precoz en asintomáticos con CD4 > 500mm3 ?

¿ Vacuna terapéutica con/sin TAR ?

¿ Nuevos fármacos ?...............

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