Tratamiento antiretroviral(TAR) · Ausencia de beneficio de inicio precoz del TAR Conclusions:...

Tratamiento antiretroviral (TAR)

Maitines 2012. JL Mostaza

De dónde venimos y hacia dónde vamos

Funded by…

…en apoyo de los “desayunos de Maitines”

Aspectos del tratamiento

antiretroviral

• Infección aguda.

• Infección crónica.

• Embarazo.

• Profilaxis pre y post-exposición.

• Vacunas.

MMWR. Jun 1981

N Engl J Med. Dec 1981

Barre-Sinoussi F. Science. 1983.

La prehistoria del TAR: AZT

Una decepción…

Concorde Coordinating Committee. Lancet 1994.

Concorde Trial

El inicio de la historia del TAR...

Highly active antiretroviral therapy (HAART)

TARGA TARV

Los motores del cambio…

• Marcadores subrogados:

– Linfocitos CD4.

– Carga viral de VIH.

• Estudio de resistencias

genotípicas al TAR

• Inhibidores proteasa.

Tratamientos combinados

HAART

Hª natural del VIH

N Engl J Med. Aug. 1995

Hammer SM. N Engl J Med 1997.

CV

Palella FJ Jr et al. N Engl J Med. 1998.

Descenso en la mortalidad por SIDA

Limitaciones de los primeros

“TARGA”

1. Incapacidad de “curar” la infección.

2. Aparición de cepas resitentes al TAR.

3. Toxicidad del TAR.

4. Ausencia de beneficio de inicio precoz del TAR.

1. Incapacidad de “curar” la infección y

aparición de cepas resitentes al TAR

Swiss HIV Cohort Study. Lancet 1999.

2. Toxicidad del TAR

Problemas en el paciente VIH+ con TAR

• Resistencias al TAR

– Adherencia al tratamiento.

• Comorbilidad

– Coinfección VIH /Virus hepatitis.

• Cambios en metabolismo de los lípidos.

• Lipodistrofia.

• Aumento de resistencia a la insulina.

Aumento del riesgo cardiovascular

� Osteoporosis

� Acidosis láctica

� IRC.

Toxicidad TAR a largo plazo

A.C. Lepria. ICONA study. AIDS 2001.

3. Ausencia de beneficio de inicio precoz del TAR

Conclusions: There was no clear immunological or virological advantage in

starting HAART at a CD4 cell count > 350 rather than at 200-350 x 106 cells/l.

Riesgo/Beneficio

A favor En contra

Prevenir progresión enfermedad

Disminuir transmisión

Aparición de efectos adversos

Aparición de resistencias

Disminución calidad de vida

Gasto económico

Beneficio Riesgo

Lancet 2000

¿Qué cambios se han producido

en los últimos años?

• Desarrollo de nuevos antiretrovirales.

• La infección asintomática por VIH no es inocua.

• Riesgo de transmisión es menor en pacientes tratados.

• Diagnóstico tardío de la infección por VIH.

“Test and treat”

1. Desarrollo de nuevosantiretrovirales

FI: T20

R5I: Maraviroc

NUCS

NNUCS

II: Raltegravir

PIs

’87 ’91 ’92 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00’88 ’89 ’90 ’01 ’02 ’03’93 ’05’04 ’06

ddC

3TC

INNTI

INTI

IPs

Inhibidores

Entrada

ddI

IDV

SQR LPV/r

TDFNVP

DRV

TPV

T-20

ZDV d4TABC

DLV

EFV FTC

RTV

NFV ATV

FPV

’07

MVC

APV

Entre 1987 y 1995, se comercializaron 4 antirretrovirales.

Desde 1995, se han introducido 26 nuevos productos.

Entre 1987 y 1995, se comercializaron 4 antirretrovirales.

Desde 1995, se han introducido 26 nuevos productos.

ETV

Inhibidores

Integrasa

RGV

1997

HOY

VS. Gill. Clin Infect Dis. 2010

Improved Virological Outcomes in British Columbia

Annual incidence rate of drug resistance

Changing Patterns of the Causes of Death in a

Swiss Cohort (SHCS)

Ruppik M, et al. 18th CROI; Boston, 2011. Abst. 789.

Causes of Death in Participants in the Swiss HIV Cohort Study in 3 different Time Periods, and in the Swiss Population in 2007

Years of Death of HIV+ Persons Versus Swiss Population

¿Por qué los pacientes VIH+ no alcanzan supervivencia normal?

Retraso diagnóstico: presentación tardía.

Coinfecciones: hepatitis virales

Hiperestimulación inmune

Envejecimiento precoz = � Comorbilidad•Riesgo cardiovascular.

•Tumores.

•Enfermedad renal.

2. La infección asintomáticapor VIH no es inocua.

Estrategia: tratamiento intermitente guiado por CD4.

Grupos:

•TAR contínuo.

•TAR intermitente según CD4.

• Inicio TAR: CD4 < 250

• Suspensión TAR: CD4 > 350

Objetivos:

•1º: Muerte o enf. oportunista.

•2º:

• Enf. CV, hepática, renal.

• Toxicidad.

SMART Study Group, NEJM 2006.

ART interruption

HIV replication

–-> endothelial dysfunction.

–-> hypercoagulable state.

–-> IL-6, CRP.

� IL-6 and D-dimer

� MortalityIL-6 (OR 8) and D-dimer (OR 12)

Kuller LH. PLoS 2008.

SMART study (cont.)

SG. Deeks. Curr HIV/AIDS Rep. 2010.

T. Ferry,. J Acquir Immune Defic Syndr 2009.

Factors associated with the occurrence of a first non-AIDS event:

-Age > 60 years (HR 2.1)

-CD4 <100 cells/ ml (HR 2.5)

-HIV RNA > 4 log10 copies per milliliter at the time of the event (HR 1.9)

APROCO/COPILOTE (ANRS CO8) Cohort Study.

1281 patients. Median follow-up of 7.3 years,

Death rates per 1000 person years of follow-up, stratified by latest CD4 cell count

(D:A:D) Study Group. AIDS 2010.

Relación inversa entre mortalidad y CD4

Estudio NA-ACCORD Supervivencia de TARGA precoz

Kitahata MM. NEJM 2009..

Parámetro asociado con riesgo de muerte Riesgo relativo (IC95%)

1.0 2.50.1

P

Diferir TARGA hasta < 350 céls/mm3

(vs inicio a 350-500 cells/mm3)

1.7 < .001

Diferir TARGA hasta < 500 céls/mm3

(vs inicio a ≥ 500 céls/mm3)

1.6 < .001

N = 17.517 pacientes. 10 años de seguimiento.

N Engl J Med 2009

Patient Factors/Comorbidities That

Impact Timing of Antiretroviral Therapy

• Initiation regardless of CD4+ cell count:

– Pregnancy

– HIV-associated nephropathy.

– HBV coinfection.

– CD4+ cell count decline

> 100 cells/mm3 per year.

– HIV-1 RNA > 100,000

copies/mL.

DHHS. Available at: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf. March 2012.

� Other potential reasons for

starting therapy earlier

– Decreased rates of

transmission in serodiscordant

couples

– Decrease in new HIV diagnoses

within the community

3. Riesgo de transmisión es menor en pacientes tratados.

3. Estrategia “Test and treat”

HIV incidence. Yearly cost of the two strategies.

Available and projected funding for HIV.

RM Granich. Lancet 2009.

Das M. PLoS ONE. 2010

Montaner JS. Lancet. 2010.

Reduction in New HIV Diagnoses in BC: Testing, HAART, and Community VL

1996

2009

2008

2007

2006

2005

2004

2003

2002

2001

2000

1999

1998

1997

≥ 50,000

10,000-49,999

3500-9999

500-3499

< 500

0

2000

4000

6000

8000

10,000

12,000

Censored at the time of death or move

Pati

en

ts (

n)

HIV-1 RNA, copies/mL

0

200

400

600

New HIV+diagnoses (All)

New

HIV

+ D

iag

no

ses (n

)

800

1000

1200

1400

ONUSIDA 2011

BotswanaLas nuevas infecciones disminuyeron un 21% (1997 – 2010).

Prevención de transmisión en parejas serodiscordantesEstudio HPTN 052

MS Cohen. N Engl J Med 2011.

1763 serodiscordant couples 28 linked transmissions

only 1 occurred in the early-therapy group.

4. El problema del diagnóstico tardío.

Retraso diagnóstico a la presentación

Test VIH universal

¿Qué es un TAR?

� INTIs: � Emtricitabina + tenofovir

�Lamivudina + abacavir

� INNTI: Efavirenz� IP: ATVr, DRVr, LPVr� II: raltegravir.

Fármaco 3

Tratamiento estándar (pautas preferentes)

Fármaco 1+2

Al elegir un TAR…

Co-morbilidad

• Embarazo

• Cirrosis

• Induficiencia renal

• Riesgo CV

• Enf. Psiquiátrica…

Interacciones

• Metadona

• IFN/RBV

• Tuberculostáticos

• Antiulcerosos/antiácidos

TAR no convencionalesLibres de análogos nucleósidos

• Monoterapia Ips potenciados con ritonavir.

• IP + Inhib. Integrasa.

• IP + Nucleósidos no análogos

Profilaxis preexposición

Preexposure Chemoprophylaxis for HIV Prevention in Men

Who Have Sex with Men.

MS Cohen. N Engl J Med 2010.

Detectable blood levels strongly correlated with the prophylactic effect

Vacunas anti-VIH

¿Una quimera?

Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to Prevent HIV-1 Infection in Thailand

S. Rerks-Ngarm. N Engl J Med 2009

Infección por VIH

¿Se puede curar?

Clinical Course and HIV-1 Viremia.G. Hutter. N Engl J Med 2009.

Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/ Delta32 Stem-Cell

Transplantation.

Conclusión

¡Test and treat!

Test de resistencias