TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CON FRACASO … · IRC: Trasplante renal 1990 VHC crónica...

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CON

FRACASO A PRIMER RÉGIMEN DE AAD

CON SELECCIÓN DE RAVS

GABRIEL REINA GONZÁLEZ

SERVICIO MICROBIOLOGÍA

CLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

CURSO FORMACIÓN POST-GRADO

SEVILLA, 28 SEPT 2017

ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA

160 millones VHC crónica en el mundo (muchos desconocen)

Hasta 2011:

Interferón pegilado A (PegIFN) y ribavirina 24 o 48 semanas:

40-50% RVS GT1, 80%RVS GT 2, 3, 5 y 6.

1ªgeneración IP: Telaprevir y Boceprevir + PegIFN y RBV (RRAA)

65-75% RVS GT1

Después 2014:

Sofosbuvir, Simeprevir, Daclatasvir, 3D…

Terapias libres de IFN

60-100% RVS

2

FÁRMACOS APROBADOS EN EUROPA 2016

3

TRATAMIENTO AAD LIBRE DE IFN

No Cirrosis / Cirrosis compensada / Cirrosis descompensada

Naive (TN) / Treatment experienced (TE)

Carga Viral basal

RAS basal

ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA

5

Webster, 2015

RESISTENCIA A LOS AAD

6

7

CASO CLÍNICO

Paciente 66 años

IRC: Trasplante renal 1990

VHC crónica (diagnóstico 1995)

Rechazo crónico. GFR: 14 mL/min

Anemia severa (tto Darbepoetina)

Cirrosis compensada (Rigidez Hepática: 33,3 kPa). Child A9

Evaluación AAD (sept 2015)

Genotipo 1b

Carga viral basal: 3,600,000 UI/mL (6,56 log) 8

OBJETIVOS Y EVALUACIÓN TRATAMIENTO

OBJETIVO: curar la infección para prevenir cirrosis, descompensación, CHC,

manifestaciones extrahepáticas severas y la muerte (A1)

ARN-VHC indetectable (≤15 UI/ml) a las 12 semanas (RVS12) y 24 semanas

(RVS24) tras tratamiento (A1)

9

Swain MG, et al. Gastroenterology 2010:1593–1601.

EVALUACIÓN PRETERAPÉUTICA Detección/cuantificación ARN VHC

Genosubtipo

Test de Resistencias: discrepancia en las guías

Sarrazin C. Journal of Hepatology 2016 vol. 64 j 486–504

HCV=HIV?

Factores para conseguir RVS: DAA, virus, huesped

IMPACTO DEL GENOTIPO/SUBTIPO EN EL

TRATAMIENTO

7 genotipos (67subtipos)

Genotipo: 31-33% diferencias nt

Subtipo: 20-25% diferencias nt

Alta tasa de replicación y alta

tasa de mutación

Mutaciones virales espontáneas:

Presión Sistema Inmune

Presión DAA

Quasiespecies

11

Smith et al. Hepatology, 2014

IMPORTANTE CONOCER EL

GENO/SUBTIPO INFECTANTE

12

13

Real Betis Córdoba Atlético Nacional

Betis

Sporting Lisboa

Céltic Glasgow

TÉCNICAS DE GENO/SUBTIPADO

14

Real Betis Córdoba Atlético Nacional

Sporting Lisboa

Céltic Glasgow

Betis

15

Real Betis Córdoba Atlético Nacional

Sporting Lisboa

Céltic Glasgow

Betis

TÉCNICAS DE GENO/SUBTIPADO

16

Real Betis Córdoba Atlético Nacional

Sporting Lisboa

Céltic Glasgow

Betis

TÉCNICAS DE GENO/SUBTIPADO

FACTORES PREDICTORES

GENOTIPO-SUBTIPO

Caracterización:

Región 5’NTR: GT1, 2, 3, 4, 5 y 6

Regiones CORE/NS5:

Subtipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a…

IMPACTO DEL GENOTIPO/SUBTIPO EN EL

TRATAMIENTO

18

Discordancias totales: 34% 15%

¿QUÉ ES UNA RESISTANCE ASOCCIATED

SUBSTITUTION (RAS)?

VARIANTES (RAVs)

SUSTITUCIONES (RAS)

METODOLOGÍA

Secuenciación poblacional/Sanger: 15-25%

Secuenciación masiva (NGS): 0,1-1%

19

x

Pawlotsky, Gastro 2016

RAS vs fitness

Paritaprevirr/Ombitasvir/Dasabuvir

59

69

98

103

1

2

156

170

16

21

140

151

13

18

143

154

1

1

136

150

p = .05 p = .167 p = .03 p = .015 p = 1.0

PEARL-IV – PrOD without RBV in G1a – RAS by pop’n sequencing

Sarrazin EASL STC 2016

RAS

No RAS

FACTORES RVS: EL EFECTO DE LA RIBAVIRINA

140

145

268

276

3

3

405

418

56

58

351

362

41

43

366

377

6

7

389

400

Sarrazin EASL STC 2016

RAS No RAS

FACTORES RVS: EL EFECTO DE LA RIBAVIRINA

100

80

60

40

20

0

SV

R12

(%

)

No Yes

98.595

1310/1329

412/436

NS5A RAS

1%

1765 patients treated with SOF/LDV in Phase 2/3 trials

25%

G1

No Yes

96

185/192

G1b

NS5A RAS

1%

99

525/532

27%

No Yes

93

227/224

G1a

NS5A RAS

1%

99

785/797

23%

No Yes

89

227/224

G1a99

785/797

14%

LDV RAS

1%

No Yes

94

84/89

G1a TN99

497/503

15%

LDV RAS

1%

No Yes

80

44/44

G1a TE98

387/394

12%

LDV RAS

1%

No Yes

91

42/46

G1a TN99

539/546

7.8%

LDV RAS

15%

No Yes

76

22/29

G1a TE

97

409/420

6.5%

LDV RAS

15%

Zeuzem J Hep In Press

We should probably be testing…

Maybe we should test?

No need to test

No need to test

RESISTENCIA BASAL: ¿DEBEMOS ESTUDIARLA?

Courtesy of Jordan Feld, AASLD 2016

100

80

60

40

20

0

SV

R12 (

%)

All No Yes

96 9886

345/352

74/86

NS5A RAS

99 99 99

24/30

183/184

80/81

20%

G1a G1b

All No Yes

NS5A RAS

58

14/24

Jacobson AASLD 2015

No Yes

EBV RAS

98

405/414

5.8%

10098

219/220

44/45

No Yes

EBV RAS

17%31%

Population sequencing

(15-20%)

419/438

GRAZOPREVIR/ELBASVIR

Grazoprevir (PI) + Elbasvir (NS5A) x 12 wk in TN or PR-relapsers

SOF + Velpatasvir (GS-5816) (NS5A) x 12 wks vs SOF/RBV x 24 wks in

G3 naïve & treatment-experienced

Foster NEJM 2015

GENOTYPE 3 BASELINE RAS

EFECTO DE RAS basal Y93, especialmente en cirrosis

8/50 presencia de RAS a AAD (16%)Subtipo n M28V L28M R30Q A30K L31M H58R P58S Y93H

1a 11 9% - - - 0% 9% - 0%

1b 21 - 5% 10% - 5% - 5% 5%

3a 18 - - - 6% 0% - - 0%

Prevalencia de mutaciones de resistencia basales a los inhibidores de NS5A frente al virus

de la hepatitis C en población naïveG. Reina (1), S. Castro (1), L. Armendáriz (1), E. Olmedo (1), J.I. Herrero

(2), B. Sangro (2), M. Fernández-Alonso (1)

Follow-up Wk 24 Follow-up Wk 48

100

80

60

40

20

0

PTV-Containing

Regimens

Any D168 R155K

46

9

38

77

29

4

100

80

60

40

20

0

OBV-Containing

Regimens

Any M28V/T Q30E/K/R

97 96 97 10093

89100

80

60

40

20

0

DSV-Containing

Regimens

Any S556G

75

90

57

77

n/N = n/N = n/N =31/

67 5/5721/

55 2/53

10/

13 2/7

68/

7032/

33

38/

41

49/

5121/

21

25/

28

33/

4427/

30

20/

3517/

22

RA

Vs (

%)

RA

Vs (

%)

RA

Vs (

%)

PI NS5A NNI

RAS Persistence and fitness:

NS5A>NNI>>PI>>>>NucKrishnan P. EASL 2015. Abstract O057.

GENETIC BARRIER & PERSISTANCE

• En el momento actual no se puede hacer una recomendación general para

estudiar resistencias basales

• Sin embargo, en pacientes con genotipo 1a con cirrosis, es necesario

determinar el polimorfismo Q80K para el inicio o rescate de pautas basadas

en Simeprevir (A1),

• y para emplear la combinación Grazoprevir/Elbasvir sin ribavirina y

durante 12 semanas, en cirróticos con genotipo 1a previamente

respondedores nulos es necesario descartar la presencia de RAVs

asociadas a resistencia a Elbasvir (A1)

Guías AEEH/SEIMC de

manejo de la Hepatitis C

September, 2017

September, 2017

■ Systematic testing for HCV resistance prior to treatment isNOT recommended. Indeed, this obligation would seriouslylimit access to care and treatment regimens can be optimizedwithout this information.

■ If easy access: NS5A resistance

■ Population sequencing or deep sequencing (15%)

EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis 2016

September, 2016

HCV Resistance Testing Prior to Treatment

Not available

Optimized therapy to avoidtreatment failure

▪ SOF/LDV, SOF/DCVadd RBV in G1a-4-5-6 TE▪ GZR/EBR: use 16 weeks

with RBV in GT1a.

EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis 2016

September, 2016

HCV Resistance Testing Prior to Treatment

Not available

Optimized therapy to avoidtreatment failure

▪ SOF/LDV, SOF/DCVadd RBV in G1a-4-5-6 TE▪ GZR/EBR: use 16 weeks

with RBV in GT1a.

Available*

Presence of NS5As RASs conferringhigh-level resistance (pop-seq >15%)

Add ribavirin and/or increasetreatment duration in patients with

NS5A RASs

EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis 2016

September, 2016

HCV Resistance Testing Prior to Retreatment

EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis 2016

September, 2016

• The utility of HCV resistance testing prior toretreatment in patients who failed on any of the DAA-containing treatment regimens is unknown. If reliableresistance testing is performed, retreatment can beguided by probabilities of response according tothe resistance team (B2).

CASO CLÍNICO

Paciente 66 años

IRC: Trasplante renal 1990

VHC crónica (diagnóstico 1995)

Rechazo crónico. GFR: 14 mL/min

Anemia severa (tto Darbepoetina)

Cirrosis compensada (Rigidez Hepática: 33,3 kPa). Child A9

Evaluación AAD (sept 2015)

Genotipo 1b (NS5B seq)

Carga viral basal: 3,600,000 UI/mL (6,56 log) 35

¿CON QUÉ COMBINACIÓN DE AAD COMENTAR

TRATAMIENTO?

1. Sofosbuvir + Ledipasvir +/- RBV

2. Sofosbuvir + Daclatasvir +/- RBV

3. Sofosbuvir + Simeprevir +/- RBV

4. 3D + RBV

5. Otra combinación

36

TRATAMIENTO AAD LIBRE DE IFN

EASL guidelines 2015

12-2

4 SE

MA

NA

S

SIN/C

ON

RIB

AV

IRIN

A

(RA

S)

38

TRATAMIENTO AAD LIBRE DE IFN

ESTUDIO DE RAS BASALES (NS3)

39

TRATAMIENTO AAD LIBRE DE IFN

ESTUDIO DE RAS BASALES (NS5A)

40

CASO CLÍNICO

TRATAMIENTO ANTIVIRAL

Simeprevir (150 mg/day) +

Daclatasvir (60 mg/day)

Tolerancia excelente

Tratamiento completo

(24 semanas)

41

CASO CLÍNICO

TRATAMIENTO ANTIVIRAL SEGUIMIENTO

Final de tratamiento (EOT): carga viral indetectable

RVS12

Hemodiálisis (2 semanas tras EOT)

Trasplante renal (7 semanas tras EOT)

42

43

RVS12 y RVS24

¿RVS48?

CASO CLÍNICO

TRATAMIENTO ANTIVIRAL SEGUIMIENTO

44

Semana 39: 54500 UI/mL (4,74 log)

CASO CLÍNICO

¿GT CORRECTO, RECIDIVA, REINFECCIÓN?

Datos donante Tx renal: Acs/ARN negativo

Secuenciación: Core (100%), NS3 (99,5%), NS5A (99,3%), NS5B (99,7%)

45Árbol Filogénético ML region NS5A (692nt)

Árbol Filogénético ML region NS3 (571nt)

HCVREsp cohort. # 1471. AB Pérez et al

REPETIR GENOTIPADO tras fracaso

¿DESARROLLO DE RESISTENCIA?

47

TRATAMIENTO AAD LIBRE DE IFN

ESTUDIO DE RAS POST-FRACASO (NS3)

48

Muestra basal 2015

TRATAMIENTO AAD LIBRE DE IFN

ESTUDIO DE RAS POST-FRACASO (NS5A)

49Muestra basal 2015

TRATAMIENTO AAD LIBRE DE IFN

ESTUDIO DE RAS POST-FRACASO (NS5A)

50

Lontok et al. Hepatology, 2015

TRATAMIENTO AAD LIBRE DE IFN

ESTUDIO DE RAS POST-FRACASO (NS5A)

51

Pawlotsky. Gastroenterology, 2016

52

September, 2017

53

OPCIONES DE

RETRATAMIENTO

September, 2016

“Difficult-to-Retreat Patients”

(NS5A inhibitor-containing regimen failures)

Genotype 1 or 4:

Sofosbuvir + 2D/3D + RBV

Sofosbuvir + Grazoprevir/Elbasvir+ RBV

Sofosbuvir + Daclatasvir + Simeprevir + RBV

Genotype 2, 3, 5 or 6

Sofosbuvir + Velpatasvir + RBV, 24 semanas

Treatment duration should be 12 or 24 w (24 w always in F3-F4)

Alternatively, wait until alternative therapeutic options become

available

Close monitoring (safety) is required as these regimens are off-label

EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis 2016

56

September, 2017

Guías AEEH/SEIMC de

manejo de la Hepatitis C

• Las pruebas de resistencia se deben utilizar para guiar el cambio de

tratamiento en aquellos pacientes que no puedan esperar a la llegada de

nuevos regímenes de tratamiento. Si no existe una necesidad urgente de

retratamiento, la mejor estrategia es diferirlo hasta que las nuevas

combinaciones estén disponibles (A1)

• Si no se dispone de una prueba de resistencias, las estrategias de

retratamiento han de incluir necesariamente fármacos sin resistencia

cruzada y esquemas con ribavirina y de mayor duración (A2)

Marzo, 2017

58Marzo, 2017

CASO CLÍNICO

RETRATAMIENTO

RAS NS5A (L31F, Y93H)

Paciente trasplantado renal (GFR: 45 mL/min)

Sofosbuvir + Simeprevir + RBV 24 semanas

Actualmente EOT

Pendiente seguimiento 12 y 24 semanas.

59

NUEVOS FÁRMACOS

Pangenotípicos y Alta potencia:

Voxilaprevir (VOX)

Glecaprevir (GLE)

Pibrentasvir (PIB)

Ruzasvir (RZR)

Uprifosbuvir (MK-3682)

60

RECOMENDACIONES FINALES

Éxito del tratamiento con AAD depende de factores

asociados con el virus, los fármacos y el huésped.

Determinar el genotipo sin cometer errores.

En el tratamiento de infecciones por genotipos 1a y 3 las

RAS en NS5A tienen impacto en determinados grupos.

Estudio de RAS basal permite optimizar tratamiento de

forma personalizada (duración, con/sin ribavirina).

61

RECOMENDACIONES FINALES

La primera opción de retratamiento es diferirlo si

el paciente puede esperar.

En caso de requerir retratamiento:

Repetir genotipado para valorar reinfección o recaída.

Realizar estudio de resistencia para guiar re-tratamiento.

Aumentar duración + Ribavirina.

Cambiar familia AAD

Utilizar SOF combinado con 2-3 fármacos.

NUEVOS FÁRMACOS PANGENOTÍCOS62

BIBLIOGRAFÍA

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Bourlière M, et al; POLARIS-1 and POLARIS-4 Investigators. Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir for Previously Treated HCV Infection. N Engl J Med. 2017 Jun 1;376(22):2134-2146.

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Hézode C, et al. Sofosbuvir-Daclatasvir-Simeprevir Plus Ribavirin in Direct-Acting Antiviral-Experienced Patients With Hepatitis C. Clin InfectDis. 2017 Jun 1;64(11):1615-1618.

Pérez AB, et al. Resistance testing for the treatment of chronic hepatitis C with direct acting antivirals: when and for how long? Germs. 2017 Mar 1;7(1):40-44.

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Pawlotsky JM. Hepatitis C Virus Resistance to Direct-Acting Antiviral Drugs in Interferon-Free Regimens. Gastroenterology. 2016 Jul;151(1):70-86.

63

AGRADECIMIENTOS

M. Fernández Alonso

M. Rúa

P. Sanz

E. Olmedo

S. Castro

J.I. Herrero

B. Sangro

M. Iñarrairaegui

J. Quiroga

N. García

GEHEP/SEIMC

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TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CON

FRACASO A PRIMER RÉGIMEN DE AAD

CON SELECCIÓN DE RAVS

GABRIEL REINA GONZÁLEZ

SERVICIO MICROBIOLOGÍA

CLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

CURSO FORMACIÓN POST-GRADO

SEVILLA, 28 SEPT 2017