Tuberculosis -...

Tuberculosis

Miryam Astudillo

Profesora titular

• GENERALIDADES • TR defensas • Agente • Definición • Transmisión

• MICROBIOLOGÏA • Patogénesis

• CUADRO CLINICO Y CASO CLINICO • Latentes, activos, coinfectados, Dx • MDR • Nuevos medicamentos • BCG

CLASIFICACION

CLASE TIPO DESCRPCION

0 NO EXPUESTO NO INFECTADO

NO HISTORIA NEGATIVO PPD

1 EXPUESTO NO EVIDENCIA DE INFECCION

HISTORIA DE EXPOSICION PPD (-) 8-10 SS LUEGO DE INOCULO

2 INFECTADO TB NO ENFERMO

PPD (+) BX NEG RX NORMAL.

EFICACIA DE LA RESPUESTA

Factores condicionantes

BACILO HUESPED

VIRULENCIA FACTORES GENÉTICOS

CANTIDAD DESNUTRICIÓN

ALCOHOLISMO

INFECCION VIRAL (VIH)

TRATAMIENTO INMUNOSUPREOR

EDAD

ENFERMEDADES DE BASE

Características Generales de las Micobacterias

Micobacterias Especies Morfologí

a

Cultivo Entidades

Clínicas

Complejo M.

tuberculosis

Micobacterias

no

tuberculosis

M. tuberculosis M. africanum M. bovis M. canettii M pinnipedii M. microti, mungi

M. avium M. intracellulare M kansasii M. marinum M. ulcerans

Smith, NH. et al. Nature Reviews Microbiology | AOP, published online 1 June 2009; doi:10.1038/nrmicro2165

M. leprae

10%

5% en 18 meses 5% en toda la vida.

90% 2 billones global

Madre a hijo

In útero hematogena

Tragar liquido amniótico

En parto secreciones

Posparto aerosol Leche materna

Complejo de Ghon

TBC Primaria.

• Luego de infección inicial.

• Localizada principalmente en campos medios e inferiores de los pulmones.

Localización más frecuente: Lóbulo Medio Derecho:

Rodeado más densamente por nodulos linfáticos. Mayor longitud y menor diámetro relativo.

PRIMARIA PROGRESIVA

2 Formas de evolución:

PRIMOINFECCIÓN

COMPLEJO PRIMARIO

CURACIÓN.

Bacilos en inactividad metabólica

PROGRESIÓN PRIMARIA

TBC Primaria.

• En el período de multiplicación previo a Respuesta Inmune, hay invasión torrente sanguíneo, produciéndose diseminación.

TBC Extrapulmonar.

• Frecuente: Adenopatías hiliares o paratraqueal.

Inmunidad específica lesiones granulomatosas: constituidas por la acumulación de macrófagos activados, células epitelioides, células gigantes y linfocitos.

TBC Primaria

• Aparición Necrosis Caseosa.

• Aunque el M. tuberculosis se inhibe PO2, pH ácido.

Complejo de Ghon. Tb Primaria

Algunas lesiones curan mediante fibrosis y calcificación

Manifestaciones Clínicas (niños)

• Fiebre: Duración: 10- 21 días. (70%)

• Adenopatía hiliar o mediastínica (65%).

Compresión vía aérea con obstrucción bronquial, hiperinsuflación localizada seguida de atelectasia.

• Dolor Pleural (25%) Derrame Pleural (50%) TBC Primaria:

TBC Postprimaria

• Representa 90% de los casos adultos .

• Se debe a la reactivación endógena de una infección tuberculosa latente. Excepcionalmente exógena.

• Causas:

VIH Desnutrición

OH Insuficiencia Renal

Diabetes Fcos. Inmunodepresores

Sinónimos: TBC secundaria, de reactivación, del adulto, reinfección endógena.

• Multiplicación activa 10-14 días Nº crítico para producir enfermedad cavitaria.

Localización más frecuente:

Segmentos apicales y posteriores de los lóbulos superiores. También los segmentos superiores de lóbulos inferiores.

TBC Postprimaria

Evolución:

• En el centro de la lesión, se licua el material caseoso, destruye las paredes de bronquios y vasos sanguíneos, y drena en ellos el contenido CAVERNAS.

Diseminación broncógena. Diseminación hematógena.

TBC Postprimaria

: Manifestaciones Clínicas

Tos (50-70%).

Pérdida de peso.

Fatiga.

Fiebre y sudoración nocturna (50%).

Dolor torácico y disnea (70%).

Inicio insidioso.

TBC Postprimaria

Microbiologia

• Genotipos estables en áreas geográficas.

• Cepas: H37Rv

• Beijng,

• Canetti

• Genotipo Haarlem y Somalia,

• Complejo: huésped, ambiente y bacteria.

Mycobacterial Cellular Envelope

Inhibe IFNg, Induce FNTa

R/ enz, AB, desinf

toxicidad

Fx cordon Inh quiomtax RE, mitocon

Quelante Inhibe IFNg, Induce FNTa

CD8

Cordon : dimicolato de trehalosa

• Reconocimiento antigénico y respuesta inmune innata

Granuloma

Necrosis

Células epitelioides

Cambios en pulmon

• Infiltrado inflamatorio mononuclear en intersticio capilar alveolar y área perivascular, 2-3 semanas del inóculo.

Citoquinas

• La tasa de multiplicación correlaciona con la extensión del daño en el tejido y mortalidad.

• La infección se controla si la respuesta celular TH1 es sostenidia.

Citoplasma A las 2 hrs sobrevive en fagolisosoma Catalasa, peroxidasa

Radicales libres

MICOBACTERIA-MACRÓFAGO

TH1: Activdos por INFg, GM-CSF, Capacidad bactericida: FNTa, IL2 IL3 induce cel gigantes CD8 TH2, eliminan macrof no activos

Micobacteria y macrófago I Unión de micobacterium a macrófago

Receptores del C CR1, CR3, CR4

Receptores de manosa

Proteína surfactante receptores CD14

Receptores para desechos

II Unión fagosoma lisosoma

III Inhibición crecimiento bacteriano y /o muerte

Especies reactivas de O2

Especies reactivas de N2

Apoptosis

IV Reclutamiento celulas inmunes e inflamación

Citoquinas FNTa

Quimoquinas IL8, presentación de Ag.

Linfocito-macrófago

CURACION

LATENTE?

T gd

• El numero de TCR , gd en los ganglios.

Virulencia

• Cápsula: glucano, AM, oligosácaridos • Mureina: • Arabinogalactan, Glicolipidos de pared: LAM • Factor cordón dimicolato de trehalosa: genes pcaA

de síntesis de ácidos micólicos

• Inactiva FNT • Proteínas ESAT 6 no en BCG • CFP 10 • Enzimas para ácidos grasos

• Catalasa-peroxidasa,

• Invasinas

• el gen mce, que codifica para factor colonizador de macrófagos

Colonización y persistencia

• Tiocerol dimicocerosato

• Sistema de captación de hierro

TBC: Patogenia

• Virulencia:

Nº de bacilos.

Factores genéticos: actividad catalasa-peroxidasa, el factor colonizador de macrófago (mce), factor sigma (sigA).

Composición de la pared bacteriana rica en lípidos, glucolípidos y polisacáridos.

Antígenos proteicos:

Moléculas de 30 y 32 kDa del complejo común BCG85 (adhesión e invasión de los bacilos).

Antígeno 10 kDa (proliferación de linfocitos).

TBC: Patogenia

• Bacilos liberados son ingeridos por otros macrófagos y monocitos circulantes.

• Los bacilos son transportados hasta los ganglios linfáticos regionales, desde donde se diseminan hacia otras zonas del cuerpo.

Bacilos en macrófagos Multiplicación

Macrófago se lisa

TBC: Patogenia.

2- 4 semanas postinfección

Respuesta eficaz requiere: Linfocitos CD8 citotóxicos y linfocitos CD4 con respuesta de tipo Th1.

Respuesta inmune celular e hipersensibilidad retardada.

Clinica

• Extrapulmonar 10 - 42% dependiendo de raza, edad, enfermedades debilitantes, genotipo de bacteria y estado inmune.

TBC Postprimaria: Manifestaciones Clínicas

Tos (50-70%).

Pérdida de peso.

Fatiga.

Fiebre y sudoración nocturna (50%).

Dolor torácico y disnea (70%).

Inicio insidioso.

Latente

• Tamizaje en:

• Extranjeros de paises con Tb endémica.

• HIV, diabetes, inmunodsuprimidos, por tener alto riesgo de reactivación.

• Personas con ambos factores han sido expuestos.

HIV

• CD4 < 200 /mm3 : Tb atipica: infiltrado sutil, efusion pleural, linfadenopatia hiliar, Tb extrapulmonar en 50% de pacientes.

• CD4 <75/mm3 no hay hallazgos pulmonares y se disemina la Tb: proceso febril crónico micobacteriemia, alta mortalidad a veces solo Dx posmorten

• 10% en área endémica.

• Asintomática

• Subclínica

• Bx y Rx negativa

• Cultivos positivos.

HIV

Curso clínico de la infección por M. tuberculosis

Graham A. W. R. et al. Nat. Rev Immunol. 2005;5: 661

Síntomas

Neonatos Niños Inmunocopetenes y embarazo

Inmunodeficientes

Inespecificos Inapetencia No desarrollo Neumonia que no responde al tratamiento?

Tos escasa No expectora Paucibacilar

Tos >15 dias Tos productiva Sudoracion nocturna Perdida de peso

TIPICA Atipico Tos+ - Tos seca

Aparecen en 2-3 semanas

Anorexia Sudoracion noctuna Perdida de peso Eritema nudoso

Diagnóstico Neonatal -12meses Niños Inmunocompetent Inmunodeficientes

Cultivo de lesiones o secreciones <12 meses sintomaticos

Epidemiologia Clinica Rx Asintomaticos Contacto con adulto Tb PPD

Convencionales Cultivo Pruebas rapidas Acido tuberculoestearico Luciferasa Ag por Ac monoclonal

Paucibacilares Mayoria MNT Escasa lesion Rx MDR CD4> 300 PPD a otros agentes en caso de ser (-) Muestras = de niño

Rx anormal 50% modelo miliar

Adenopatia no observada en Rx frontal

No Dx Qprofilaxis Ac ESAT 6 CFP 10

Diagnóstico, muestras (SERIADAS)

Ninos Adultos Icompetentes

Adultos Ideficientes

Esputo inducido Esputo Sangre

Aspirado gastrico Lavado broncoalveolar Biopsia Fibrobroncoscop Rx PPD VSG evolucion y Tx

Bx IFNg

Hemocultivo Rx PPD

Ziehl-Neelsen BAAR S:50-70%

Recuento semicuantitativo. INS

• - no BAAR en cien campos

• + < 1BAAR/campo en 100 campos.

• ++ 1-10 BAAR/campo en 50 campos

• +++ >10 BAAR/campo en 20 campos.

Cultivo

Tuberculina

negativa positiva

Inmunocompetente inmunodeprimida con vacuna sin vacuna

negativo IFN-γ positivo

No infectado Infectado

PPD

• Induración.

• 5-10-15mm

• +vo después de 2-4 ss.

• Falso+ BCG.

PPD – 72 hrs.

Reactividad al PPD

Poblaciones

>5 mm de induración

Pacientes VIH positivos, tto inmunosupresor, contactos recientes con tuberculosis, pacientes con placa de tórax anormal

>10 mm de induración

Inmigrantes de países con alta prevalencia, UDVP, residentes y empleados en lugares de alto riesgo, individuos con patologías de alto riesgo, niños menores de 4 años

>15 mm de induración

Individuos con bajo riesgo de tuberculosis

PPD

Laboratorio

• Es normal en los infectados,

• Enfermos alteraciones inespecíficas:

• Hipoemia hipocrómica moderada,

• Leucocitosis con neutrofilia,

• 10% leve con reacción leucemoide.

• Algunos leucopenia y-o monocitosis y eosinofilia

• Desviación a la izquierda y eosinopenia,

FÁRMACOS

DE 1ª LÍNEA DE 2ªLÍNEA

Isoniacida (H) Capreomicina Tiocetazona

Rifampicina (R) Kanamicina Protionamida

Pirazinamida (Z) Cicloserina Viomicina

Etambutol (E) PAS Amikacina

Estreptomicina (S) Etionamida Fluoroquinolonas

Rifabutina (Rbt)

Rifapentina (Rpt)

BASICOS O DE PRIMERA LINEA ESENCIALES: ISONIACIDA Y RIFAMPICINA COMPLEMENTARIOS: PIRAZINAMIDA, ETAMBUTOL ESTREPTOMICINA. DE ALTERNATIVA O DE SEGUNDA LINEA KANAMICINA, CAPREOMICINA, AMIKACINA CICLOSERINA, ETIONAMIDA O PROTIONAMIDA, PAS. QUINOLONAS.

• Nitroimidazol, Oxazolidonona • Nuevas Bedaquilina, SQ-109

Tb latente

• PPD

• Interferon gamma

Latente a tb clinica

HIV SILICOSIS

TRANSPLANTE DIABETES MELLITUS

RX ON CICATRIZ ENFERMEDAD RENAL.

DROGADICCION ALGUNOS TIPOS DE Ca

INFECCION RECIENTE ALGUNAS ENF INTESTINALES

TX INMUNOSUPRESOR: PREDNISONA, ANTAGONISTAS DE FNT

PERDIDAD DE PESO.

PERSONAS EXPUESTAS

NO INFECTADOS INFECCION LATENTE

NO INFECCIOSO NO INFECCIOSOS

NEGATIVO PARA TUBERCULINA U OTRO PPD POSITIVO

NO ENFERMO LATENTE

10% ENFERMAN EN 2 AÑOS. 5% ANCIANIDAD

UBICACIÓN

PULMONAR PULMÓN

EXTRAPUOMONAR HIV, INMUNOSUPRESION, EDAD

LARINGE, GANGLIOS, PLEURA, CERBRO, RIÑON, HUESOS Y ARTICULACIONES

MILIAR (NO FRECUENTE) DISEMINADA

MNT

• Extrapulmonar

• Baja sospecha, pocos bacilos causan mucho daño.

• Diagnóstico por biopsia

• Extrapulmonar y HIV

• Sangre y médula ósea cuando se evalúa la fiebre y no se sabe el sitio de infección.

• M avium -intracelulare

Infección diseminada en SIDA

MR

• M fortuitum y M chelonae sensibles a quinolonas, cefalosporinas, tetraciclina, aminoglucósidos

• M marinum, M ulcerans, granuloma de

piscinas.

MNT

• Mycobacterium avium intracellulare MAI fiebre, linfadenopatía y diarrea.

• MAI y M. kansasii causan enfermedades pulmonares.

Diagnóstico Extrapulmonar

• Sintomas

• Historia pasada de tb

• PPD positivo

• Cultivo de muestras.

• Biopsia

TB pleural

• El ADA en líquido pleural mayor de 40 UI alta sensibilidad y especificidad

• Cociente ADA1/ADA total < 0,42

(ADA2 aumenta en derrame Tb)

• ADA en líquido ascítico sensibilidad del 86% y especificidad 100%.

• Líquido peritoneal y líquido cefalorraquídeo.

MNT

• El uso de azitromicina o claritromicina en pacientes que tengan SIDA con conteo CD4 <50 previene infección.

Prevención

• BCG

• Todo RN con peso 2.500 g

• VIH –