FARMACOLOGIA DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

FARMACOLOGIA DE LOS ANTIAGREGANTES

PLAQUETARIOS

MR. Ronald GAMARRA P.

TEMARIO

Mecanismo de la Trombosis

Acido Acetilsalicílico

Inhibidores de los receptores P2Y12

Terapia combinada

MECANISMO DE LA TROMBOSIS

FACTORES PROAGREGANTE

S

FACTORES ANTIAGREGANTE

S

FACTORES ANTIAGREGANTE

S

FACTORES QUE MANTIENEN LA FLUIDEZ DE LA SANGRE

REGULACIÓN DE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA

Figure 1 Sequelae of vascular injury

Yousuf, O. & Bhatt, D. L. (2011) The evolution of antiplatelet therapy in cardiovascular diseaseNat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2011.96

Figure 2 Targeted antiplatelet therapies

Yousuf, O. & Bhatt, D. L. (2011) The evolution of antiplatelet therapy in cardiovascular diseaseNat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2011.96

Figure 3 Metabolism of ADP antagonists

Yousuf, O. & Bhatt, D. L. (2011) The evolution of antiplatelet therapy in cardiovascular diseaseNat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2011.96w

• Acetila irreversiblemente la COX.• Impide producir TXA2 mediada por ácido

araquidónico.

Chest 2008; 133;199 - 233

• Reducción de la mortalidad tras el infarto de miocardio.• La administración de 162,5 mg de aspirina demostró

beneficios durante el infarto de miocardio agudo y tras 35 d de seguimiento postepisodio cardiaco.

• Administración de aspirina redujo la mortalidad en un 23%.• AAS tan efectivo en reducir la mortalidad vascular como la

SK sin un incremento en las hemorragias cerebrales.

• Metaanálisis de 65 ensayos, se incluyó a 29.652 pacientes con riesgo cardiovascular elevado, y se les aleatorizó a tomar aspirina frente a placebo.

• La proporción de episodios cardiovasculares importantes (infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal o muerte de causa cardiovascular), después de 2 años de seguimiento, en el grupo tratado fue del 12,9% en comparación con el 16% en el grupo control.

• Aspirina confiere una odds ratio (OR) de reducción del 23%, una reducción del riesgo relativo del 19% y una reducción del riesgo absoluto del 3,1% a los 2 años y del 1,5% al año.

• Aspirina previene en más del 80% la recurrencia de episodios vasculares graves entre los pacientes de alto riesgo, pero 1 de cada 8 pacientes de alto riesgo sufrirán un episodio cardiovascular en los 2 años siguientes a pesar de estar tomando aspirina.

• Aspirina también ha demostrado un importante papel enla prevención primaria de episodios cardiovasculares.

• 44% de reducción en la incidencia de primer infarto de miocardio en varones de mediana edad tratados con aspirina en comparación con placebo a los 5 años de seguimiento.

ASPIRINA “RESISTENCIA”

Incapacidad para proteger de eventos trombóticos

Insuficiente prolongación del tiempo de sangría

Ausencia de efecto anticipado en una o más pruebas in vitro de función plaquetaria

Incapacidad para inhibir la síntesis de tromboxano A2.

No confundir con “falla de tratamiento”› Se presenta en cualquier tipo de terapia

› Especialmente en enf. “multifactoriales”

› La aspirina inhibe solamente una de las vías de activación de las plaquetas

Dosis prescrita e intervalo

Dosis realmenteadministrada

Concentración de ladroga en el sitio

de acción

Intensidad y duración del efecto

farmacológicoEfecto clínico

Adhesión

Tratamientosconcomitantes

Errores demedicación

Sustratopaciente

•Absorción

•Superficie corporal

•Unión a proteínas

•Distribución

•Eliminación

•Variables fisiológicas (edad)

•Factores patológicos

•Variantes genéticas

•Interacción con otras drogas

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DEL ADP

• TIENOPIRIDINAS: Ticlopidina y clopidogrel.– Tres receptores para el ADP, P2Y1, P2Y12 y P2X.– Antagonizan la agregación plaquetaria inducida por el

ADP.– Profármacos y por ello es necesaria la

metabolización por el hígado.– Reduce la formación de conjugados plaqueta-

leucocitos en pacientes con SCA.

FarmacocinéticaFarmacocinética

Ticlopidina: › Absorción oral 90%› Pico plasmático 1 – 3 horas (250mg vo)› 2 – 3 semanas niveles máximos.› Vida media 24 – 36h ( 1 dosis), 96h (14d)› No es útil en situaciones agudas.› Metabolismo hepático y eliminación de sus

metabolitos por excreción renal. › Neutropenia: 2,4% (estudio TASS)› Neutropenia severa: 0,9%

•Raro durante las 2 – 3 primeras semanas•Controles cada 2

semanas durante 3 meses

• 19.185 pacientes, evaluó el clopidogrel a una dosis de 75 mg por día con la aspirina, a dosis de 325 mg por día.

• ACV reciente, infarto de miocardio reciente o EAO de miembros inferiores establecida, y el criterio principal de valoración fue la aparición de muerte vascular, infarto de miocardio no mortal o ACV.

• Clopidogrel tenía un efecto más beneficioso en los 6.452 pacientes incluidos con EAO de miembros inferiores, con una disminución del riesgo relativo de estos episodios del 23,8% (IC, 8,9-36,2; p = 0,0028) frente a la aspirina.

• CURE: Se incluyeron pacientes con síndrome coronario agudo, sin elevación del segmento ST para recibir terapia basal con aspirina sobre clopidogrel o placebo, por un período de entre 3 y 12 meses.

• Beneficio significativo en la adición a AAS en la recurrencia de eventos isquémicos en angina inestable.

• 12562 pacientes con NSTE-ACS : clopidogrel 300 mg en carga y luego 75/mg d vs placebo. Seguimiento de 1 año.

• Clopidogrel: 2.1% RRA y 20 % RRR el endpoint primario de eventos cardiovasculares a expensas de incremento de sangrado mayor y menor no fatal.

• CLARYTI-TIMI 28: Evaluación de doble AAP + fibrinolíticos en STEMI.– 20% RRR en la incidencia de eventos CV

adversos mayores a 30 días.– Sin incremento a sangrados mayores.

• COMMIT: Se demostró la reducción en la mortalidad con la adición de clopidogrel al tratamiento estandar para STEMI (7.5% vs 8.1%. P= 0.03)

• Combinación de 2 antiagregantes, aspirina y clopidogrel, podría conseguir un efecto antiplaquetario más potente y una protección mayor frente a las complicaciones trombóticas de los episodios de la isquemia aguda.

DOSIS RECOMENDADA

• Mayor supresión de agregación plaquetaria con 600 – 900 mg de carga que con 300 mg. – Saturación de absorción con 060 mg

• ARMYDA-2: El pretratamiento con una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel 4 a 8 horas antes del procedimiento es seguro, en comparación con la dosis de 300 mg convencional.

• Redujo significativamente IM periprocedimiento en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea.

• 25,086 pacientes con SICA.• Los pacientes con un síndrome coronario agudo que fueron

remitidos para una estrategia invasiva, no hubo diferencia significativa entre 7 días de régimen de clopidogrel en dosis doble y en régimen de dosis estándar, o entre la aspirina en dosis más alta y la aspirina de dosis baja, con respecto al resultado primario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

CLOPIDOGREL & IBP

El omeprazol no produjo un aumento de la tasa de episodios isquémicos,

pero se asocio a una disminución de las hemorragias del tracto

gastrointestinal superior

No obstante, la tasa de episodios isquémicos en este estudio fue baja y no

se sabe si el omeprazol puede reducir la eficacia del clopidogrel en un

contexto de mayor riesgo.

Los inhibidores potentes (como ketoconazol) o los inductores (como

rifampicina) del CYP3A4 pueden reducir significativamente o aumentar,

respectivamente, el efecto inhibidor del clopidogrel, pero se usan

raramente en pacientes con SCASEST

• CICLOPENTILTRIAZOLOPIRIMIDINAS:– Ticagrelor y cangrelor

Inhibidores de P2Y12

ICPP: Antiagregantes plaquetarios

Prasugrel/Ticagrelor mejor que Clopidogrel*

IIb/IIIa: trombo masivo, slow o non-reflow, dosis carga inadecuada

* Guía ACCF-AHA 2013: Clopidogrel IB

Antiagregación

Aspirina + prasugrel/ticagrelor (preferible a aspirina + clopidogrel)

12 meses [mínimos: 1 mes BMS; 6 meses DES]