Fisiopatología sistema Inmunologico I

Fisiopatología del Sistema InmunonógicoInflamación I

Dr. Angel Rafael Villasmil C.

Julio 2016

Universidad Central de VenezuelaEscuela de FarmaciaCátedra de Fisiopatología

Fisiolopatología del Sistema Inmunológico

• Objetivos1. Elementos del Sistema Inmunológico2. Características Principales de las Células del Sistema

Inmunológico3. Funciones de Distintos Tipos de Linfocitos4. Distribución en el Organismo y Patrones de

Migración de los Linfocitos.5. Discriminar entre Mecanismos de Inmunidad Innata

e Inmunidad Adquirida6. Inmunidad Celular e Inmunidad humoral.7. Inflamación

• Tipos• Fases del Proceso Inflamatorio

Sistema Inmunológico

• Concepto

– Constituye 1 de los 3 sistemasde homeostasis del organismo.

– Mantiene integridad antigénicadel organismo

– Contiene ó destruye lo extraño.

Doan T. Lippincott. 2 ed. 2013

Sistema Inmunológico

Respuestas inmunes se inician porinteracción receptor/ligando

– Antígeno: molécula reconocida porsistema inmune

– Epitopo: región específica del antigenoreconocido por receptor inmune

– Inmunógeno: sustancia que induce respuesta inmune

– Hapteno: molécula pequeña con epitopos no aisladamente

– Adyuvante: Compuesto que potencia respuesta inmune (aceite, sales minerales, derivados bacterianos)

Doan T. Lippincott. 2 ed. 2013

Sistema InmunológicoInmunógenos y Haptenos Inmunogenia

Doan T. Lippincott 2de. 2013

Sistema Inmunológico• Generalidades:

– Afinidad: fuerza de interacción ligando y receptor.

– Especificidad: capacidad fina de reconocimiento, entre estructuras relacionadas.

Doan T. Lippincott. 2 ed. 2013

Células Inmunes– Proceden de células madres hematopoyéticas (CD32,59 133)

residentes en médula ósea.

– El grado de diferenciación se pueden identificar medianteantígenos de superficie “Cluster of designation” CD

Doan T. Lippincott. 2ed. 2013

Hematopoyesis

Hematopoyesis

• Proceso fisiológico

• Forma células o elementos formes de la sangre

• Se realiza en médula ósea de huesos (3.4-5.9% peso corporal).

• Se producen >10000 millones de hematíes/h. >100 millones de leucocitos/h.

• Derivan de las denominadas células stem o células madre

Células del Sistema Inmune

Leucocitos

Representan 1/700 la cantidad de eritrocitos

Función:

Defensa frente a patógenos y agresiones del medio externo.

Tipos de leucocitos en sangre periférica:

1. Polimorfonucleares

2. Linfocitos

3. Monocitos

Células Linaje Mieloide

Leucocitos Polimorfonucleares(granulocitos)

• Tienen núcleo segmentado

• Según características de tinción de los gránulos se dividen en:

– Neutrófilos

– Eosinófilos

– Basófilos

Células Linaje Mieloide

Neutrófilos. (CD15,16,32)

• 60% de leucocitos sangre

• Permanecen en sangre 6-12 h

• Migran a tejidos (2-4 días)

• Capacidad quimiotáctica y fagocítica.

• Receptores para:– Complemento (CR)

– IgG (FcR)

• Gránulos con lisozima y mieloperoxidasa

• Médula ósea «reserva» neutrófilos 10-15 veces que en sangre

Células banda presentes: desviación hacia la izquierda

Células Linaje Mieloide

Eosinófilos (CD15, 32, 66)

• 2-5 % de leucocitos en sangre

• Granulación eosinófilica– Contienen Peroxidasas y neurotóxicos

• Aumento en alérgias y parasitosis

• Abundantes en mucosas

• Quimiotaxis, fagocitosis

• Secretan:

– leucotrienos, ROS, IL-3

Best & Taylor. Panamericana 2003Regueiro J . Panamericana 4ed. 2012

Células Linaje Mieloide

Basófilos (CD 31, 32, 68)

• 0,2- 1 % leucocitos en sangre

• Capacidad quimiotáctica

• Granulación azul oscuro– Histamina, Serotonina

• Receptores para IgE (FcR)

• Pasan a tejidos

• Rol en respuestas alérgicas:– leucotríenos, prostaglandinas

factor activador de plaquetas (PAF)

Regueiro J . Panamericana 4ed. 2012

Células Linaje Mieloide

• Mastocitos (CD 31, 32, 68)

– Tisulares y próximos a vasossanguíneos

– Ricos en gránulos con (histamina).

– Receptores para IgE (FcR)

– Regulan localmente la permeabilidad vascular

– Participan en reacciones alérgicas y defensa contra parásitos.

Regueiro J . Panamericana 4ed. 2012

Células Linaje Mieloide

• Monocitos (CD 32,36, 64)

– Leucocitos no granulales

– 5-7% leucocitos circulantes

– 1-2 días en circulación

– Pasan a tejidos y convierten enmacrofagos

– Presentan:Receptores de inmunoglobulinas (FcR) Receptores del complemento (CR)

– Fagocitosis

– Expresan moléculas MHC clase I y II

Doan T Lippincott. 2 ed. 2013

Células Linaje Mieloide

• Macrófagos (CD 32, 63, 64)

– Permanecen meses en tejidos

– Célula Presentadora de Antígeno Profesional

• Al Activarse Liberan:– factores quimiotácticos

– Enzimas proteolíticas , ROS.

– metabolitos del ácido araquidónko,

– IL-1, IL-6, II. 8, y TNF,

Doan T. Lippincott 2 ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012

Células Linaje Mieloide y Linfoide

• Células Dendríticas (CD 21, 23,39)

– Predominan en areas de exposición a microbios

– En piel se denominan células de Langerhans

– Gran capacidad fagocitica y pinocitica

– Expresan moléculas MHC clase I y II

– Al activarse, migran a ganglios linfáticos*region paracortical

– Célula Presentadora de Antígeno Profesional

(APC o CPA)

Doan T. Lippincott 2 ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012

Linaje Linfoide

– Derivan de células madres (CD32,59 133) de Médula ósea(Organo Linfóide Primario)

– Culminan maduración en otros órganos.

– Ingresan a circulación 3,5x1010 linfocitos/día.

– Solo 2% linfocitos en sangre periférica en un momento dado.

Doan T. Lippincott 2ed. 2013Ganong . Mc Graw Hill 24ed 2012

Células Linaje Linfoide

• Linfocitos B. (CD 19 y CD 20)

– Se diferencian en hígado fetal y adultos en médula ósea.

– 10-15% de los linfocitos circulantes.

– Capacidad de producir anticuerpos“Receptor de célula B” (BCR)

– Expresan moléculas MHC clase I y II.

Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012

Células de la Sangre

Linfocitos B. (CD 19 y CD 20)

• Linfocitos circulantes presentan solo IgM e IgD en sus membranas

• Células Plasmáticas radican enganglios, bazo y médula óseasecretan IgG, IgA, IgE.

Células Linaje Linfoide

• Linfocitos T (CD2, 3)

– Culminan maduración en timo.

– 75% linfocitos circulantes

– Presentan un receptor de antígenos(TCR‘’αβ”)

– Se dividen en 2 subpoblaciones

*Linfocitos T CD4 “th1 o yTh2” 2/3

*Linfocitos T CD8 1/3

Doan T. Lippincott 2ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012

MHC I MHC II

Células Linaje Linfoide

• Linfocitos T (γδ) “NKT” y Linfocitos NK– 5-10% linfocitos de sangre periférica

– Destruyen tumores y células infectadas por virus “citolitica innata”

1. Linfocitos T (TCRγδ) citolíticos naturales “NKT” (CD2,CD3)

• Moléculas MHC I no clásicas “CD1”→ Glicolípidos bacterianos

2. Linfocitos NK (CD56,161)

• Carecen de TCR

• Receptores Activadores de muerte “KAR” → moléculas de estrés

• Receptores Inhibidores de muerte “KIR” → MHC I

• Receptor (FcyR)→ADCC

• liberación de interferón , TNF

Células Linaje LinfoideLinfocito NK Linfocito T (γδ) o (NKT)

Doan T. Lippincott 2ed. 2013

Células Linaje Linfoide

Mecanismos de Accion de Linfocito NK

Doan T. Lippincott 2ed. 2013

Valores Normales de Células de la Sangre

Mc Phee S. Fisiopatología Médica. 2da ed. Manual Moderno. 2000

Sistema Linfoide• Los linfocitos se encuentran:

1. Circulantes en

• Sangre

• Linfa

• tejidos.

2. Acumulaciones difusas de células en mucosas MALT

• BALT

• GALT

3. En órganos Linfáticos

• Primarios (médula ósea y timo)

• Secundarios (bazo, ganglios linfáticos)Doan T. Lippincott 2ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4ed 2012

Órganos Linfáticos Primarios

• Ocurre linfopoyesis (médula ósea)

• Centros de educación de linfocitos.

Reordenamiento funcional de segmentos genéticos del receptor

• Medula ósea (linfocitos B) (genes VDJC) “BCR funcional”

• Timo (linfocitos T) (genes αβ ó γδ ) ‘’TCR funcional”

• Objetivo:

1. Sobreviven linfocitos con receptores para reconocer antígenos (selección positiva)

2. Se eliminan linfocitos T y B autorreactivos (selección negativa)

3. Expresión de correceptores (Igα e Igβ; CD3,CD4,CD8)

Órganos Linfáticos PrimariosMedula Ósea

– Los precursores T producidos migran a Timo

– Los linfocitos B

• Desarrollan BCR funcional

• Interactúan con células del estroma.

• Expresan IgM de membrana

• Expresan moléculas auxiliares Igα e Igβ

• En la circulación expresan IgM e IgD de membrana

Doan T. Lippincott 2ed. 2013

Órganos Linfáticos PrimariosTimo• Protimocitos llegan a corteza

– Desarrollan TCR Expresan CD4+ y CD8+

– Linfocitos T CD4+ CD8+ sufren “selección positiva” ( TCR reconoce moléculas MHC del epitelio cortical

– linfocitos T seleccionados solo expresan CD4+ o CD8+

• Linfocitos CD4+ o CD8+ llegan a Medula

– Interactúan con células presentadoras de Antígenos y eliminan auto reactivas. (selección negativa)

– Solo completan desarrollo 5% de linfocitos T.

Doan T. Lippincott 2ed. 2013

Tejidos y Órganos Linfáticos Secundarios

• Constituidos por bazo, ganglios linfáticos y MALT

• Actúan como filtros de células y materias extrañas.

• Vasos sanguíneos y linfáticos facilitan movilidad de células (vénulas de epitelio alto)

• Abundante número de leucocitos

• Ocurren interacciones de la respuesta inmune adaptativa

Doan T. Lippincott 2ed. 2013

Tejidos y Órganos Linfáticos Secundarios

Ganglio Linfático

• Reciben antígenos de áreas que drenan linfáticos.

• Distribuidos en todo el cuerpo >100

• Drenan en venas subclavias

• Presentan:

1. Región cortical: linfocitos B ycélulasdendríticas (centros germinales)

2. Región Paracortical: linfocitos T y células dendríticas (APC)

3. Región medular: APC, linfocitos T, y B productores de anticuerpos.

Regueiro J Panamericana 4ed. 2012

Tejidos y Órganos Linfáticos Secundarios

• Bazo “El gran ganglio”

• Drena antígenos de la sangre

• Se divide en:

– Pulpa Roja: destrucción de Glóbulos Rojos viejos.

– Pulpa Blanca: áreas de linfocitos T y B con funciones similares a Ganglios Linfáticos

Regueiro J Panamericana 4ed. 2012

Distribución en Órganos y Tejidos de las Células Linfoides

Stites D, Terr A. Ed. Manual Moderno 1998

Sistema Inmunitario

Doan T. Lippincott 2ed. 2013

• Flora bacteriana saprofita• Barreras químicas

– Presencia de moco– Cerumen– pH– Sustancias microbicidas

(lisozimas, defensinas)– Acido Hialúronico

• Barreras mecánicas y factores– Integridad de piel y mucosas– Movimiento de los cilios– Tos y estornudos

• Sistema Inmune (2da y 3ra Línea)– Innato– Adaptativo

Sistema Inmunitario

Segunda línea de defensa Inmunidad Innata

– Genéticamente constituida.

– Inespecífica (grupos de patógenos)

– Rápida (segundos)

– Combate infección (inicio al 5to día aprox.)

– Carece de memoria inmunológica

– Utiliza siempre los mismos mecanismos o receptores (muy limitados).

Doan T. Lippincott 2ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4ed 2012

• Celular– Macrófagos, Neutrófilos,

Eosinófilos, Basófilos, linfocitos TNK y NK

• Humoral– Proteinas de Fase Aguda– Citocinas Proinflamatorias– Leucotrienos– Interferones α,β– Histamina, Heparina– Lisozima, defensinas– Complemento: Via Alterna

y de las Lectinas (MBL)

Segunda línea de defensa Inmunidad Innata

Inmunidad Innata

Basada en Reconocer Patógenos

• Patrones Moleculares Asociados a Patógenos “PMAP”

– Expresadas solo y ampliamente enVirus y Bacterias

• Receptores Reconocimiento de Patogenos “RRP”

– Solubles

– Membrana(expresados en fagocitos)

Doan T. Lippincott 2ed. 2013Salinas M. Mac Graw Hill 2008

PMAP

RRP

Inmunidad Innata• Receptores Reconocimiento de Patógenos de Membrana

– Receptor Scavenger

– Receptores tipo toll (TLR).

– Receptores de Lectina Tipo C “CTLR”

Roit I.

RRP

Inmunidad Innata

• Receptores de Reconocimientode Patógenos “RRP” solubles

– Complemento: via alterna y lectinas de unión a manosa• Opsoninas (C3a, C5a,C4a)

– Moléculas microbicidas(Defensinas)

– Proteinas de Fase aguda:• Proteína C Reactiva

• Proteína de unión a Lipopolisacaridos“LBP”

Doan T. Lippincott 2ed. 2013Roit I. Panamericana 12 ed. 2014

Inmunidad InnataMarcadores de lo PropioAnormal.

• Expresión de moléculas de estres celular1. MICA

2. MICB

– Infecciones Virales

– Tumores

Detectados por:

• Receptores activadores de muerte KAR (células NK)

*citotoxicidad naturalDoan T. Lippincott 2ed. 2013Roit I. Panamericana 12 ed. 2014

Resumen Inmunidad Innata

• Humoral (RRP Solubles)– Complemento: Via Alterna y de

las Lectinas de union a Manosa (MBL)

– Proteinas de Fase Aguda• IL6, PCR, LBP, Amiloide Sérico

A, Fibrinógeno.

• Células (RRPde membrana)– Macrófagos, Neutrófilos,

Eosinófilos, Basófilos, linfocitos TNK y NK• Receptores tipo Toll• CTLR• Receptores Scavenger

Doan T. Lippincott 2ed. 2013

Inmunidad Adquirida

– Exclusivo de vertebrados

– 7 días en desarrollarse

– Necesaria Presentación Antigénica

– Receptores de patógenos con reordenamientogenético

• Adaptada a determinantes antigénicos del patógeno

– Tiene memoria inmunológica

Doan T. Lippincott 2ed. 2013Regueiro J . Panamericana 4ed 2012

Inmunidad Adquirida

• Celular– Linfocitos T CD4– Linfocitos T CD8– Activación macrófagos

• Humoral– Citocinas (INF γ, IL2) – Producción

anticuerpos– Activación

complemento via clásica.

Best & Taylor. Panamericana 2003

Inmunidad Adquirida

Célula Presentadora de Antígeno (APC)

• CelularLinfocitos T CD4Linfocitos T CD8Activación de macrófagos

• Humoral

Linfocitos B

– Interacción con Linfocitos T CD4

– IL-2, IL-4 , IL-5, IL-6, INF, TGFβ

– Proliferación y diferenciación de Linfocitos B

– Cambio isotipo de Anticuerpos

IgM→IgG→IgA→IgE

Inmunidad Adquirida

• Células T modulan inmunidad humoral

• CD 40L se une CD 40 de células B

A. Induce apoptosis de linfocito B

B. Proliferacion linfocitos B Síntesis inmunoglobulinas IgG, IgA o IgE.

• Importancia de unión CD40 → CD40L En inmunodeficiencia congénita Síndrome hiper - IgM ligado a X

• Defecto de síntesis de CD 40L en células T origina:

1. Cambio de isotipo alterado

2. Hiper-lgM

3. Producción deficiente de IgG, IgA.

Inmunidad Adquirida

Inmunidad Adquirida• Humoral

Linfocitos B – Producción anticuerpos

con alta afinidad(IgG, IgE, IgA> IgM)

Inmunidad Innata y Adquirida

Doan T. Lippincott 2ed. 2013

Mecanismo de Migración Leucocitaria

Regueiro J Panamericana 4ed. 2012

Moléculas de Migración Celular

• Selectinas: Unión del leucocitos al endotelio

• Diriginas: (GlyCAM) Ligandos endoteliales de (L-selectinas) leucocitarias

• Integrinas: Expresadas en leucocitos (LFA-1) adhesión firme.

• IgCAMs: Moléculas de adhesión intercelular , ICAM1,2,3 y VCAMs presentes en endotelio, ligandos de integrinas leucocitarias (LFA-1)

Regueiro J Panamericana 4ed. 2012

Mecanismo de Migración

Best & Taylor. Panamericana 2003

Concepto:• Reacción del tejido vivo

vascular a daño celular por causas externas o internas

• No es una enfermedad• Proceso Estereotipado

Objeto: • Limitar daño celular,• Eliminar agente causal • Procurar reparación

tisular

Signos clínicos (Tétrada de Celso ‘’siglo I aC’’ )

• Calor (aumento temperatura local)

• Rubor (enrojecimiento zona inflamada)

• Dolor (localizado en zona afecta)

• Tumor (aumento de volumen).

• Impotencia funcional

Inflamación

Inflamación Aguda

• Aparición inmediata

• Corta duración (días o semanas).

• Reacción vascular prominente

• Signos inflamatorios marcados

• Mediada fundamentalmente por polimorfonucleares (PMN).

• Causas: traumáticas, infecciosas, hipersensibilidad, infarto tisular

Inflamación Crónica

• Persistencia proceso inflamatorio.

• Duración de semanas o meses

• Reacción vascular moderada

• Signos inflamatorios insidiosos

• Mediada por inmunidad celular adaptativa (linfocitos, macrófagos y células plasmáticas)

• Causas: microrganismos resistentes a fagocitosis, cuerpo extraño no reabsorbible, enfermedades inmunológicas, arteriosclerosis

Tipos de Respuesta Inflamatoria

Fases de la Respuesta Inflamatoria

Pastrana J Elsevier. 2013

Fase vascular1. Vasoconstricción refleja de arteriolas

del tejido dañado

2. Vasodilatación local por apertura de esfínteres precapilares

3. Aumento del flujo y de la presión hidrostática

4. Enlentecimiento flujo sanguíneo y redistribución leucocitos en áreas periféricas del vaso.

5. Liberación de mediadores químicos del tejido lesionado (endotelio vascular)

6. Aumento de permeabilidad vascular.

7. Compresión e irritación de terminaciones nerviosas por edema y sustancias químicas liberadas en foco inflamatorio

Fases de la Respuesta Inflamatoria

Pastrana J Elsevier. 2013

Fase Celular• Objetivo: reclutar leucocitos PMN y

monocitos en área inflamatoria.

A. Quimiotaxis y migración de los leucocitos. Mediado por sustancias químicas denominadas «quimiotaxinas»

B. Rolling por interacción de leucocitos (L-Selectinas) y endotelio vascular (GlyCAM)

C. Unión firme de leucocitos al endotelio vasculares por integrinas

D. Transmigración o diapédesis de leucocitos a través de las células endoteliales modificadas hacia donde se encuentra el agente lesivo

Fases de la Respuesta Inflamatoria

Pastrana J Elsevier. 2013

Fagocitosis1. En el foco inflamatorio, PMN y

macrófagos emiten «pseudópodos»

2. Engullen partículas extrañas (bacterias, restos celulares)

– Proceso favorecido por sustancias denominadas opsoninas(inmunoglobulinas o fracciones del Complemento) unidas a las bacterias y partículas extrañas favoreciendo su fagocitosis .

3. Forman el «fagosoma».

4. Se fusionan con lisosomas

5. Se liberan enzimas lisosomales

6. Habitualmente consiguen la destrucción del agente agresor.

Fases de la Respuesta Inflamatoria

Resolución Proceso inflamatorio

• Normalmente, se elimina el agente causal y tejidos lesionados

• Sustitución por tejido de granulación rico en:– Fibroblastos

– Células epiteliales

– Neoformación vasculares.

– Promovido por (TGF-, TGF-β)

• Situaciones que no eliminan agente causal:– Ciclos de inflamación persistente

– Necrosis celular

– Reparaciones sucesivas (inflamación crónica)

Fases de la Respuesta Inflamatoria

Resumen de Inflamación

Anexos