Hiperplasia suprarrenal congénita

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

Eduardo Mora Ortíz

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITAPATOGENIA

Es una familia de trastornos autosómicos recesivos de la esteroidogénesis suprarrenal, en la que está alterada la actividad de las enzimas necesarias para la síntesis de cortisol.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITAPATOGENIA Como resultado de esta alteración

enzimática se estimula la secreción de ACTH a través de una retroalimentación negativa que ocasiona:

Hiperplasia suprarrenal. Hipersecreción de esteroides

suprarrenales.

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HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITAEVALUACIÓN

Trastornos heterogéneos bien reconocidos.

Los síntomas de cada deficiencia dependen de los esteroides no sintetizados y de los secretados en exceso.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITAEVALUACIÓN La radioinmunoanálisis ha facilitado el

diagnóstico al determinar las concentraciones plasmáticas hormonales.

La determinación hormonal en orina puede confirmar el diagnóstico y, junto a la plasmática, ayuda a controlar la respuesta terapéutica.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITAEVALUACIÓN La determinación de las hormonas

producidas en exceso o defecto y la relación precursor/hormona definitiva permite localizar la fase enzimática elevada.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITAEVALUACIÓN En los trastornos clásicos la

concentración basal de las hormonas suele estar suficientemente elevada para realizar el diagnóstico.

En las alteraciones no clásicas precisan de una prueba de estimulación con ACTH para concretar cual es la deficiencia. La administración de glucocorticoides reduce la hiperprodución de esteroides

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HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

LIPOIDEA. Es una forma rara de HSC descrita en

menos de 100 pacientes.

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LIPOIDEA. Existe una incapacidad de transformar

colesterol en pregnenolona, lo que ocasiona una acumulación importante de ésteres de colesterol en las glándulas suprarrenales y las gónadas.

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LIPOIDEA. La conversión de colesterol en

pregnenolona precisa: La 20-hidroxilación y la 22-hidroxilación

de colesterol. La escisión de los puentes C-20 A C-22.

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LIPOIDEA. La 20,22-desmolasa se localiza en la

mitocondria. Su deficiencia afecta a las mitocondrias

de las glándulas suprarrenal y gónadas provocando una deficiencia de todos los tipos de esteroides.

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LIPOIDEA. Parece deberse a un único gen, el

P450scc, que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 15.

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LIPOIDEA. Se ha demostrado que en la mayor parte

de los casos la etiología de este trastorno es una mutación en el gen de la proteína reguladora de la síntesis rápida de esteroides (StAR).

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HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA LIPOIDEA.

Mutación en el gen que escinde la cadena lateral del colesterol.

La HSCL es la única forma de HSC que, por lo general, no se debe a una enzima esteroidogénica defectuosa.

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HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA LIPOIDEA.

Suele manifestarse al principio del periodo neonatal con insuficiencia suprarrenal y colapso cardiovascular.

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HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA LIPOIDEA.

Los varones genéticos tiene un fenotipo femenino, aunque se ha descrito una ligera virilización.

En los pacientes 46 XX no presentan una alteración tan grave de la función ovárica ni pubertad precoz.

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HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA LIPOIDEA.

La evaluación hormonal muestra: Una concentración baja de todos los

esteroides suprarrenales y gonadales. Una respuesta escasa a la prueba de

estimulación con ACTH y HCG.

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LIPOIDEA. Los estudios de imagen pueden

demostrar un crecimiento importante de las glándulas suprarrenales.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 3β-HIDROXIESTEROIDE

DESHIDROGENASA/4,5 ISOMERASA. Se localiza en el retículo endoplásmico. Requieren de ella: La transformación de pregnenolona en

progesterona. La transformación de DHEA en androstendiona.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 3β-HSD/4,5 ISOMERASA. El gen 3β-HDS se localiza en el

cromosoma 1 e interviene en la actividad de la enzima.

La deficiencia provoca una disminución en la síntesis de:

Colesterol Aldosterona. Y los esteroides sexuales.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 3β-HSD/4,5 ISOMERASA. En los pacientes con este trastorno se

han descrito mutaciones en el gen de la enzima 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 3β-HSD/4,5 ISOMERASA.

Se han descrito dos formas de este trastorno:

Grave (clásica) presentan perdida de sal. Leve (No clásica).

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 3β-HSD/4,5 ISOMERASA. El grado de diferenciación masculina

incompleta en los fetos masculinos con la forma clásica presenta una gran variabilidad, lo que indica una deficiencia enzimática variable en los testículos.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 3β-HSD/4,5 ISOMERASA. Puede aparecer un desarrollo sexual

secundario masculino normal, asociado habitualmente a ginecomastia.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 3β-HSD/4,5 ISOMERASA. La virilización de los genitales externos

de un feto femenino afectado probablemente es secundaria al aumento de la secreción de DHEA por la glándula suprarrenal fetal. En este síndrome no se ha definido claramente la función ovárica.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 3β-HSD/4,5 ISOMERASA. La forma no clásica de este trastorno se

ha diagnosticado al final de la infancia, en la pubertad y en el periodo adulto en niños que presentan signos de androgenización.

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HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 3β-HSD/4,5 ISOMERASA. El diagnostico de la deficiencia de 3β-

HSD/4,5 isomerasa se basa en unas concentraciones plasmáticas elevadas de 5 esteroides en condiciones basales y después de la prueba de estimulación con ACTH. Al igual que en la orina.

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DEFICIENCIA DE 3β-HSD/4,5 ISOMERASA. La biosíntesis esteroidea en el testículo

puede valorarse con la prueba de estimulación con gonadotropina corionica humana (HCG).

Las dosis oscilan entre 1500 U en monodosis hasta 5000 U durante 5 días.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 3β-HSD/4,5 ISOMERASA. En caso de deficiencia de 3β-HSD

testicular, la testosterona puede alcanzar valores normales adecuados para la edad, pero el aumento importante de 5-androstendiol es diagnostico de deficiencia de 3β-HSD testicular

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 17

α-HIDROXILASA/17,20 LIASA. Es necesaria para transformar

pregnenolona y progesterona. Asi como la actividad 17,20-liasa para

convertir 17 α- hidroxipregnenolona y 17 α-hidroxiprogesterona en DHEA y androstendiona.

Se localiza en el retículo endoplásmico.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 17

α-HIDROXILASA/17,20 LIASA. El único gen que codifica la P450c17,

localizado en el cromosoma 10, se expresa en las glándulas suprarrenales y las gónadas.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 17

α-HIDROXILASA/17,20 LIASA. Ocasiona una insuficiencia simultanea de

glucocorticoides y esteroides sexuales.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 17

α-HIDROXILASA/17,20 LIASA. Como resultado de la deficiencia de

cortisol, la secreción de ACTH está aumentada, lo que estimula una hipersecreción de 11-desoxicorticosterona (DOC), provocando hipopotasemia e hipertensión arterial.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 17

α-HIDROXILASA/17,20 LIASA. Las mujeres con este trastorno

presentan infantilismo sexual e hipopotasemia, mientras que los varones, una diferenciación masculina incompleta, hipertensión arterial e hipopotasemia.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 17

α-HIDROXILASA/17,20 LIASA. Por lo general, los varones afectados no

diagnosticados se crían como mujeres debido a que sus genitales externos femeninos son fenotípicamente normales, con una vagina ciega y testículos no descendidos o inguinales.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 17

α-HIDROXILASA/17,20 LIASA. Se ha observado ambigüedad genital en

varones genéticos, asignándoles un sexo masculino. Ambos sexos tienen una disminución o ausencia de vello axilar y pubiano. Algunos pacientes presentan hipertensión arterial en la lactancia.

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HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 17

α-HIDROXILASA/17,20 LIASA. El diagnostico se basa en el hallazgo de

una concentración baja de todos los esteroides 17α-hidroxilados y de una respuesta ausente o anómala a la estimulación con ACTH o HCG.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 17

α-HIDROXILASA/17,20 LIASA. También se observan cifras elevadas

basales y después de la estimulación con ACTH de:

DOC Corticosterona 18-hidroxicorticosterona (18-OHC) 18-OH DOC

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 17

α-HIDROXILASA/17,20 LIASA. La respuesta ausente o escasa de los

andrógenos plasmáticos a la estimulación con HCG, utilizando diferentes pautas de administración, confirma esta deficiencia en los testículos.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 17

α-HIDROXILASA/17,20 LIASA. En los pacientes no tratados suele haber

una inhibición de ARP y aldosterona secundaria a la secreción excesiva de DOC y la consiguiente hipervolemia.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 17

α-HIDROXILASA/17,20 LIASA. La administración de glucocorticoides

provoca una inhibición de la sobreproducción hormonal, lo que corrige la hipervolemia y aumenta de forma paulatina la ARP y la aldosterona.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 17

α-HIDROXILASA/17,20 LIASA. Se han publicado algunos casos de

deficiencia de 17,20-liasa con 17α-hidroxilasa normal. Estos pacientes presentan una insuficiencia de esteroides sexuales con una secreción normal de glucocorticoides y minerolocorticoides.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 17

α-HIDROXILASA/17,20 LIASA. Las mujeres con este trastorno muestran

infantilismo sexual y los varones un pseudohermafroditismo secundario

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 17

α-HIDROXILASA/17,20 LIASA. Las pruebas analíticas ponen de

manifiesto unas concentraciones elevadas de 17-hidroxipregnenolona y 17-hidroxiprogesterona, que se incrementan mediante la estimulación con ACTH y HCG. Sin embargo, los esteroides sexuales están disminuidos y no aumentan con dicha estimulación.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 17

α-HIDROXILASA/17,20 LIASA. Al llegar la pubertad, la concentración de

gonadotropinas se encuentra elevada. La base molecular de la deficiencia aislada de 17,20-liasa se ha descrito en diversos pacientes con mutaciones en el gen que codifica la enzima P450c17

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA. Es la causa más frecuente de HSC. La incapacidad de 21-hidroxilar

adecuadamente 17-hidroxiprogesterona en 11-desoxicortisol, provocan:

una deficiencia de cortisol. ↑ de ACTH Hiperplasia suprarrenal. ↑de la secreción de andrógenos

suprarrenales.

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HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA. El exceso de andrógenos da lugar a

virilización, que es el signo fundamental de este trastorno.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA. La insuficiente 21-hidroxilación de

progesterona en DOC ocasiona una deficiencia de aldosterona y aparecen crisis de pérdida salina en aproximadamente el 75% de los niños.

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HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA. Tiene dos formas de presentación grave

o clásica y leve o no clásica.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA. En la forma clásica, la virilización del feto

femenino afectado comienza intraútero y puede variar desde una simple hipertrofia del clítoris, con o sin fusión parcial de los pliegues labioescrotales, hasta la fusión completa de estos pliegues con aparición de una uretra peneana.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA. En el periodo posnatal progresan los

signos de exceso androgénico: Hipertrofia de pene y clítoris. Aceleración de la velocidad de

crecimiento. Acné. Aparición precoz del vello pubiano.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA. La maduración ósea es mucho más

rápida lo que ocasiona estatura baja a los niños sometidos a tratamiento escaso o nulo.

En aproximadamente el 75% de los pacientes existe una deficiencia de aldosterona.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA. Las crisis de perdida salina suelen

aparecer en las primeras semanas de vida, aunque también pueden presentarse a lo largo de toda la infancia, precipitadas por enfermedades intercurrentes.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA. Si el tratamiento de inhibición

suprarrenal se instaura cuando el niño tiene una edad ósea superior a 10 años, puede provocar una pubertad precoz verdadera.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA. En la forma no clásica, los síntomas de

exceso androgénico aparecen al final de la infancia, durante o después de la pubertad o en la etapa adulta y pueden ser permanentes o episódicos

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA. Las manifestaciones clínicas más frecuentes

consisten en Aparición precoz del vello pubiano. Aceleración del crecimiento y avance de la

maduración ósea. Acné. Hirsutismo. Alteraciones menstruales. Esterilidad.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA. Se han descrito casos de hipertrofia

testicular unilateral debida a restos tumorales suprarrenales localizados en el testículo.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA. El diagnostico se basa en el aumento de

los valores basales y después de la estimulación con ACTH de 17-hidroxiprogesterona y andrógenos suprarrenales, sobre todo de androstendiona, y su descenso al administrar glucocorticoides.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA. La determinación de los metabolitos

urinarios, pregnanetriol y 17-cetoesteroides, sirve para confirmar al diagnóstico.

En caso de pérdida de sal sutil o clínica, la relación ARP/aldosterona está elevada y debe controlarse periódicamente para valorar la repleción de sodio.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 11β-HIDROXILASA Justifica el 5% a 8% de todos los casos

publicados. En la población blanca aparece

aproximadamente en 1 de cada 100,000 nacimientos.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 11β-HIDROXILASA La deficiencia de ésta ocasiona una

anomalía en la transformación de 11-desoxicortisol en cortisol y de DOC en corticosterona.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 11β-HIDROXILASA De forma similar a la deficiencia de 21-

hidroxilasa, existe virilización secundaria a la secreción excesiva de andrógenos suprarrenales

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 11β-HIDROXILASA En este trastorno suele observarse

hipertensión arterial, que se supone que es secundaria a hipersecreción de DOC, retención hidrosalina y aumento del volumen intravascular.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 11β-HIDROXILASA La administración de glucocorticoides

disminuye la sobreproducción de esteroides suprarrenales, lo que impide la virilización continuada y corrige la hipertensión arterial.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 11β-HIDROXILASA Se ha descrito una forma no clásica que aparece al

final de la infancia, en la pubertad y en el periodo adulto con signos de androgenización:

Aparición precoz de vello pubiano y axilar. Estatura elevada. Avance anómalo de la maduración ósea. Acné. Hirsutismo. Amenorrea Esterilidad.

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HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 11β-HIDROXILASA El diagnóstico se basa en el aumento de

las concentraciones basales y tras estimulación con ACTH de 11-desoxicortisol, DOC y andrógenos y su disminución tras la aplicación de corticoides.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 11β-HIDROXILASA La determinación de los metabolitos

urinarios puede confirmar el diagnóstico. En los pacientes no tratados suele haber

un descenso de ARP y aldosterona secundario a la retención hidrosalina producida por el aumento de DOC.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITADEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS DEFICIENCIA DE 11β-HIDROXILASA El patrón de alteraciones hormonales en

la forma no clásica es similar al de la forma clásica, aunque es menos pronunciado.

GRACIAS!!!