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Patología Hipotálamo – Hipofisaria
(I)F.J. Maravall
EndocrinologíaH. Universitari Arnau de Vilanova (Lleida)
2Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
NEUROENDOCRINOLOGÍA
Interacción sistemas nervioso – endocrinoActividad neuronal (cognitiva y no cognitiva) – actividad
homeostática hormonal y metabólica
Interfase neuroendocrina: hipotálamo – hipófisisCentro coordinador del
sistema endocrino
“Parece que el sistema nervioso central regula la actividad de la adenohipófisis a través de la secreción humoral que le llega por el sistema portal”
Green and Harris, 1947
3Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Cuerpo calloso
Septum pelucidum
TálamoComisura anteriorHipotálamo
Silla turcaQuiasma óptico
Relaciones anatómicas
4Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Relaciones anatómicas del hipotálamo - hipófisis
5Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Silla turca
En la base del cráneo Hueso esfenoides
Clinoides posterioresClinoides anteriores
Diafragma selar
6Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Funciones del hipotálamo
MemoriaRegulación de la temperaturaSueñoRegulación de la ingestaComportamiento sexualFunción cardiovascularEmocionesUna pequeña porción: ● Función
neuroendocrina
7Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
8Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Eje hipotálamo – hipófisis – glándula periférica
9Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Eje hipotálamo – hipófisis – glándula periférica
Terciario o Hipotalámico
Secundario o Hipofisario
Primario o Periférico
10Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Introducción
Eje hipotálamo hipofisario:● Hormonas tróficas ⇒ Homeostasis● Múltiples estirpes celulares y procesos
fisiológicos
Control: HIPOTÁLAMO:● Contacto:
• Adenohipófisis: sistema portal– Hormonas:
» Estimulantes» Inhibitorias
• Neurohipófisis: axones neuronales
.
11Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Regulación hipotálamo - hipofisariaNeuronas neurohipofisarias:● Núcleos supraóptico y
paravaentricular● Axones atraviesan tallo● Hormonas se almacenan
– Unión Neurofisinas● Liberación hormonal en las
terminaciones: exocitosis
Neuronas hipofisotróficas:● Síntesis de h. hipofisotróficas
en núcleos hipotalámicos● Axones liberan péptidos y
aminas en plexo proximal del st. portal (eminencia media)
● Llegan a hipófisis por st. portal● Otras zonas SNC influyen
sobre hipófisis: interactúan neuronas hipofisotróficas
12Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Sistema de control de la secreción hormonal
Secreción pulsátil de las hormonas hipofisotróficas● Efecto: amplitud, frecuencia y aclaramiento hormonal
“Feedback loops”:● Las hormonas hipofisarias y periféricas controlan secreción
de hipotálamo e hipófisis– Efecto inhibitorio
● El sistema de retroalimentación mantiene las hormonas periféricas dentro de un estrecho margen
– “Set” → termostato
13Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Sistema de control de la secreción hormonal
●Retroalimentación negativa:
- -
Secreción pulsátil
14Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Sistema de control de la secreción hormonal
● Excepciones:• Retroalimentación
positiva– FSH/LH
preovulatorio– Pubertad
• Ritmos circadianos:– Ej: ACTH
» Máx: 5 – 8 h» Mín: 24 h
• Hipotálamo inhibición de PRL.
– “PRL de tallo”
15Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Hormonas hipofisotróficas
GnRH
GnRH
DopaminaGAP (?)
TRHVIP
GHRHSomatostatina
TRHSomatostatina
CRHVasopresina
Hormona hipotalámica
+
+
--++
+-
+-
++
Efecto hipofisario
-+-
InhibinaActivina
FollistatinaFSH
- , +-
EstradiolTestosterona
LH
?PRL
-IGF-IGH
-T4, T3TSH
-GlucocorticoidesAndrógenos
Mineralcorticoides
ACTH
FeedbackHormona periféricaHormona hipofisaria
16Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Sistema portal hipofisario
Sistema portal
17Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Hipófisis
Neurohipófisis● Hipófisis posterior● Origen:
• Neuroectodermo• Extensión del
hipotálamo ventral● Contiene: axones de
neuronas de N. supraóptico y paraventricula
● Secreción:• Vasopresina• Oxitocina
● ..
Adenohipófisis:● Hipófisis anterior● Origen:
–Bolsa de Rathke
–Orofaringe● Síntesis y secreción
de hormonas en respuesta al estímulo hipotalámico de la h hipofisotróficas.
● Es el tejido más vascularizado
18Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Diferenciación de los tipos celulares de la adenohipófisis
50 %
10-30-50 %
15-20 %
10 %
5 %
Mamosomatotropos
19Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Adenohipófisis: tipos celulares
Lateral MedialGH, TSH, ACTH PRL, FSH/LH
20Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Hormonas hipofisarias
Eyección leche, contracciones uterinas, eyaculación
Útero, mamaTestículosOxitocina
Control del agua corporalRiñonesADHHipófisis posterior
GametogénesisOvariosTestículosFSH
Producción hormonalOvarioTestículosLH
LactanciaMama PRL
Crecimiento (indirecta) Metabolismo: P, L, CHHígado, grasaGH la más abundante
Síntesis hormonas tiroideasTiroidesTSH
EsteroidogénesisCorteza suprarrenalACTH
EfectosÓrganos dianaHormona
Hipófisis anterior
21Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Adenohipófisis: Hormonas
ACTH
Somatomamotropas
Glicoproteínas HCG
LP
PRL GH
22Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Fisiología CRH - ACTH
CRH: estimula POMC● Adenohipófisis: ACTH● Pars Intermedia: MSH
ACTH: ● Pulsátil● Ritmo circadiano
Estimula gl. Adrenal:● GLUCOCORTICOIDES● SDHEA● Aldosterona
.
23Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Fisiología de la TSH
Composición● Subunidad α común● Subunidad β específica
Estímulo: TRHInhibición: ● Hormonas Tiroideas
• T3: desiodinaciónhipófisis
● Somatostatina● Dopamina
TSH● Pulsátil● Ritmo circadiano
24Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Fisiología de la PRL
La secreción de PRL estápredominantemente inhibida por el hipotálamo● DOPAMINA
Disrrupción tallo → ↑ PRL● “Prolactina de tallo”
Estímulo de la producción de leche por la mama● Estrógenos, progesterona● Insulina, tiroxina,
hidrocortisona
25Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Factores que afectan a la secreción de PRL
Insuficiencia renal crónicaCirrosisHipotiroidismo primarioEstimulación nervio intercostal:
Herpes zoster, postmastectomía, quemaduras tórax
Patológicos
HiperglicemiaHormonas:
Tiroxina, GlucocorticoidesAgonistas dopaminérgicos:
L-Dopa, dopamina, bromocriptina, quinagolida...Antagonistas serotoninérgicos:
Metisergida
Hiperglicemia HiperaminoacidemiaHormonas:
TRH, EstrógenosAntagonistas dopaminérgicos:
Metoclopramida, fenotiacinas, butirofenonasDepleccionadores/inhibidores catecolaminas:
Reserpina, α metildopaPrecursor Serotonina:
5-HidroxitriptófanoAgonistas GABAAntagonistas H2
Opiáceos
Farmacológicos
Gestación LactanciaEstímulo pezón Acto sexualEjercicio Sueño Estrés
Fisiológicos
SupresiónEstímulo
26Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Fisiología de la GHGH: efectos● Crecimiento: metáfisis
• Directo• Indirecto
– Receptor GH: hígado» IGF-I: potente
factor de crecimiento
» Responsable de la mayor parte del crecimiento inducido por GH
● Efectos metabólicos» ↑ lipolísis y su
oxidación» ↑ síntesis
proteica» Antagoniza
Insulina» Retención
agua, Na, P..
Hormona adenohipofisariamás abundanteSecreción pulsátil● 10 pulsos/día● Mayor: durante sueño (III-IV)● Pérdida gradual con la edad
Secretagogos● GHRH: hipotálamo● Ghrelina: estómago
Inhibidor: Somatostatina● SSTR2, SSTR5
Acción: receptor GH● Hígado: IGF-I
Transporte plasma:● IGFBP: fracción soluble del
receptor de GH
● .(II
27Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Fisiología de la LH y FSH
Principal estímulo: GnRHEfectos:● Inicio diferenciación sexual
y pubertad● Producción esteroides
sexuales adultos● Fertilidad
LH:● Hombre: Leydig,
testosterona● Mujer: Ovulación, cuerpo
lúteoFSH:● Hombre: Sertoli
Espermatogénesis● Mujer: desarrollo folicular
Hipo/hipergonadotropo
28Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Fisiología de la LH y FSH
GnRH: secreción pulsátil →LH, FSH pulsátil● Base del mantenimiento
gonadal
GnRH contínuo:● Desensibilización● Agonistas GnRH:
– Pubertad precoz– Cáncer próstata– Cáncer mama– Fibromas uterinos– Endometriosis
● Leuprolide● Nafarelin● Goserelin
29Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Glándula Pineal
Pertenece a la familia de órganos circunventriculares● Libre barrera
hematoencefálicaRecibe información fotosensorial indirecta● Oscuridad activa síntesis
MELATONINARetina-SNC-Pineal: ● Mecanismo que sincroniza
ciclo noche/día – eje reproductivo
● Ciclos estacionales reproducción
● Inicio puberal● Ritmo circadiano cortisol
30Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Patología del Hipotálamo
ENFERMEDADES DEL HIPOTÁLAMO
31Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Patología del Hipotálamo
Disfunción hipotalámica:● Disfunción adenohipófisis● Disfunción neurohipófisis● No afectación hipofisaria:
– Temperatura– Sed– Apetito– Sueño– Memoria– Emociones– Cognición– SNA
Patología:● Lesión localizada en
hipotálamo● Efermedad generalizada
del SNC (neurosarcoidosis)
● Efecto indirecto (hidrocefalia)
Síntomas:● Tamaño de la lesión● Localización● Velocidad de crecimiento
32Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Etiología
> 50 años:- Nutricional: Wernicke- Tumoral: sarcoma, glioblastoma, linfoma, meningioma, quiste coloide, ependimoma, tumores hipofisarios- Vascular: infarto, HSA, apoplejía hipofisaria- Inflamatorio: encefalitis, sarcoidosis, meningitis
2 – 10 años:- Tumoral: CFG, glioma, disgerminoma, hamartoma, leucemia, ganglioneuroma, ependimoma, meduloblastoma- Histiocitosis X- Meningitis: bacteriana, TBC- Encefalitis- Familiar: diabetes insípida, etc.- Lesión por Rdt terapéutica nasofaríngea
25 – 50 años:- Nutricional: Wernicke- Tumores: glioma, linfoma, meningioma, CFG, tumores hipofisarios, angioma, plasmocitoma, quiste coloide, ependimoma, sarcoma- Histiocitosis X- Inflamatorio: sarcoidosis, TBC, encefalitis vírica- HSA, aneurisma, malformación AV- Iatrogenia: Radioterapia terapéutica hipofisaria, nasofaríngea
1 mes – 2 años:- Tumoral: glioma (*óptico)- Histiocitosis X- Hidrocefalia, meningitis- Familiar: Laurence-Moon, Bardet-Bield, Prader-Willi
10 – 25 años:- Tumoral: CFG, tumores hipofisarios, glioma, hamartoma, disgerminoma, leucemia, dermoide, lipoma, neuriblastoma- Histiocitosis X- Traumatismo- HSA, aneurisma, malformación AV- Inflamatorio: meningitis, encefalitis, sarcoidosis, TBC- Agenesia del cuerpo calloso- Hidrocefalia o ↑ PIC crónicos
Neonatos:- Hemorragia intraventricular- Meningitis bacteriana- Tumoral: glioma, hemangioma- Traumatismo- Hidrocefalia, Kernicterus
33Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
TumoresAdenomas hipofisarios:● Más frecuentes● ↑ PRL (> 50 %)
– Afectación hipotálamo → ↓ Dopamina
● Hipopituitarismo– Compresión Hipotálamo– Compresión hipófisis:
» ↓ PRL» No respuesta de TSH al
TRH
34Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
TumoresCraneofaringioma:● 2º en frecuencia● Remanentes Bolsa de
Rathke (?)● Supraselar● Más frecuente: niños
(tb adultos)● Síntomas:
– Efecto masa– Diabetes Insípida
35Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Tumores
Hamartoma: Hasta 20 % autopsias● Hipotalámico● Variante: en la adenohipófisis: choristoma o gangliocitoma
Gangliocitoma:● Pubertad precoz: GnRH● Acromegalia: GHRH● Cushing: CRH
36Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Enfermedades inflamatorias
Sarcoidosis● Granulomas: hipotálamo, tallo, hipófisis● Hallazgos:
• Hipopituitarismo• Diabetes insípida• Hiperprolactinemia
Histiocitosis X● Infiltración hipotálamo
AbscesosMeningoencefalitis víricaMeningitis TBC
37Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Traumatismo Craneoencefálico
Diferentes cuadros:● Déficits aislados(ej ACTH)
a panhipopituitarismo + diabetes insípida
Cronología:● 72 h: aumento global
hormonal● Disminución global● Recuperación vs panhipo
persistente● ↑ PRL persistente
Etiología:● Lesiones vasculares● Sección del tallo (golpes
frontales)
38Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Clínica
Efecto de las alteraciones hipotalámicas sobre la secreción
hipofisaria
39Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
GH: hormona de crecimiento
Déficit GH:● Alteración más frecuente en
lesiones estructurales● Etiología:
• Lesiones estructurales• Defectos línea media• Déficit idiopático GH:
– Defecto genético (minoría):
» AD, AR, X» Pit-1, Prop-1 (TSH, PRL)
– Resto: causa desconocida» Disrregulación
neurotransmisores
Exceso de GH:● Gigantismo● Acromegalia
● Lesiones específicas:• Gangliocitoma
– GHRH
40Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Gonadotrofinas: Hipofunción
Hipogonadismo hipogonadotropo(terciario): déficit de GnRH● 2ª en frecuencia en lesiones estructurales● Primario (congénito) o adquirido● Cronología:
• Prepuberal:– Pubertad retrasada vs no progresión– Criptorquidia ± micropene– Causa congénita más ν: 50 %
Sd. Kallman• Postpuberal:
– Etiología:» HiperPRL: ↓ GnRH» Lesión estructural» Funcional: ↓ peso, estrés
– Síntomas: ↓ líbido, amenorrea, impotencia
Tto: Bomba SC GnRH
41Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Anosmia/hiposmia + hipogonadismo hipogonadotropo
Herencia: Ligado a X (también AD, AR)Mutaciones → Ausencia Anosmina-1: alteración de la migración de las neuronas GnRH y olfatorias desde la placoda olfatoriaDx → RMI craneal: ausencia bulbos olfatorios
Síndrome de Kallman : Alteración de la embriogénesis
Gonadotrofinas: Hipofunción
42Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Síndrome de Kallman
Asociar: ● Ataxia cerebelosa● Sordera sensorial● Ceguera para los
colores● Labio leporino
(paladar)● Retraso mental● Alteraciones de la
sed/set pointsecreción ADH
Gonadotrofinas: Hipofunción
43Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Hipogonadismo Hipogonadotropo Idiopático
Sin AnosmiaMutación gen GPRS4: proteína G acoplada a receptor● Necesario para
procesar/secretar GnRH
.
Gonadotrofinas: Hipofunción
44Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Pubertad precoz:● Definición:
• < 8 mujer, < 9 hombre● Verdadera (central)
• ↑ GnRH• Etiología:
– Lesiones» Hamartoma
– Idiopática– Sd. McCune-Albright
• Tto:– Análogos GnRH acción prolongada– Cirugía
● Pseudopubertad (periférica)
Gonadotrofinas: Hiperfunción
45Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
PRL: prolactina
HiperPRL hipotalámica● PRL: inhibición tónica por el
hipotálamo
● Lesiones estructurales o infiltrativas:
– ↓ tono dopaminérgico– ↑ PRL modesto
» < 100 ng/mL● Fármacos antagonistas
dopaminérgicos
● Sintomatología variable» Asintomática» Galactorrea» Amenorrea» ↓ líbido» Impotencia
HiperPRL idiopática● Dx de exclusión
• Ausencia de lesión, fármacos
• Lesión microscópica?● < 100 ng/mL● Sintomatología variable● Tto: agonistas
dopaminérgicos
46Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
TSH: tirotropina
Hipotiroidismo hipotalámico: déficit de TRH (hipotiroidismo terciario)● Menos frecuente que el déficit de GHRH o
GnRH● Igual frecuencia que el déficit de CRH● En general secundario a lesión estructural● Clínica: variable● Analítica:
– TSH normal o ligeramente ↑– T4L baja
● Respuesta retrasada del TSH al estímulo con TRH
● .
47Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
ACTH: corticotropina
Déficit de ACTH por déficit de CRH (terciario)● Aislado es poco frecuente● El déficit aislado de ACTH
suele ser por hipofisitisautoinmune (secundario)
● Diagnóstico diferencial:
Síndrome de Cushing:● Secreción anómala de
CRH• Gangliocitoma
● Provoca hiperplasia de células corticotropashipofisarias
-+retrasada
Estímulo con CRH
--Hipoglucemia insulínica
SecundarioTerciario
48Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
ADH: hormona antidiurética
Diabetes Insípida:● Lesiones destructivas
de los núcleos
Síndrome de Secreción inadecuada de ADH:● Lesiones irritativas
que aumenta la secreción de ADH
49Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Efecto de las alteraciones hipotalámicas sobre otras funciones
Alteraciones de la ingesta:● Obesidad hipotalámica
– Lesión área ventromedial● Anorexia hipotalámica
– Lesión bilateral hipotálamo lateral
Síndrome diencefálico● Tumores diencefálicos● Emanciación con ingesta
N/leve↓HiperglicemiaAlteració de la termorregulación
50Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Síndromes con obesidad hipotalámica
No lesiones anatómicasDelección Cr 15 (70 %)
Hipogonadismo, diabetes, talla baja, obesidad, intolerancia tª, pérdida ritmo diurno
Prader-Willi (1/25.000)
Herencia ARRetinopatía pigmentaria, hipogonadismo, ginecomastia, retraso mental, sordera, obesidad, diabetes
Edwards
No lesiones anatómicasRetinopatía pigmentaria, hipogonadismo, sordera, obesidad, diabetes
Allstrom-Hallgren
No lesiones anatómicasRetinopatía pigmentaria, retraso mental, polidactilia, hipogonadismo, obesidad
Bardet-Bield
Herencia ADDegeneración pigmentaria retiniana, retraso mental, paraplejia espástica, hipogonadismo, obesidad
Laurence-Moon
Adolescentes masculinos, precedido de infección viral, desaparece a mitad de la veintena. Posible paroxismo sistema límbico
Hiperosmia, hiperfagia, hiperactividad al levantarse, hypersexualidad
Kleine-Levin
Tumor (CFG) en hipotálamo ventromedial y eminencia media
Obesidad, hipogonadismoBabinski-Froehlich
EtiologíaClínicaSíndrome
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