1

Estudio de factores pronósticos y desarrollo de un modelo

predictivo de lisis tumoral en pacientes con leucemia mieloide

aguda

Sevilla. 19 de Junio de 2008.

2

Constelación de alteraciones metabólicas asociadas a la rápida destrucción de las células tumorales.

El SLT se caracteriza por:

Niveles séricos elevados de ácido úrico, fosfatos y potasio.

Hipocalcemia secundaria.

Fracaso renal agudo.

Complicación grave pero no están establecidos: definición, incidencia, morbi-mortalidad asociada.

Definición del síndrome de lisis tumoral agudo (SLT)

3

Fisiopatología del SLT

K PAc. Nucleicos

HiperkalieHiperkaliemiamia Conducción cardiacaConducción cardiaca

Fracaso renal agudoFracaso renal agudoOtros factores: lisozima,Otros factores: lisozima,deshidratación deshidratación

Complicación amenazante para la vida: el SLT debe ser prevenido/tratado eficazmente

Lisis celular

Hiperfosfatemia (+ Ca CaP) HipocalcemiaHiperfosfatemia (+ Ca CaP) Hipocalcemia

Nefrocalcinosis agudaNefrocalcinosis aguda

Degradación hepáticaDegradación hepática Hiperuricemia Hiperuricemia de purinas (xantina oxidasa)de purinas (xantina oxidasa)

Jeha. Jeha. Semin Hematol.Semin Hematol. 2001;38(suppl 10):4-8. 2001;38(suppl 10):4-8.

Neoplasias muy proliferativasNeoplasias muy proliferativas (Burkitt, LLA, LMA)(Burkitt, LLA, LMA)Neoplasias muy quimiosensibles Neoplasias muy quimiosensibles (Burkitt, LLA, LMA)(Burkitt, LLA, LMA)

SLT espontáneoSLT espontáneo

SLT inducido por QTSLT inducido por QT

AcidosisAcidosis

4

Hiperfosfatemianefrocalcinosis aguda, hipoCa.

Hipocalcemiaarritmias ventriculares, tetania, convulsiones.

Hiperkaliemiaarritmias ventriculares, parestesias, debilidad, náuseas/vómitos.

Hiperuricemianefropatía úrica aguda.

Acidosisinsuf.cardiaca, hiperK, hiperP, precipitación uratos, convulsiones, CID.

Fracaso renal agudo oliguria, sobrecarga hídrica, acidosis metabólica ± respiratoria, hiperK, hiperP (círculo vicioso).

Signos y síntomas del SLT

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Fisiopatología del daño renal por SLT

AUAU

GlomeruloGlomerulo POPO44

Na+Na+ HH22OONa+Na+ HH22OO

Cápsula de Cápsula de BowmanBowman

Túbulo Túbulo proximalproximal

Túbulo Túbulo distaldistal

Asa de HenleAsa de Henle

Túbulos Túbulos colectorescolectores

LisozimaLisozima(M4-M5)(M4-M5)

UratoUratopH ácidopH ácido

Fosfato Fosfato cálcicocálcicopH básicopH básico

Fallo renal obstructivo: nefropatía úrica y nefrocalcinosis aguda

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Profilaxis y tratamiento:

Hiperhidratación (flujo > 100 ml/h).

Alcalinización urinaria con bicarbonato (o acetazolamida)controversia: riesgo de nefrocalcinosis, exacerba hipocalcemia.

Hipouricemiantes: alopurinol.

Tratamiento:

Diuréticos.

Hidróxido de aluminio o carbonato cálcico.

Gluconato cálcico.

Diálisis/UFVVC.

Manejo estándar (clásico) del SLT

7

Fallo renal

HipoxantinaXantina

Ácido úrico

PH 5.5

Alto recambio celular y lisis: hipercatabolismo de ácidos nucleicos/ATP

Quimioterapia

Ca++

K+

P-

Fosfato cálcico

Xantina oxidasa

PH 7.5

Célula tumoral

Alopurinol

Bicarbonato

Adenosina/guanosina

Urato Fallo renal

8

Alopurinol (300-600 mg/día):

Vía oral (biodisponibilidad 90%) = intravenoso.

Efectos adversos: fototoxicidad, rash cutáneo, cefalea, nefritis intersticial, sind. Hipersensibilidad.

Intereferencias medicamentosas: análogos de purinas (6-MP, azatioprina, micofenolatodisminuir dosis 50-75%), ciclosporina, digoxina, teofilina.

Nefropatía por cristales de xantina/hipoxantina.

Eficacia limitada, sobre todo en pacientes con alto riesgo de SLT.

No acción sobre ácido úrico preformado.

Iniciar alopurinol 24-48 horas antes de QT.

Manejo estándar (clásico) del SLT: Alopurinol

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Incidencia de SLT: manejo estándar (clásico)Referencia Patología de base Num. de

pacientesSLT de

laboratorio (%)

SLT clínico o diálisis

(%)

Cohen, 1980 Linfoma de Burkitt 46 – 11

Stapleton, 1988

Niños con LNH agresivo y LLA-B 40 – 25

Bowman, 1996 Niños con LNH agresivo y LLA-B 133 – 19

Atra, 1998 Niños con LNH agresivo y LLA-B 63 – 16

Seidemann, 1998

Niños con Linfoma de Burkitt y LLA-B 288 – 22

Hande-Garrow, 1993

LNH agresivo 102 42 6

Razis, 1994 Leucemia aguda (WBC >100109/L) 41 57 –

Kedar, 1995 Niños con leucemia aguda 30 66 5

Annemans, 2003

LLA, Burkitt, LMA, LNH 788 19 5

Seftel, 2002 Adultos con LMA 114 – 5

Mato, 2006 Adultos con LMA y AREB-t 194 10 –

H. La Fe, 2007 Adultos con LMA 614 17 5

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Urato Oxidasa: la enzima deseada

• Urato oxidasa no recombinante (uricozyme ®, Sanofi-Synthelabo)

• Extraído de Aspergillus flavus (problemas para su producción).

• Usado desde los años 80 en Europa.

• Ocasionalmente reacciones alérgicas graves.

• Forma recombinante (rasburicasa, Fasturtec®, Sanofi-Synthelabo) aprobado en Europa en 2002.

• Mayor pureza, mayor actividad enzimática.

• Producción “ilimitada”.

• Mejor perfil de seguridad.

Enzima ausente en humanos y primates (non-sense mutation, codón stop en posición 33) Gene. 1991;109: 281.

Acción uricolítica: convierte el ácido úrico en alantoína (5-10 veces más soluble en orina). Elimina el ácido úrico preformado.

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Fosfato cálcico

Urato Fallo renal

HipoxantinaXantina

Ácido úrico

PH 5.5

Alto recambio celular y lisis: hipercatabolismo de ácidos nucleicos/ATP

Quimioterapia

Ca++

K+

P-

Xantina oxidasa

PH 7.5

Célula tumoral

Adenosina/guanosina

Fosfato cálcico

Fallo renalUrato

Rasburicasa

Alantoína

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Evita el uso de bicarbonato.Evita el uso de bicarbonato.

No interacciones medicamentosas conocidas.No interacciones medicamentosas conocidas.

Reacciones con la infusión (<1%); 10% si segundo uso.Reacciones con la infusión (<1%); 10% si segundo uso.

Contraindicado si déficit de G6PDH.Contraindicado si déficit de G6PDH.

Rasburicasa: seguridad

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Rápida disminución de los niveles de ácido úrico (en < 4 Rápida disminución de los niveles de ácido úrico (en < 4 horas).horas).

95% de éxito en el tratamiento de la hiperuricemia (incluso 95% de éxito en el tratamiento de la hiperuricemia (incluso en pacientes de alto riesgo para SLT). en pacientes de alto riesgo para SLT).

Impacto de rasburicasa en la incidencia de SLT, fracaso Impacto de rasburicasa en la incidencia de SLT, fracaso renal y morbi-mortalidad asociada al SLT, comparado con renal y morbi-mortalidad asociada al SLT, comparado con alopurinol???alopurinol???

Rasburicasa: eficacia

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Si SLT establecidorasburicasa.

Optimización de la profilaxis:

A mayor riesgo de SLT, mayor intensidad de la profilaxis rasburicasa > alopurinol > H2O.

Evaluar la incidencia y los factores de riesgo para SLT.

Definición de la población candidata a profilaxis con rasburicasa (coste-efectividad).

Objetivo = tratamiento adaptado al riesgo de SLT

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Identificación de factores de riesgo para SLT en LMA (H. La Fe)

“Tumor lysis syndrome in patients with acute myeloid leukemia: identification of risk factors

and development of a predictive model.” Haematologica. 2008 Jan;93(1):67-74.

Estudio retrospectivo, n=772 pacientes con LMA al diagnóstico QT intensiva en todos.

86% LMA de novo, 14% LMA secundaria

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Propuesta de definición de SLT (laboratorio vs clínica). Adaptado de Cairo and Bishop.

SLTL*

2 de las siguientes anomalías:Ácido úrico >7.5 mg/dl o incremento respecto al basal >25% Potasio >5 meq/l o incremento respecto al basal >25% Fósforo >5 mg/dl o incremento respecto al basal >25% Calcio <8 mg/dl o incremento respecto al basal >25%

óCreatinina >1.4 mg/dl + 1 de las siguientes anomalías:Ácido úrico >7.5 mg/dlPotasio >5 meq/lFósforo >5 mg/dlCalcio <8 mg/dl

SLTC*SLTL + 1 de las siguientes complicaciones clínicas:Oliguria (800 ml/día), DiálisisArritmia cardiaca/muerte súbitaSignos electrocardiográficos de hiperpotasemiaConvulsiones, Tetania

* De -3 a +7 en ausencia de otra causa.

17

Morbilidad asociada al SLT (laboratorio vs clínica) (adultos con LMA, Hospital La Fe 1980-2002. n=772)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

No SLT SLTL SLTC

Creatinina >1.4 mg/dL

Oliguria

Dialisis

%

18

7

5

7

2

5

4

Hemorragia

Hemorragia + fallo renal (SLTC)

Fallo renal (SLTC)

Coma (SLTC)

Arritmia/muerte súbita (SLTC)

Infección

Mortalidad asociada al SLT (laboratorio vs clínica) (adultos con LMA, Hospital La Fe 1980-2002. n=772)

Mortalidad global por SLTC = 19/772 pacientes (2%).Mortalidad global por SLTC = 19/772 pacientes (2%).

Mortalidad en inducción en pacientes con SLTC = 79%Mortalidad en inducción en pacientes con SLTC = 79% (vs 24% en pacientes con SLTL o sin SLT, p<0.00001).(vs 24% en pacientes con SLTL o sin SLT, p<0.00001).

19

Factores pronósticos para SLTC y SLTL en la serie global (n=772)

Covariate Unfavorable categories

CTLSOdds ratio (95%

CI)

p value

LTLSOdds ratio (95%

CI)

p value

WBC ≤25x109/L 1 <0.001 1 <0.001

25-75x109/L 2.4 (1.5–3.8) 3.1 (2.1-4.2)

>75x109/L 5.8 (2.2–14.4) 9.6 (4.4–17.6)

Uric acid ≤7.5 mg/dL 1 <0.001 1 <0.001

>7.5 mg/dL 3.5 (1.5–8.2) 5.7 (2.6–12.7)

LDH ≤1x ULN 1 0.003 1 0.001

1-4x ULN 2.5 (1.3–4.8) 2.3 (1.4–3.9)

>4x ULN 6.2 (1.7–23.1) 5.3 (1.9–15.2)

Creatinine ≤1.4 mg/dL 1 0.019 1 <0.001

>1.4 mg/dL 2.9 (1.6–6.8) 10.7 (4.5–25.1)

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Factores pronósticos para SLTC y creación del score en el grupo de estudio (n=343)

Covariate Unfavorable categories

Coefficient CTLS

Odds ratio (95% CI)

p value Score

WBC ≤25 x109/L 1.1 1 <0.001 0

25-75 x109/L 2.7 (1.4–5.4) 1

>75 x109/L 7.3 (2.0–29.1) 2

Uric acid ≤7.5 mg/dL 2.2 1 <0.001 0

>7.5 mg/dL 9.1 (3.3–26.6) 2

LDH ≤1x ULN 1.2 1 0.005 0

1-4x ULN 3.9 (1.5–10.8) 1

>4x ULN 15.2 (2.2–96.8) 2

21

Índice pronóstico para SLTC (H. La Fe)

Puntuación Variable pronóstica

1 punto

Leucocitos entre 25 y 75 x109/L

LDH entre 1 y 4 x LSN

2 puntos

Leucocitos >75 x109/L

LDH >4 x LSN

Ácido úrico >7.5 mg/dl

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Validacion del SLT ScoreTraining Set

(n=344)Test Set (n=323)

Total Series@ (n=667)

Score (points sum)

Predicted Probability of CTLS (%)

Observed Probability

of CTLS (%)

Observed Probability

of CTLS (%)

Total Number of Patients

N (%)

0 0.2 0 0 192 (29)

1 0.9 1.8 1.4 223 (33)

2 2.7 5.4 4.1 98 (15)

3 7.9 14.2 11.5 78 (12)

4 20.5 15.0 17.8 45 (7)

5 43.6 11.2 36.8 19 (3)

6 69.9 42.6 41.7 12 (2)

23

Estudio retrospectivo, comparando la incidencia de SLT en LMA antes y después del uso de

rasburicasa adaptado al riesgo.

Hospital La Fe, adultos.Hospital La Fe, adultos.

Periodo sin raburicasa (profilaxis y tratamiento estándar de SLT) Periodo sin raburicasa (profilaxis y tratamiento estándar de SLT) 1980-2002 (n=772) 1980-2002 (n=772)

Periodo con rasburicasa (profilaxis adaptada al riesgo y tratamiento de SLT con rasburicasa) Periodo con rasburicasa (profilaxis adaptada al riesgo y tratamiento de SLT con rasburicasa)

2003-2008 (n=151)2003-2008 (n=151)

24

Profilaxis adaptada al riesgo de SLT en LMA (Hospital La Fe, 2003-2008)

Muy alto riesgoMuy alto riesgo ( (3-6 puntos): n=233-6 puntos): n=23

Rasburicasa 0.2 mg/kg pre-QT (1-7 días, mediana 3 dosis).Rasburicasa 0.2 mg/kg pre-QT (1-7 días, mediana 3 dosis).

Riesgo estándarRiesgo estándar ( (0-2 puntos):0-2 puntos): n=128 n=128 Alopurinol y bicarbonato Alopurinol y bicarbonato

hasta obtención de aplasia.hasta obtención de aplasia.

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Incidencia de SLT

Periodo No SLT n (%)

SLT de Laboratorio

n (%)

SLT Clinica

n (%)

p

1980-2002 642 (83) 92 (12) 38 (5)

0.048

2003-2008 132 (87) 17 (11) 2 (1)*

*1 muerte por SLT (fracaso renal)

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Morbilidad asociada al SLT (laboratorio vs clínica) (adultos con LMA, Hospital La Fe 2003-2008. n=151)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

No SLT SLTL SLTC

Creatinina >1.4 mg/dL

Oliguria

Dialisis

%

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Conclusiones

El SLT puede ser una complicación grave en pacientes con LMA (SLTC ++).El SLT puede ser una complicación grave en pacientes con LMA (SLTC ++).

Modelo predictivo validado de facil aplicación Modelo predictivo validado de facil aplicación identificación de pacientes de alto riesgo identificación de pacientes de alto riesgo Rasburicasa.Rasburicasa.

Reducción de la incidencia de SLTC utilizando profilaxis con rasburicasa adaptada al riesgo.Reducción de la incidencia de SLTC utilizando profilaxis con rasburicasa adaptada al riesgo.

Necesidad de identificar pacientes de alto riesgo en otras neoplasias hematológicas.Necesidad de identificar pacientes de alto riesgo en otras neoplasias hematológicas.