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UNIDAD TEMÁTICA:
INTRODUCCIÓN A LAS
PATOLOGÍAS DEL SISTEMA
INMUNE
1
UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIÓN
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA
CLÍNICA
Analizar los diferentes mecanismos que actúan en la regulación del sistema inmune Discernir diferencias entre los mecanismos de tolerancia central y periférica
OBJETIVOS
CONTENIDOS1.2 Regulación de la respuesta inmune
1.2.1. Elementos que participan en la regulación del sistema inmune: antígenos, anticuerpos, factores genéticos, sistema endócrino y sistema nervioso1.2.2 Rol de la subpoblación de células T en la regulación: Th17 y T reguladoras. 1.3 Tolerancia a lo propio1.3.1 Mecanismos de tolerancia del sistema inmune1.3.2 Tolerancia central1.3.3 Tolerancia Periférica1.3.4 Tolerancia artificial
REGULACIÓN DEL SI1. El antígeno2. Los anticuerpos3. Determinadas células del sistema inmune4. Las citoquinas5. Los factores genéticos6. El sistema regulador neuroendocrino7. Linfocitos T reguladores8. Homoestasis de la respuesta inmune
antimicrobiana9. Tolerancia oral
ANTÍGENO
NATU
RA
LEZ
A Microorganismos intracelulares y sustancias como la sílice estimulan una respuesta celular.Microorganismos extracelulares y antígenos solubles una respuesta humoral.Los antígenos capsulares bacterianos de polisacárido. IgM
DO
SIS
Altas dosis de antígeno pueden inducir tolerancia de células TyB VIA
DE
EN
TR
AD
ALos antígenos administrados por vía subcutánea o intradérmica evocan una respuesta inmunitaria activa. Los administrados por vía intravenosa, oral o en aerosol pueden causar tolerancia o desviación inmunitaria.
Antígeno intracelular/antígeno extracelular Th1/Th2.
ANTICUERPOS Administración pasiva de IgM junto con el
antígeno mejora la respuesta inmune (anticuerpos mono y policlonales). Inmunocomplejos IgM son captados por receptores Fc O C3 de las APC y procesados con mayor eficacia.
Los inmunocomplejos que tienen IgM estimulan la respuesta antiidiotípica frente a la IgM que amplifica la respuesta inmune.
Mientras que anticuerpos IgG suprimen la respuesta.
Regulación por anticuerpos:Retrorregulación negativa basada en la
supresión mediada por los anticuerpos (fundamentalmente IgG), que bloquean las interacciones entre el epitopo y el BCR especifico de los linfocitos B, por entrecruzamiento de receptores Fc unidos a inmunoglobulinas o inmunocomplejos en diferentes células:
Inhibición de las células B por entrecruzamiento de receptores
Redes idiotípicas: Durante el periodo neonatal las regiones idiotípicas delas inmunoglobulinas son un repertorio de inmunógenos para el sistemainmune. Los anticuerpos que se formarían frente a estos idiotipos se denominan anticuerpos anti-idiotipo, y podrían modificar el curso de lasreacciones inmunitarias. Jerne propuso la existencia de una red oentramado idiotipo-antiidiotipo que, en estado de reposo del S.I. tiene un equilibrio cuantitativo y cualitativo
Estos autoantígenos están en muy pequeña cantidad para ser destruidos por el sistema inmune, pero cuando un determinado clon es estimulado por su antígeno, el sistema inmune ya no podría ignorarlo y originaría unas respuestas contra ellos en forma de segundos anticuerpos (antiidiotipo), que encajarían con los primeros y tendrían además un efecto modulador que puede ser positivo o negativo. A este proceso se le denominó "teoría de la red de anticuerpos" (Figura: Teoría del idiotipo-antiidiotipo).
RESPUESTAS ANTI-IDIOTÍPICAS
Las respuestas anti-idiotípicas pueden asociarse a tolerancia.
La supresión de un idiotipo por los anticuerpos antiidiotípicos puede alterar de forma significativa la respuesta…la tolerancia será parcial porque solo afecta a las células B que portan ese idiotipo.
La capacidad de respuesta inmune depende de la genética del individuo.Mediante experimentos de genética molecular se ha determinado la existencia de genes que condicionan o modulan la respuesta inmune (en el ratón, genes Ir).• Influencia del CMH: El polimorfismo de secuencias CMH que cadaindividuo hereda (Tema 6).• Genes no ligados al CMH: Controlan la capacidad de respuesta globaldel organismo a antígenos complejos, como la capacidad del macrófago para procesar Ag o la tasa de proliferación de linfocitos B.
FACTORES GENÉTICOS
NIVELES DE REGULACION DE LA EXPRESIÓN GENICA EXPOSICIÓN DE UN DETERMINADO
LOCUS A LA MAQUINARIA TRANSCRIPCIONAL. LA TRANSCRIPCIÓN SE INCICIA POR FACTORES DE TRANSCRIPCION
NIVELES DE COMPACTACIÓN DE LA CROMATINA
LA ACETILACIÓN DE HISTONAS MODIFICACIONES
POSTRANSCRIPCIONALES TRANSPORTE DE TRANSCRIPTOS DESDE
EL NUCLEO CELULAR LA ESTABILIDAD DEL RNA MENSAJERO
EN EL SI, LOS FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN CONTROLAN PROCESOS BIOLOGICOS ESENCIALES MADURACIÓN DE LOS LINFOCITOS ACTIVACION LINFOCITARIA DIFERENCIACIÓN DE CELULAS TCD4 ACTIVIDAD CITOTOXICA DE LINFOCITOS
T Y NK DIFERENCIACIÓN DE CELULAS B FENOMENOS DE HOMEOSTASIS Y
TOLERANCIA- SELECCIÓN NEGATIVA- ANERGIA CLONAL- GENERACIÓN DE CEL T REG- APOPTOSIS DE CÉLULAS T EFECTORAS
SISTEMA NERVIOSO- SISTEMA ENDÓCRINO Actualmente existen evidencias que sugieren la
existencia de una compleja red de comunicación tridireccional entre el sistema inmune, el sistema nervioso y el sistema endocrino.
El estrés o una infección (inflamación) pueden activar y modificar el equilibrio de las citoquinas pro-inflamatorias, y activar tanto al eje hipotálamo-hipófisisadrenal (HPA) como al sistema simpático-adrenal, produciendo la liberación de hormonas como ACTH, glucocorticoides, y catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) que inducen cambios cualitativos y cuantitativos en el sistema inmunitario.
Hoy es conocido como el sistema endocrino y el sistema nervioso pueden contribuir a la regulación del sistema inmune. La confirmación de este fenómeno se realizó en los años setenta cuando por primera vez se demostró que los niveles de glucocorticoides se elevaban durante la respuesta inmunitaria produciendo un efecto supresor sobre la misma.
Esta conexión ha sido después ampliamente demostrada en ambas direcciones de tal manera que, en su conjunto, se mantiene la homeostasis del organismo de una forma integrada con participación de los sistemas inmune, endocrino y nervioso.
TH17 La combinación de TGF-β e IL-6, y los factores de
transcripción RORγt, RORα y Stat3 son esenciales para comprometer el subtipo Th17.
IL-23 juega un papel clave en la estabilización del fenotipo y de la actividad patogénica de células productoras de IL-17.
La citocina IL-21 producida por células Th17 participa en un mecanismo de retroalimentación para favorecer el desarrollo de células productoras de IL-17, mientras que las citocinas IL-27, IL-4, IFN-γ, IL-25 e IL-2 limitan el fenotipo Th17.
Las células TCD4+ efectoras productoras de IL-17 representan un perfil de diferenciación.
Las células TH17 cumplen un papel destacado no solo en las infecciones micóticas, sino también en la inmunidad frente a bacterias extracelulares y fenómenos de autoinmunidad. Constituye una línea de defensa propia de la inmunidad adaptativa en las superficies mucosas en el aparato digestivo, respiratorio y piel y nos protegen de las infecciones invasivas.
RESPUESTA TH17
Las citocinas IL-1, IL-6, IL-21, IL23 y TGF-B desempeñan un papel importante en la diferenciación de un perfil TH17.
IL-1 e IL-6 cumple una función crítica en la diferenciación.
IL 21 e IL-23 contribuyen en la expansión.
Las células TH17 producen citocinas IL-17A, IL17F, IL-21 e IL-22.
Las dos primeras expresan una notoria capacidad proinflamatoria. Actual sobre un abanico de tipos celulares activando el factor NF-Kb estimulando la producción de citocinas inflamatorias ( TNF-α, IL-1, IL-6, GM-CSF y G-CSF), quimiocinas inflamatorias, mucinas, péptidos antimicrobianos y metaloproteasas que promueven la infiltración de tejido afectado por células reclutadas desde la circulación, particularmente granulocitos neutrófilos.
MECANISMOS EFECTORES
La IL-22 media también efectos proinflamatorios similares pero su receptor se encuentra en queratinocitos, cel. epiteliales, endoteliales y fibroblastos pero no en células inmunitarias.
Las IL-17 A e IL-17F no solo son producidas por células TH17, sino que también son producidas en altas cantidades durante la fase temprana de los procesos infecciosos por diferentes tipos celulares de la inmunidad innata como NKT y linfocitos Tγδ que puede cumplir un papel importante en el control de infecciones bacterianas y micóticas nacientes, en las mucosas intestinal y respiratorias
Las células T y B autorreactivas presentes en la periferia deben ser silenciadas a fin de evitar el desarrollo de enfermedades autoinmunes.
Las células T reguladoras cumplen en este sentido un papel fundamental, por otra parte, modulan también los mecanismos propios de la inmunidad antiinfecciosa.
CÉLULAS T REGULADORAS
Las células T reguladoras pueden mostrar a grandes rasgos 2 orígenes diferentes.
Celulas T reguladoras naturales: emigran del timo expresando constitutivamente el factor de transcripción FOXP3, la molécula CD25 y una funcionalidad supresora.
Células T virgenes convencionales pueden diferenciarse en los órganos linfáticos secundarios en T reguladoras
CÉLULAS T REGULADORAS INDUCIBLES Tr1 son células T reguladoras FOXP3-
que median su actividad supresora a través de la producción de IL-10
TH3 son células T reguladoras FOXP3- que median su actividad supresora a través de la producción de TGF-B. Tolerancia Oral
Tercera población que al activarse expresan FOXP3 y median un efecto supresor através de varios mecanismos
CÉLULAS REGULADORAS INDUCIBLESAdquieren su perfil supresor luego de activarse por el antígeno en los órganos linfáticos secundarios.Principalmente producen IL-10 y TGF-B.
-Numerosas evidencias sugieren que su inducción es dirigida por células dendríticas semimaduras presentes en los órganos linfáticos secundarios, que expresan un fenotipo caracterizado por baja expresión de CD40, baja producción de IL12 y alta producción de IL-10.
-CD que no han recibido las señales de peligro y arriban a los órganos linfáticos secundarios sin alcanzar su madurez.
CÉLULAS REGULADORAS INDUCIBLES
La administración de un antígeno por vía oral o la estimulación in vitro de células T CD4+CD25- en presencia de factor de crecimiento transformador B induce la generación de células T CD4+ productoras de TGFB (Células Th3).
Inhibición de las vías de señalización empleadas por el TGFB produce la activación espontánea de células T y la inducción de cuadros inflamatorios in vivo….….th3 tendrían un rol en los mecanismos de escape tumoral frente a la respuesta inmune..
A DIFERENCIA DE……… Se generan en órganos linfáticos
secundarios en el momento de reconocer al antígeno en condiciones TOLEROGÉNICAS.
AUSENCIA DE CITOCINAS PROINFLAMATORIASPRESENCIA DE IL-10 Y TGFBBAJA EXPRESIÓN DE MOLECULAS COESTIMULATORIASPRODUCCIÓN DE ÁCIDO RETINOICO POR DC EN LA MUCOSA INTESTINAL
TOLERANCIA ES UN ESTADO DE FALTA DE RESPUESTA FRENTE A UN ANTÍGENO DETERMINADO
TOLERANCIA Experimentos que demostraron que es posible
inducir un estado de tolerancia cuando los linfocitos inmaduros se exponen a antígenos extraños.
1960 Premio nobel de Medicina. Peter Medawar y , Frank Burnet.
CONCLUSIONES DR. MEDAWAR. INDUCCIÓN DE TOLERANCIA A ALOANTÍGENOS.
Ratón de la cepa A antes de su nacimiento, le implantó células alogénicas provenientes de un ratón B. Cuando el ratón A alcanzó el estado de adulto aceptó el injerto proveniente de B.
La adquisición activa de tolerancia fue específica.
La administración en el ratón de cepa A de células no tolerizadas fue capaz de romper el estado de tolerancia.
La tolerización inducida por el reconocimiento antigénico en los linfocitos inmaduros es sólo aplicable a antígenos extraños?.
TOLERANCIA CENTRAL
MECANISMOS DE TOLERANCIA
INMUNE
TOLERANCIA INMUNE Estado de “no respuesta” a un
antígeno inducido por una exposición previa a ese antígeno. Por lo tanto es específica
El desarrollo de tolerancia a auto-antígenos es necesario ya que al azar se genera una amplia diversidad de receptores específicos para antígenos y algunos de éstos, son autoreactivos
Las células que expresan estos receptores deben ser eliminadas, ya sea física o funcionalmente
La tolerancia se puede desarrollar de un modo natural, como cuando un animal en desarrollo se vuelve incapaz de responder a sus propias moléculas (autototolerancia). Cuando este sistema falla, se producen patologías por autoinmunidad.
TOLERANCIA INMUNE A LO PROPIO Estado fisiológico que se adquiere en el
cual el sistema inmune reconoce lo propio pero no establece una respuesta inmune que conlleve a la destrucción de los autoantígenos
No hay una diferencia fundamental entre moléculas propias o extrañas para inducir un estado de tolerancia siempre que el antígeno se introduzca en el momento y lugar adecuado
CONSECUENCIAS DEL ENCUENTRO ENTRE LOS LINFOCITOSESPECÍFICOS Y EL ANTÍGENO
Antígeno inmunogénico
Antígeno tolerogénico
Proliferación y diferenciación
Anergia (No genera respuesta)
Apoptosis
Muerte celular
Activación
Tolerancia
Se genera una
respuesta
Tolerancia CentralGarantiza la no respuesta a
autoantígenos ubicuos
Organos Linfoides Primarios
Tolerancia PeriféricaGarantiza la no respuesta a
autoantígenos específicos de tejidos
Organos Linfoides Secundarios y Tejidos
Formas de Tolerancia
TOLERANCIA CENTRAL.Precursor linfoide
Eliminación de linfocitos específicosque reconocen antígenos propios presentes en órganos generativos.
Maduración de clonas que no reconocen antígenos
propios
TOLERANCIA PERIFÉRICA.Antígeno extraño Antígeno propio
de tejidos periféricos
ELIMINACIÓN ANERGIA
Mecanismos de Tolerancia
La muerte celular por apoptosis (eliminación clonal)
La inactivación funcional sin muerte celular (anergia clonal)
La supresión de la activación y de las funciones efectoraspor los linfocitos reguladores/supresores
Algunos autoantígenos son ignorados por el sistema inmune
de forma que los linfocitos autorreactivos permanecen
viables y funcionales, pero no reaccionan contra los
autoantigenos en forma detectable (ignorancia clonal). Estrictamente no corresponde a un
mecanismo de tolerancia inmune
SELECCIÓN CLONAL DE LT EN EL TIMO
Las células pre-T llegan de médula ósea al timo, donde ocurre el proceso de selección
Es un proceso riguroso que resulta en la muerte del 90-95% de los LT
La selección se da con base en la afinidad del TCR al complejo CMH-péptido
APOPTOSIS
Selección negativaSelección positiva
Corteza Médula
Timo: Apoptosis por negligencia
(selección +)
TOLERANCIA EN EL TIMO: APOPTOSIS DURANTE LA SELECCIÓN -
Depende de la concentración de antígeno y de la afinidad del TCR
“Muerte activa”
Pasos en la selección y maduración de los linfocitos T
1. ANERGIA: la activación de células T requiere señales coestimulatorias además de las señales derivadas de la unión al antígeno. Ante la ausencia de señales coestimulatorias, la célula se convierte en “anérgica”.
TOLERANCIA PERIFÉRICA DE CÉLULAS T
ANERGIA: Ausencia de respuesta funcional
LINFOCITOS T
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFÉRICA Deleción clonal Anergia clonal Ignorancia inmunológica Células T reguladoras
LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFÉRICA Deleción clonal Anergia clonal
La inactivación funcional o anergia es inducida por el reconocimiento del antígeno sin la coestimulación suficiente
TCR MHC-pep
CD28
Si las células T CD4+ reconocen un antígeno peptídicopresentado por una CPA que no tenga coestimulación, las células T se vuelven incapaces de responder al antígeno
ANERGIA
B7
T
T
Si recibe las dos señales
Se ha implicado señales a través de receptoresalternos en el proceso de anergia.
(-)CTLA-4 B7
ANERGIA
CTLA-4 homólogo a CD28 y se une a B7, trasmite señales que inhiben la activación de la célula T
T
ANERGIA
2. Muerte celular inducida por la activación:apoptosis
a) En la cél T el reconocimiento del Ag induce producción de proteínas proapoptóticas .
En la respuesta a patógenos éstas son contrarestadas por proteínas anti-apoptóticas inducidas por co-estimulación y 2º señales.
Se proponen 2 mecanismos:
Los Ag propios no estimulan la producción
de proteínas anti-apoptóticas
Apoptosis
b) En los LT CD4+ la activación repetida lleva a la co-expresión del receptor Fas y su ligando FasL.
Fas
FasL
T
Activación de cascada de
enzimas citosólicas
Apoptosis
Tolerancia periférica T
3. Mecanismos reguladores
3.1. La reactividad de las células T podría ser controlada indirectamente por una subpoblación diferente de células T con funciones reguladoras.
3.2. Citoquinas reguladoras
Downloaded from: StudentConsult (on 2 May 2005 07:00 PM)
© 2005 Elsevier
Generación de cel. T reguladoras naturales
Secuestro de antígenos
Hay sitios anatómicos donde existe mayor dificultad de que las células del sistema inmune tengan acceso; SNC, ojo, testículos
Ignorancia Inmunológica
TOLERANCIA DE LB
Las células B en su mayoría son dependientes de las células T
Central: en la médula ósea Eliminación Anergia Reducción expresión receptor Ag Edición del receptor
Periférica: en el centro germinal Ausencia de ayuda T Apoptosis Anergia
1. ELIMINACIÓN DE CÉLULAS B
Se da en la médula ósea:Las células B en diferenciación que expresan
receptores de inmunoglobulinas, con alta afinidad de unión para antígenos propios son eliminadas por apoptosis
Tolerancia central
2. ANERGIA DE CÉLULAS B
Se produce cuando las células B, con el potencial para responder a proteínas propias solubles, inhiben sus receptores de superficie
IgM
3. Edición del receptorde la célula B
Se da en la fase de LB inmaduros (IgM+)
Ocurre una recombinación adicional de la cadena liviana
4. Disminución en la expresión del receptor de LB:
Tolerancia periférica
1. Apoptosis
Apoptosis via Fas-FasL
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2. Anergia
TOLERANCIA ARTIFICIAL
Puede inducirse artificialmente por varios esquemas que eventualmente pueden
utilizarse clínicamente, para evitar el rechazo de transplantes y para el tratamiento de
enfermedades autoinmunes, alergias
La tolerancia inducida experimentalmente es un estado de ausencia de respuesta a un antígeno que normalmente sería inmunogénico. Para ello el antígeno ha de ser administrado bajo ciertas condiciones.
Los antígenos extraños pueden ser administrados por vías que preferencialmente inhiben respuestas inmunes por la inducción de tolerancia en linfocitos específicos.
La inducción de la tolerancia inmunológica puede ser explotada como una alternativa terapéutica para prevenir respuestas inmunes dañinas.
PROPIEDADES DE LA INDUCCIÓN DE LA TOLERANCIA La tolerancia es un estado adquirido
("aprendido"), no innato. Se induce más fácilmente en linfocitos
inmaduros. Se induce cuando no hay señal
coestimulatoria. Requiere que el antígeno persista
para que dicho estado permanezca.
6 semanas
Injerto de CEPA B
7-14 DÍAS
Injerto de CEPA B
7-14 DÍAS6 semanas
CEPA A
Inyección de leucocitos de CEPA B
CEPA A
Inyección de leucocitos de CEPA B
6 semanas
Injerto de CEPA C
7-14 DÍAS
CEPA A
NEONATO
INDUCCIÓN DE TOLERANCIA
Naturaleza del antígeno:soluble (tolerogénico); particulado (inmunogénico)
Vía de entrada: oral, sanguíneo (tolerogénico); intradérmico,
muscular (inmunogénico)APCs
DC tolerogénicas, B cells, APC no profesionales (tolerogénicas)
DCCitocinas
IL-10, TGF- b suelen ser tolerogénicas
CÉLULAS DENDRÍTICAS INMADURAS. MANTENIMIENTO DE LA TOLERANCIA A AUTOANTÍGENOS
Se describió una población de células TR CD8+CD28- capaces de inducir en las CD la expresión de ILT3 e ILT4 (immunoglobulin-like transcripst) que inhiben tanto la expresión de moléculas co-estimulatorias como la señalización a través de CD40.
TOLERANCIA PERIFÉRICA DE LINFOCITOS B
Linfocitos B capaces de reconocer autoantígenos que hayan escapado a los mecanismos de delección propios de la tolerancia central podrían madurar sin convertirse en peligrosos ya que no contarían con linfocitos T autorreactivos que puedan colaborar con ellos para su expansión clonal y diferenciación.
HOMEOSTASIS DE LA RESPUESTA INMUNE ANTIMICROBIANA
Las células T efectoras son células de vida media corta.
La eliminación del antígeno priva a las células T efectoras de señales co-estimulatorias y citocinas (ambas producidas durante el reconocimiento antigénico) y conduce a una rápida pérdida en la expresión de proteínas antiapoptóticas.
INHIBICIÓN DE LA EXPANSIÓN CLONAL T MEDIADA POR CTLA-4
El receptor CTLA-4 se expresa en los linfocitos T luego de su activiación y envía señales que inhiben la transcripción de la IL-2 y la progresión de las células T en el ciclo celular.
CTLA-4 posee alta afinidad por las moléculas CD80/CD86 sustancialmente mayor que CD28
MUERTE CELULAR INDUCIDA POR EL SISTEMA FAS/FASL
Mientras que las células T expresan en forma constitutiva la molécula Fas, su activación conduce a la expresión de FasL. La interacción FasL-Fas desencadena la apoptosis de los linfocitos T efectores.
LAS CÉLULAS T REGULADORAS CUMPLEN UNA IMPORTANTE FUNCIÓN NO SÓLO EN EL CONTROL DE LA AUTORREACTIVIDAD PERIFÉRICA, SINO TAMBIÉN EN EL DE LA RESPUESTA INMUNE ANTIMICROBINA Y ANTITUMORAL.
LAS CÉLULAS QUE HAN ESCAPADO A LA SELECCIÓN NEGATIVA EN EL TIMO SIGUEN SUJETAS A CONTROL EN LA PERIFERIA
1. secuestro. El autoantígeno se oculta físicamente o funcionalmente (carece de APC) del sistema inmunitario.
2. Sitio privilegiado. El fas o las citocinas (TGFB, IL10) impiden que las células T respondan al autoantígeno.
3. Homeostasis. El tamaño del reservorio de los linfocitos T está controlado por la apoptosis (muerte celular inducida por activación o muerte celular programada), la competencia por factores de crecimiento.
4. Células t reguladoras naturales e inducidas.
LOS ANTÍGENOS SOLUBLES INDUCEN TOLERANCIA CON FACILIDAD
Puede inducirse tolerancia en neonatos y adultos administrnado antígenos solubles..Las células T se hacen tolerantes desde el bazo y el timo después de dosis muy bajas del antígeno y en unas horas..La tolerancia de las células B del bazo requiere mucho más tiempo y dosis más altas de antígeno
UNA PROLIFERACIÓN CLONAL AMPLIA PUEDE DAR LUGAR AL AGOTAMIENTO Y LA TOLERANCIA
La exposición antigénica repetida puede estimular a todas las células que responden al antígeno para que se diferencien en células finales de vida corta, sin dejar células que puedan responder a una exposición posterior al antígeno
BIBLIOGRAFIA Fainboim Geffner. Introducción a la
Inmunología Humana 6 edición. Editorial Panamericana
Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology. Functions and disorders of the immune system, 3rd edition. Saunders (Elsevier); 2009
