Dr. Marcelo Llancaqueo ValeriDepartamento de Cardiología

Clínica Las Condes

Actualización del tratamiento

farmacológico de la insuficiencia

cardíaca con fracción de eyección

disminuida

1

Conflictos de Interés

• Speaker de Novartis

Epidemiologia de la Insuficiencia

CardiacaEstadística Enf CV – Stroke Update 2014 Circulation 2014;129: e28-e292

Población Prevalencia

(> 20 a) 2010

Incidencia

(> 45 a)

2010

Mortalidad

2010

Altas

Hospitalaria

2010

Costos

Global 5,1 mill (2,1%) 825.000 57.757 1.023.000 $30,7

billones

Hombres 2,7 mill (2,5%) 395.000 24.385

(42,2%)

501.000

Mujeres 2,4 mill (1,8%) 430.000 33.372

(57,8%)

522.000

Proyección

2030 USA

8 mill $ 69,7

billones

3

Morbilidad y Mortalidad:

arritmias, falla bomba

Sintomas IC:

dIsnea, edema, fatiiga

Fisiopatología IC FE reducida

Remodelación Maladaptiva

y

progresiva disfunción VI

Alteraciones Hemodinamicas

retencion Na - Agua

Hiper Activacion Neurohormonal (SRAA- Simpatico)

Daño Cardiomiocitos y matriz extracelular

Cambios Morfo-funcionales del Miocardio y estres parietal del VI

Vasoconstricion, fibrosis, apoptosis, hipertrofia,

alteraciones moleculares y celulares: Miotoxicidad

McMurray. N Engl J Med 2010;362:228–38; Francis et al. Ann Intern Med 1984;101:370–7; Krum, Abraham. Lancet 2009;373:941–55

Terapia IC con FE reducida

Asintomatico CF I CF II CF III CF IV

IECADisf VI FE ≤ 40% y C

Coronaria

ARA 2

ß bloqueadores Coronarios

Antagonista

Aldosterona

post IAM FE ≤

40% y DM

Hidralazina

Nitritos

Digoxina FA FA FA - RS FA - RS

Diuréticos solo para sintomas congestivos

TAC Oral FA, Trombo intracavitarios, AVE isquemico, FE muy baja?

5

Hiper activación SRAA y Simpatico

SNS

SRAA

VasoconstriccionPresion Arterialtono Simpatico

AldosteronaHipertrofia

Fibrosis

Ang II AT1R

HFrEF

SIMPTOMAS &

PROGRESION

Epinephrine

Norepinephrineα1, β1, β2

receptors

VasoconstriccionSRAA actividad

VasopresinaFrec CardiacaContractilidad

inhibitors SRAA

(IECA, ARAB, MRA)

β-bloqueadores

1. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847;

Figure references: Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365–371;

Schrier & Abraham. N Engl J Med 1999;341:577–85

El bloqueo del SRAA es de vital importancia en la terapia de la ICFER: Efectos evidentes para IECA-ARA2 y AA1

Beneficios de β-bloqueadores, tambien son evidentes1

Β- bloqueoAntagonista

Mineralocorticoides

Drogas que reducen la Mortalidad en

Insuficiencia Cardiaca con FE reducida

IECAARA2

Drogas que inhiben SRAA

10%

20%

30%

40%

0%

% D

ism

inu

ció

n

Mo

rtalid

ad

1. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847; 2. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:293–302;

3. CIBIS-II Investigators. Lancet 1999;353:9–13; 4. Pitt et al. N Engl J Med 1999;341:709-17;–50;

5. Granger et al. Lancet 2003;362:772–6; 6. Go et al. Circulation 2014;129:e28-e292;

7. Yancy et al. Circulation 2013;128:e240–327; 8. Levy et al. N Engl J Med 2002;347:1397–402

Insuficiencia Cardiaca Disfunción Sistólica

Si Persiste CF II-IV

Antagonistas Aldosterona

SI persiste CF II-IV

FE< 35% y FC > 70

Ivabradina

SI persiste CF II-IV

FE < 35%

QRS > 120 meg

TRV -DAI

Diuréticos para reducir la congestión

IECA/ARA2 - BB

SI persiste sintomático CF II-IV: Digoxina – Hidralazina – Isosorbide

Asistencia Ventricular - Tx Cardiaco

Guía Europea de Insuficiencia Cardiaca 2012

Heart Failure Guidelines. European Society of Cardiology

Problemas no completamente Resueltos en IC

I Cardiaca

Congestión

Inotropismo

Metabolismo

Vasodilatación

Objetivos Terapéuticos en estudio en IC

Nature Reviews Cardiology DOI: doi:10.1038/nrcardio.2015.137

Hiper activación SRAA y Simpático

SNS

SRAA

VasoconstricciónPresión Arterialtono Simpatico

AldosteronaHipertrofia

Fibrosis

Ang II AT1R

HFrEF

SIMPTOMAS &

PROGRESION

Epinephrine

Norepinephrineα1, β1, β2

receptors

VasoconstricciónSRAA actividad

VasopresinaFrec CardiacaContractilidad

inhibitors SRAA

(IECA, ARA2, MRA)

β-bloqueadores

Sistema peptidos

Natriureticos

VasodilataciónPresión ArterialTono SimpaticoNatriuresis/diuresisVasopresinaAldosteroneFibrosisHipertrofia

NPRs NPs

1. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847;

Figure references: Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365–371;

Schrier & Abraham. N Engl J Med 1999;341:577–85

El bloqueo del SRAA es de vital importancia en la terapia de la ICFER: Efectos evidentes para IECA-ARA2 y AA1

Beneficios de β-bloqueadores, también son evidentes1

Mecanismo de Acción Sacubitril - Valsartan

PARADIGM-HF: Pacientes

10,513 patients entered enalapril run-in phase (median duration, 15 days; interquartile range [IQR], 14–21)

9419 entered LCZ696 run-in phase(median duration, 29 days; IQR, 26–35)

8442 underwent randomization

4187 were assigned to receive LCZ696

4176 had known final vital status

11 had unknown final vital status

4212 were assigned to receive enalapril

4203 had known final vital status

9 had unknown final vital status

1102 discontinued study:

591 (5.6%) had adverse event

66 (0.6%) had abnormal laboratory or other test result

171 (1.6%) withdrew consent

138 (1.3%) had protocol deviation, administrative

problem or were lost to follow-up

49 (0.5%) died

87 (0.8%) had other reasons

977 discontinued study:

547 (5.8%) had adverse event

58 (0.6%) had abnormal laboratory or other test result

100 (1.1%) withdrew consent

146 (1.6%) had protocol deviation, had administrative

problem, or were lost to follow-up

47 (0.5%) died

79 (0.8%) had other reasons

43 were excluded:

6 did not undergo valid randomization

37 were from four sites prematurely closed because

of major Good Clinical Practice violations

McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.

LCZ696

(n=4187)

Enalapril

(n=4212)

Hazard

Ratio

(95% CI)

P

Value

Primary

endpoint

914

(21.8%)

1117

(26.5%)

0.80

(0.73-0.87)0.0000002

Cardiovascular

death

558

(13.3%)

693

(16.5%)

0.80

(0.71-0.89)0.00004

Hospitalization

for heart

failure

537

(12.8%)

658

(15.6%)

0.79

(0.71- 0.89)0.00004

PARADIGM-HF: LCZ696 vs Enalapril on

Caracteristicas basales y Punto Final Primario

(Muerte CV – Hospitalización IC)

LCZ696

(n=4187)

Enalapril

(n=4212)

Age (years) 63.8 ± 11.5 63.8 ± 11.3

Women (%) 21.0% 22.6%

Ischemic cardiomyopathy (%) 59.9% 60.1%

LV ejection fraction (%) 29.6 ± 6.1 29.4 ± 6.3

NYHA functional class II / III (%)

71.6% / 23.1% 69.4% / 24.9%

Systolic blood pressure (mm Hg)

122 ± 15 121 ± 15

Heart rate (beats/min) 72 ± 12 73 ± 12

N-terminal pro-BNP (pg/ml)1631 (885-

3154)1594 (886-3305)

B-type natriuretic peptide (pg/ml)

255 (155-474) 251 (153-465)

History of diabetes 35% 35%

Digitalis 29.3% 31.2%

Beta-adrenergic blockers 93.1% 92.9%

Mineralocorticoid antagonists

54.2% 57.0%

ICD and/or CRT 16.5% 16.3%27 meses seguimiento

McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.

LCZ696

(n=4187)

Enalapril

(n=4212)

P

Value

Prospectively identified adverse events

Symptomatic hypotension 588 388 < 0.001

Serum potassium > 6.0 mmol/l 181 236 0.007

Serum creatinine ≥ 2.5 mg/dl 139 188 0.007

Cough 474 601 < 0.001

Discontinuation for adverse event 449 516 0.02

Discontinuation for hypotension 36 29 NS

Discontinuation for hyperkalemia 11 15 NS

Discontinuation for renal impairment 29 59 0.001

Angioedema (adjudicated)

Medications, no hospitalization 16 9 NS

Hospitalized; no airway compromise 3 1 NS

Airway compromise 0 0 ----

PARADIGM-HF: Efectos Adversos

McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.

Gu

ía Euro

pe

a Insu

ficiencia C

ardiaca 2

01

6

NUEVOS INOTRÓPICOS

Euro

pean

Heart

Journ

al(2

011)

32,

1838-1

845

Omecamtiv Mecarbil (OM) es un Novel Activador Selectivo Miosina Cardiaca

Malik FI, et al. Science 2011; 331:1439-43.

Mechanochemical Cycle of Myosin

Force production

Omecamtiv mecarbil increases the entry rate of myosin into the

tightly-bound, force-producing state with actin

“More hands pulling on the rope”

Increases duration of systole

Increases stroke volume

No increase in myocyte calcium

No change in dP/dtmax

No increase in MVO2

Results of ARTS-HF: finerenone versus eplerenone in patients with worsening chronic heart failure and diabetes and/or chronic kidney disease

Gerasimos Filippatos

Finerenone (BAY 94-8862) analogo no steroidal AntagonistaReceptores de Aldosterona, con mayor selectividad al recptor

que Espironolactona y mayor afinidad que Eplerenona1

Change in health-related quality of life

Error bars show standard deviations

Mea

n c

han

ge f

rom

bas

elin

e in

To

tal S

ymp

tom

sco

re

60

30

20

10

–10

24.321.3

24.5

29.3

28.3 22.2

Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire

40

50

0

Eplerenone(n = 143)

Finerenone2.5–5 mg(n = 116)

Finerenone5–10 mg(n = 117)

Finerenone7.5–15 mg(n = 120)

Finerenone10–20 mg(n = 128)

Finerenone15–20 mg(n = 118)

Patiromer

- La Hiper K+ es una complicación

frecuente en el manejo del

bloqueo SRAA en pacientes con

IRC y DM o IC

- Polimero no absorbible que

intercambia K+ por Ca+

- Paciente de 18 a 80 años

- IRC etapa 3-4 (VFG 15 a 60 ml)

- Kalemia mayor 5,5 a 5,8 y >5,8

OPAL-HK Investigators* N Engl J Med 2015; 372:211-221

The SOCRATES (SOluble guanylate Cyclase

stimulatoR in heArT failurE Studies)

Vericiguat

• Activación de la GMPc

• Genera vasodilatación

independiente de ON

• Estudio Fase 2

• 456 Pacientes

• FE reducida

JAMA. 2015 Dec 1;314(21):2251-62.

Desarrollo de la Terapia en Insuf

Cardiaca

Etapas de la Insuficiencia Cardiaca

Modificado de la Guía ACC/AHA Insuficiencia Cardiaca 2006