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Guía de práctica clínica sobre osteoporosis Aportaciones

Lucía Jamart (SEFAP) En el documento en general sería importante aclarar que mediante DXA se puede diagnósticar una osteoporosis densitométrica, no la osteoporosis como enfermedad sistémica establecida En 1994 la OMS publicó los criterios para la clasificación de la osteoporosis basados en la medición de la DMO. Estos criterios se han utilizado ampliamente para fijar el umbral a partir del cual diagnosticar y tratar la osteoporosis, sin tener en cuenta que, en realidad, se establecieron para la realización de estudios epidemiológicos y de investigación. Esto ha derivado en una confusión terminológica entre osteoporosis “densitométrica” (DMO ≤ -2,5 DE, clasificada como osteoporosis según el criterio de la OMS), que es un factor de riesgo de futuras fracturas y osteoporosis como enfermedad clínica, que es el proceso que predispone a la aparición de fracturas. En realidad la DMO baja es un factor de riesgo de fracturas, no un criterio diagnóstico de osteoporosis como enfermedad establecida, la relación entre la DMO y el riesgo de fracturas depende de la edad 1-3. Esto sí queda claro en el documento cuando recomienda: “La indicación de la densitometría ósea para la valoración de osteoporosis debería plantearse de manera individualizada, identificando aquellas personas que presenten un mayor número deFR y que puedan beneficiarse más de la prueba”. Sin embargo da lugar a confusión la recomendación de: “Mujeres entre 65-69 años de edad con algún FR de fractura clínico (independiente de la DMO: historia familiar de fractura de cadera, abuso de alcohol y artritis reumatoide) y que tengan osteoporosis confirmada mediante DXA”. Esta última frase puede confundir ya que Pej una mujer de 65 años con un FR como antecedente de fractura de su madre y DMO de -3SD, según el FRAX (herramienta que utiliza este documento) tiene un riesgo de Fx de cadera en los próximos 10 años del 1,2% y una Fx osteoporótica del 7%, este es un caso claro de paciente con osteoporosis densitométrica, con muy bajo riesgo de fractura donde la frase osteoporosis confirmada puede dar lugar a confusión ya que es una persona con baja densitometría con un solo FR que puede que no se fracture nunca y probablemente su bajo valor densitométrico no tenga ninguna repercusión clínica a lo largo de su vida. . 1- En general a lo largo del documento habría que diferenciar cuando se refiere a osteoporois densitométrica y osteoporosis como enfermedad sistémica establecida o elevado riesgo de fractura. ALENDRONATO Recomendaciones del documento:

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• Mujeres ≥70 años con algún FR de fractura clínico (independiente

de la DMO: historia familiar de fractura de cadera, abuso de alcohol y artritis reumatoide) o algún FR de baja DMO (IMC bajo, enfermedad de Crohn, inmovilización prolongada, espondilitis anquilosante, menopausia no tratada) y que tengan osteoporosis confirmada (mediante DXA).

Esto supone que pej una mujer de 70 años con un solo FR riesgo (ej consumo elevado de alcohol) y osteoporosis densitométrica tiene una probabilidad a 10 años de fracturarse de 7,8% de fx osteoporótica mayor y de cadera 3,4% según la calculadora FRAX. La afirmación de que alendronato es eficaz en mujeres con osteoporosis densitométrica sin Fx vertebrales procede de un análisis de subgrupos post hoc en mujeres T score < -2.5 definido a posteriori, en el estudio por intención de tratar no se encontraron diferencias significativas con respecto a placebo en las Fx clínicas que era la variable principal del estudio. Además más de un tercio de las mujeres presentaban Fx periféricas después de los 45 años (estudio FIT II). La eficacia de alendronato se demuestra sobre todo en fx vertebral y en mujeres de alto riesgo de fractura (fx vertebrales previas) (FIT-I)

• Mujeres entre 65-69 años de edad con algún FR de fractura clínico (independiente de la DMO: historia familiar de fractura de cadera, abuso de alcohol y artritis reumatoide) y que tengan osteoporosis confirmada mediante DXA.

Esto supone que incluso una mujer de 65 años que tiene los 3 FR propuestos: historia familiar de fractura de cadera, abuso de alcohol y artritis reumatoide y DXA de -2.5 SD tiene una baja probablidad de fx cadera de 3,7% y de otras fx del 12%.Con sólo 1 FR como propone el documento (ej artritis reumatoide) y DXA de -2,5 SD Tiene una probabilidad a 10 años de sólo un 2,4% de fracturarse la cadera.

� Eficacia de Alendronato demostrada en los ECAs: - Estudio FIT-I: incluyó mujeres con fractura vertebral morfométrica previa y edad media de 71 años y DXA en cuello femoral T score < -2 (reconsiderada en la publicación de los resultados como T score < -1,6 tras adaptar las densitometrías iniciales al estudio poblacional National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES III), alendronato redujo las fracturas vertebrales morfométricas, con RAR 7% y NNT 14, tras tres años de seguimiento, y las fracturas vertebrales clínicas con un RAR 2,8% y NNT 35. Esto supone que en la calculadora FRAX una mujer

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71 años, americana, incluso considerando la DXA de -1,6 y Fx morfométrica previa el riesgo de fx osteoporótica es de 31% y de cadera del 8% es decir en el estudio incluye mujeres de 3-4 veces más de riesgo que el de algunas recomendaciones del documento. - En la rama del estudio FIT-II, que incluyó mujeres sin fracturas vertebrales morfométricas previas (más de un tercio de ellas con fracturas periféricas después de los 45 años), con la misma reconsideración del criterio densitométrico que en el estudio FIT-I, no se registraron diferencias estadísticamente significativas entre alendronato y placebo, tras cuatro años de seguimiento, en el análisis ITT de la variable principal del estudio: fracturas clínicas. La afirmación de que alendronato es eficaz en las mujerescon osteoporosis densitométrica sin fracturas vertebrales procede de un análisis por subgrupos post hoc en mujeres con T score < -2,5 en cuello femoral y tras la reconsideración de los valores densitométricos. En este subgrupo definido a posteriori, alendronato redujo las fracturas vertebrales morfométricas, con RAR 2,9% y NNT 34. - Eficacia en Fx cadera: en el estudio FIT-I se observó una disminución de fractura de cadera con alendronato respecto a placebo, con RAR del 1,1% y NNT de 91. Sin embargo, hay que tener en cuenta que este estudio no estaba diseñado para evaluar el efecto de alendronato sobre la incidencia de fractura de cadera y que las fracturas periféricas no eran la variable principal. La evidencia en reducción de fx de cadera del alendronato es limitada, nunca se ha diseñado un estudio con alendronato para evaluar la reducción de fx de cadera, alendronato ha demostrado eficacia fundamentalmente en fx vertebral y mujeres con elevado riesgo (edad avanzada y fracturas previas) 2-En la pag 86 dice que en un subestudio del FIT en mujeres con fracturas vertebrales previas La reducción del riesgo de fractura de cadera fue no significativa (RR= 0.49, IC 95%: 0,24 a 1,01) En el FIT se observó una disminución de fractura de cadera significativa de alendronato respecto a placebo, pero hay que tener en cuenta que este estudio no estaba diseñado para evaluar el efecto de alendronato sobre la incidencia de fractura de cadera y además el límite de confianza rozaba la no significación estadística RR = 0·49 (0·23–0·99) RISEDRONATO Recomendaciones del documento:

• Mujer de 65 años con 2 FR y DXA de -3.

Es decir que una mujer de 65 años con 2 FR (alcohol y que su madre se haya fracturado la cadera ) y DXA de -3 con un IMC de 22,3 tiene una probablidad de fx cadera de 2 % y otras fx del 8,.8 %, probabilidad muy baja teniendo en cuenta que el risedronato sólo ha demostrado eficacia en mujeres con riesgo mucho más elevado de Fx. ( lo mismo ocurre con más ejemplos de bifosfonatos siguiendo las recomendaciones)

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� Eficacia de risedronato en los ECAS

- En el estudio VERT-NA 4, se realizó con mujeres con al menos dos fracturas vertebrales morfométricas previas o, una fractura vertebral morfométrica y DXA con T score < -2 en columna lumbar (edad media:69 años). Es decir que si utilizamos la calculadora FRAX, con los datos de este ensayo clínico (VERT-NA) y teniendo en cuenta que la población es norteamericana donde el riesgo es mayor nos saldría una probabilidad de fx a 10 años de 28% y 5,4% de fractura mayor osteoporótica y de cadera respectivamente, es decir riesgo 3 veces superior casi en fx de cadera y de 4 veces más en fx osteoporóticas que la recomendación anterior. Los resultados del estudio VERT_NA concluyen que el risedronato 5 mg reduce significativamente el número de fracturas vertebrales morfométricas con un NNT = 20. También se observó una reducción en el número de fracturas no vertebrales. No obstante al tratarse de una variable secundaria y de que su intervalo de confianza era próximo al uno 0.39 -0.94), la evidencia científica era muy limitada. Es decir que es eficaz en fx vertebral morfométrica y evidencia poco consistente en fx no vertebral. En el estudioVERT-MN, también se demostró eficacia en fx vertebral pero f no vertebrales no hubo diferencias significativas - estudio HIP 5. Las pacientes se dividieron en dos grupos:

Grupo 1: mujeres entre 70 y 79 años con T score en cuello femoral < -4 o < -3 y al menos un factor de riesgo de fractura( tabaquismo, historia materna de fractura de cadera y longitud del cuello femoral de 11,1 cm. o superior). Según el Frax ( ej mujer 75 años con DXA de -4 ) tiene un riesgo de fractura de 23% de fx osteoporótica y 7% de fx cadera (3 veces mayor que la recomendación anterior) En cuanto a los resultados las diferencias fueron estadísticamente significativas al analizar la reducción la dosis de 2,5 mg al día frente a placebo (RR: 0,5; IC 95%: 0,3- 0,9), pero no con la de 5 mg al día (RR: 0,7; IC 95%: 0,4-1,1). La publicación ofrece los resultados de RAR y NNT de forma conjunta para ambas dosis de risedronato, (RAR 1% y NNT 99), pero no permite conocer estos datos para cada una de ellas de forma separada. Por este motivo, la interpretación de los resultados es compleja y puede dar lugar a confusión. Grupo 2: mujeres de 80 años o más con al menos un factor de riesgo de fractura de cadera, de los considerados en el grupo 1, o T score en cuello femoral < -4 o < -3 y longitud del cuello femoral de 11,1 cm o superior. En ambos grupos se administró placebo, risedronato 2,5 mg/día o risedronato 5 mg/día. En el grupo 2 no se registraron diferencias estadísticamente significativas de ninguna de las dos dosis de risedronato frente a placebo. En general todos los bifosfonatos, han demostrado eficacia en mujeres con elevado riesgo de fx y principalmente en la prevención de fx vertebral, excepto:

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1- alendronato que ha demostrado eficacia en cadera de forma poco consistente, en un post hoc y con un NNT de 90, sólo una mujer de cada 90 tratadas se va a beneficiar del tratamiento y en esas condiciones de elevado riesgo de fx.

2- Risedronato en mujeres de edad avanzada, con elevado riesgo y dando los resultados de forma conjunta con las dos dosis, esto tiene una limitación importante, ya que el estudio se diseño de una determinada manera y los resultados los presentan de forma diferente al diseño del ECA porque si no no sale significativo.

Tanto alendronato y risedronato son los únicos bifosfonatos que han demostrado eficacia en fx de cadera, aunque con las limitaciones anteriormente eexpuestas, sin embargo risedronato es el único fármaco que dispone de un ECA para demostrar eficacia en cadera, por otro lado se ha demostrado que el principal beneficio de ambos fármacos es en la reducción de fx vertebral en mujeres de elevado riesgo de fractura (con fx morfométricas previas fundamentalmente) por tanto la recomendación sería de primera línea para cualquiera de los 2.

� Alendronato y risedronato son los únicos bifosfonatos que han demostrado eficacia en fx de cadera y de forma poco consistente

� La recomendación de primera línea sería alendronato o risedronato al mismo nivel

� La fx de cadera es la fx que más interesa prevenir porque son las que mayor morbimortalidad provocan

� En general en el documento se recomiendan bifosfonatos en mujeres con bajo riesgo de fractura donde los fármacos no han demostrado eficacia

RALOXIFENO Recomendaciones del documento

• Mujer de 50 años con DXA de -3,5 SD en prevención secundaria (con fractura previa) y un FR y abuso de alcohol

Esto supone recomendar tratamiento a una mujer pej de 50 años que abusa de alcohol, fx previa, y DXA de -3,5, su riesgo es a 10 años de 3,9 y 0,9 % de fractura osteoporótica mayor y de cadera respectivamente, riesgo muy bajo de fractura Otro ej mujer de 55 años, DXA de -4 y fx previa, su riesgo es de de 5,8 y 1,6 % de fractura osteoporótica mayor y de cadera respectivamente.

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� Eficacia de raloxifeno: estudio MORE6 incluyó, por un lado, mujeres con fractura vertebral morfométrica previa y, por otro, mujeres sin fractura vertebral y con criterio de osteoporosis densitométrica en columna lumbar o en cuello femoral.

En mujeres con fractura vertebral morfométrica previa (edad media: 68 años), raloxifeno disminuyó la aparición de nuevas fracturas vertebrales (morfométricas y clínicas), con RAR 6,5% y NNT 16. La mayor parte de las fracturas que se produjeron, un 87%, fueron morfométricas. No se aporta información detallada sobre el efecto de raloxifeno en las fracturas vertebrales clínicas. En publicaciones posteriores se refiere disminución de fracturas vertebrales clínicas con raloxifeno pero este resultado debe ser interpretado con cautela porque procede de un análisis post hoc. En mujeres sin aplastamientos vertebrales (edad media: 67 años), en el mismo estudio a tres años, incluidas en el ECA por criterio de osteoporosis densitométrica, T score< -2,5, raloxifeno redujo la incidencia de fracturas vertebrales morfométricas con RAR 2,2% y NNT 46.

En este estudio MORE cuya variable principal fue la incidencia de fracturas vertebrales, raloxifeno no disminuyó las fracturas no vertebrales. En un análisis post hoc 7 en mujeres con fracturas vertebrales graves, raloxifeno disminuyó el riesgo de fracturas no vertebrales (RR: 0,53; IC 95%: 0,29-0,99), con RAR 5,7 % y NNT 18 El beneficio de raloxifeno está limitado por el aumento de trombosis venosa. En una revisión sistemática publicada para evaluar la eficacia y seguridad de raloxifeno en prevención primaria y secundaria de fracturas osteoporóticas se señala que el número de mujeres que es necesario tratar para prevenir una fractura vertebral clínica con raloxifeno (NNT 125) es similar al número de mujeres que es necesario tratar para producir un evento tromboembólico (NNH 154). Esto supondría que, por cada 300 mujeres tratadas se prevendrían tres fracturas clínicas vertebrales y se producirían dos eventos tromboembólicos8 El raloxifeno no ha demostrado en ningún ECA eficacia en fractura no vertebral y produce eventos tromboembólicos Por tanto no me parece adecuado tratar a mujeres de bajo riesgo de fractura con un fármaco que no ha demostrado reducir la fractura de cadera (que es la fx osteoporótica que mayor morbimortalidad produce y con un riesgo de evento tromboembólico muy cercano al beneficio Los bifosfonatos, raloxifeno RANELATO ESTRONCIO : Recomendaciones del documento

• Se recomienda en mujeres pej de 55 años DXA de -4 y que no toleren bifosfonatos, su riesgo de fx sería de 1,7% de fx osteoporótica mayor y de 0.2% de cadera, en este caso quizás no habría que tratar con nada.

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� Eficacia de ranelato estroncio: - Estudio SOTI 9 , Criterios de inclusión Edad: 69 años con al menos una fractura osteoporótica y una DMO lumbar de 0.840 g/cm2 el riesgo de fx en este caso es de aproximadamente 16% de fx osteoporótica mayor y 6,4% de cadera. - Estuio tropos 10: sólo en un análisis por subgrupos del estudio TROPOS realizado post hoc, se encontró reducción de fractura de cadera, no siendo las diferencias estadísticamente significativas en el análisis por ITT.

3- La calcitonina además de tener muchas limitaciones por el Nº de abandonos en el ECA principal,.. No tiene indicación en ficha técnica para el dolor, su uso para el dolor sería un uso compasivo. Actualmente la calcitonina no se recomienda por disponer de otros fármacos para la osteoporosis con mayor eficacia. Para el tratamiento del dolor en la osteoporosis debe seguir la escala analgésica de la OMS 4- La decisión de instaurar el tratamiento farmacológico de la osteoporosis debe basarse en la estimación individual del riesgo absoluto de fractura y en la identificación de aquellas mujeres que se beneficiarán realmente con la intervención farmacológica para lo cual hay que tener en cuenta : • EDAD: la edad avanzada es el factor de riesgo más importante de fractura. No hay ECAS con los fármacos disponibles para la osteoporosis que haya incluido sólo pacientes menores de 65 años. (En un ECA con alendronato en el que se comunicaron los resultados por subgrupos de edad, la incidencia de fracturas en las mujeres menores de 65 años fue muy baja, sin diferencias estadísticamente significativas entre placebo y alendronato12

• RIESGO DE FX EN LOS PRÓXIMOS AÑOS: los fármacos han demostrado eficacia en pacientes de edad avanzada y con elevado riesgo de fractura, en condiciones donde es más fácil demostrar disminuir las fracturas y que los resultados sean significativos frente a placebo

• CALIDAD DE LA EVIDENCIA: Los datos sobre eficacia y seguridad de los fármacos utilizados para prevenir fracturas deben ser interpretados con precaución por distintos motivos:

� Los ECAS reflejan los resultados en condiciones ideales (eficacia) que son mejores que los esperables en la práctica clínica real (efectividad)

� Los criterios de exclusión obligan a descartar a los pacientes con mayor riesgo de reacciones adversas

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� En las fases de prealeatorización con frecuencia se valora el grado de cumplimiento, la tolerancia al fármaco y los pacientes son seguidos de forma estrecha. (se selecciona alos pacientes).

� Los ECAS se diseñan para una determinada población , los análisis por subgrupos diferentes a los resultantes de la asignación aleatoria (post hoc), se ven influidos por múltiples sesgos, debidos al azar o a factores de confusión no controlables. Sus hallazgos deberían ser de nuevo evaluados y reproducidos o estos análisis carecen de valor. Hay numerosos ejemplos de ECA en los que aparentes diferencias de respuesta al tratamiento derivadas de análisis por subgrupos, generaban hipótesis que fueron desechadas posteriormente cuando se diseñaba el ensayo para testar la hipótesis79,80.Los datos obtenidos de estudios post hoc tienen poca consistencia y un claro ejemplo es el estroncio, la forma de demostrar que disminuye fractura de cadera está sometida a múltiples sesgos”

� Los ECAS realizados con fármacos para la osteoporosis se hanrealizado en paises donde el risgo de fx es superior al quetenemos en España (g)

• LA INTERVENCIÓN PRECOZ NO ESTÁ DEMOSTRADA: el beneficio de la intervención 15-20 años antes de que se produzcan las fracturas, no está demostrado, además el efecto de los fármacos se manifiesta pronto,en los primeros 12-18 meses de tratamiento

• EFICACIA DEBE ESTAR BASADA EN R EDUCCIÓN DE FX NO EN MEJORA DE LA DMO

• LA FX DE CADERA ES LA MÁS IMPORTANTE PREVENIR POR SER LA DE MAYOR MORBIMORTALIDAD: la calidad de vida está afectada significativamente en pacientes con fracturas vertebrales sintomáticas y con fractura de cadera y no lo está, de forma significativa, en aquellos pacientes con fracturas vertebrales morfométricas 13.

5- ECOSAP calculadora. Una limitación importante es que no calcula el riesgo de fx con DMO, y está programada o financiada por Lilly (laboratorio con intereses en el tratamiento de la osteoporosis)

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CORRECIONES DEL DOCUMENTO

1 Diferenciar cuando se refiere a osteoporois densitométrica y osteoporosis como enfermedad sistémica establecida o elevado riesgo de fractura 2 Corregir datos del post hoc del FIT 3 La calcitonina no se debe recomendar para el dolor 4 A lo largo del documento se debería especificar la edad y los criterios de inclusión en los que los fármacos han demostrado beneficio 5 Definición de los umbrales de riesgo a partir de los cuales es beneficioso un tratamiento farmacológico. 6 Identificar la población de nuestro entorno que sería candidata al tratamiento en función de la edad y factores de riesgo y cuyas caracteísticas de riesgo sean similares a las de los pacientes donde los fármacos han demostrado eficacia 7 En general en el documento se aconseja tratamiento a pacientes de bajo riesgo (utilizando la calculadora FRAX) y en edades tempranas donde los fármacos no han demostrado eficacia 8 En caso de ser candidato a un tratamiento farmacológico se debería utilizar alendronato o risedronato indistintamente de primera elección, no hay datos científicos consistentes que permitan aconsejar uno frente al otro

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Bibliografía: 1-De Laet CE, Van Hout BA, Burger H, Hofman A, Pols HA et al. Bone density and risk of hip fracture in men and women: cross sectional analysis. BMJ. 1997; 315:221-5 2-Johnell O, Kanis JA, Oden A, Johansson H, De Laet C, Delmas P et al. Predictive value of BMD for hip and other fractures. J Bone Miner Res. 2005;20:1185-94 3-Kanis JA, Borgstrom F, De Laet C, Johansson H, Johnell O, Jonsson B et al. Assessment of fracture risk. Osteoporos Int.2005;16:581-9 4-Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD, Hangartner T,Keller M et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA. 1999;282:1344-52. 5- McClung MR, Geusens P, Miller PD, Zippel H, Bensen WG, Roux C et al. Hip Intervention Program Study Group. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med. 2001;344:333-40 6- Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA.1999;282:637-45 7- Delmas PD, Genant HK, Crans GG, Stock JL, Wong M, Siris E et al. Severity of prevalent vertebral fractures and the risk of subsequent vertebral and nonvertebral fractures: results from the MORE trial. Bone. 2003; 33(4):522-32 8- Schachter HM, Clifford TJ, Cranney A, Barrowman NJ, Joyce J, Moher D. Raloxifene for primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women: a systematic review of efficacy and safety evidence [Technology Report nº50]. Ottawa: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment;2005 9- Soti Meunier PJ, Roux C, Seeman E, Ortolani S, Badurski JE, SpectorTD et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. NEngl J Med. 2004;350:459-68 10-Tropos J, Phenekos C et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2816-22 12- Liberman UA, Weiss SR, Broll J, Minne HW, Quan H, Bell NH et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. The Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. N Engl J Med. 1995;333:1437-43 13- Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Recomendaciones para la valoración y tratamiento de la osteoporosis primaria en mujeres de la Comunidad de Madrid. Madrid: Comunidad de Madrid, Consejería de Sanidad; 2007.

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