ANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS …ec.europa.eu/health/documents/community-register/2008/... · 4.3 Contraindicaciones ... Inductores CYP3A4 ... a antagonistas de la angiotensina

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ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Exforge 5 mg/80 mg comprimidos recubiertos con película 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y 80 mg de valsartán. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película Comprimido recubierto con película redondo, amarillo oscuro, con los bordes biselados, la impresión «NVR» en una cara y «NV» en la otra cara. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la hipertensión esencial. Exforge está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino o valsartán en monoterapia. 4.2 Posología y forma de administración La dosis recomendada de Exforge es un comprimido al día. Exforge 5 mg/80 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino 5 mg o valsartán 80 mg solos. Exforge puede administrarse con o sin alimentos. Se recomienda tomar Exforge con un poco de agua. Se recomienda la titulación de la dosis individual con los componentes (es decir, amlodipino y valsartán) antes de cambiar a la combinación a dosis fija. Cuando sea clínicamente adecuado, se puede considerar el cambio directo desde la monoterapia a la combinación a dosis fija. Por conveniencia, se puede pasar a los pacientes que están recibiendo valsartán y amlodipino en comprimidos/cápsulas separados a Exforge que contenga la misma dosis de los componentes. Alteración renal No se requiere un ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada. Alteración hepática Debe tenerse precaución cuando se administre Exforge a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos biliares obstructivos (ver sección 4.4). En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es 80 mg de valsartán.

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Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores) En pacientes de edad avanzada se recomienda precaución al aumentar la dosis. Niños y adolescentes Exforge no está recomendado para uso en pacientes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos, a derivados dihidropiridínicos o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis. Insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min./1,73 m2) y pacientes sometidos a diálisis. Embarazo (ver sección 4.6). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen En estudios controlados con placebo se observó una hipotensión excesiva en el 0,4% de los pacientes con hipertensión sin complicaciones tratados con Exforge. Puede presentarse hipotensión sintomática en los pacientes con un sistema renina-angiotensina activado (tales como los pacientes con depleción de volumen y/o sal que reciben dosis elevadas de diuréticos) que están recibiendo bloqueadores del receptor de la angiotensina. Es necesario corregir esta condición antes de la administración de Exforge o se recomienda supervisión médica al inicio del tratamiento. Si se presenta hipotensión con Exforge, debe colocarse al paciente en posición de decúbito supino y, si es necesario, administrar una perfusión intravenosa de solución fisiológica salina. Una vez la presión arterial haya sido estabilizada, el tratamiento puede continuarse. Hiperpotasemia El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.), debe llevarse a cabo con precaución y con controles frecuentes de los niveles de potasio. Estenosis de la arteria renal No se dispone de datos sobre el uso de Exforge en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con un único riñón. Trasplante renal Actualmente no existe experiencia en el uso seguro de Exforge en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal. Alteración hepática Valsartán se elimina principalmente inalterado a través de la bilis, mientras que amlodipino se metaboliza extensamente en el hígado. Debe tenerse especial precaución cuando se administre Exforge a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada o trastornos biliares obstructivos. En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es 80 mg. Alteración renal No es necesario ajustar la posología de Exforge en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (GFR >30 ml/min./1,73 m2). Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada.

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Hiperaldosteronismo primario Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con el antagonista de la angiotensina II valsartán ya que el sistema renina-angiotensina está alterado por la enfermedad primaria. Insuficiencia cardiaca En pacientes susceptibles, pueden anticiparse cambios en la función renal como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes con insuficiencia cardiaca grave cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se asocia el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) y antagonistas del receptor de la angiotensina con oliguria y/o azotemia progresiva y (en raras ocasiones) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Con valsartán se han registrado resultados similares. En el estudio a largo plazo, controlado con placebo de amlodipino (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases III y IV de la NYHA (New York Heart Association Classification) de etiología no isquémica, se asoció amlodipino con un aumento de casos de edema pulmonar a pesar de que no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en comparación con placebo. Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. No se ha estudiado Exforge en ninguna población de pacientes diferente de la hipertensión. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones ligadas a amlodipino Se requiere precaución en el uso concomitante Inhibidores CYP3A4 Un estudio en pacientes de edad avanzada ha mostrado que diltiazem inhibe el metabolismo de amlodipino, probablemente vía CYP3A4 (la concentración plasmática aumenta en aproximadamente un 50% y aumenta el efecto de amlodipino). No se puede excluir la posibilidad de que inhibidores más potentes de CYP3A4 (es decir, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) puedan aumentar la concentración plasmática de amlodipino en mayor medida que diltiazem. Inductores CYP3A4 (agentes anticonvulsivos [p. ej. carbamacepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona], rifampicina, Hypericum perforatum) La administración conjunta puede dar lugar a concentraciones plasmáticas menores de amlodipino. Está indicado un control clínico, con un posible ajuste posológico de amlodipino durante el tratamiento con el inductor y después de su retirada. A tener en cuenta en el uso concomitante Otros En monoterapia, se ha administrado de forma segura amlodipino con diuréticos tiazídicos, betabloqueantes, inhibidores de la ECA, nitratos de larga duración, nitroglicerina sublingual, digoxina, warfarina, atorvastatina, sildenafilo, medicamentos antiácidos (gel de hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, simeticona), cimetidina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, antibioticos y medicamentos hipoglicemiantes orales. Interacciones ligadas a valsartán No se recomienda el uso concomitante Litio Durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA se han registrado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de la toxicidad. A pesar de la ausencia de experiencia en el uso

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concomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. Si la combinación resulta necesaria, se recomienda un control exhaustivo de los niveles séricos de litio (ver sección 4.4). Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de potasio si se prescribe un medicamento que afecte los niveles de potasio en combinación con valsartán. Se requiere precaución en el uso concomitante Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo inhibidores selectivos COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día), y AINEs no selectivos Cuando se administran antagonistas de la angiotensina II simultáneamente con AINEs puede presentarse una atenuación del efecto antihipertensivo. Además, el uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II con AINEs puede producir un mayor riesgo de empeoramiento de la función renal y un aumento del potasio sérico. Por ello, se recomienda un control de la función renal al inicio del tratamiento, así como una hidratación adecuada del paciente. Otros No se han hallado interacciones clinicamente significativas durante el tratamiento en monoterapia de valsartán con las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glibenclamida. Interacciones frecuentes con la combinación No se han realizado estudios de interacción entre Exforge y otros medicamentos. A tener en cuenta en el uso concomitante Otros agentes antihipertensivos Los agentes antihipertensivos utilizados frecuentemente (p. ej. alfabloqueantes, diuréticos) y otros medicamentos que pueden causar efectos adversos hipotensores (p. ej. antidepresivos tricíclicos, alfabloqueantes para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna) pueden aumentar el efecto antihipertensivo de la combinación. 4.6 Embarazo y lactancia Como precaución no debe utilizarse Exforge durante el primer trimestre de embarazo. Antes de planear un embarazo debe realizarse un cambio a un tratamiento alternativo adecuado. Si se confirma el embarazo, tiene que interrumpirse el tratamiento con Exforge lo antes posible. No hay experiencia de uso de Exforge en mujeres embarazadas. Los estudios en animales indican que valsartán/amlodipino presenta una toxicidad reproductiva de acuerdo con lo descrito para valsartán y otros antagonistas de la angiotensina II (ver sección 5.3). Está contraindicado el uso de Exforge durante el segundo y tercer trimestre de embarazo (ver sección 4.3). Las sustancias que actuan sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daño (hipotensión, alteración de la función renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnia, hipoplasia craneal, retraso del crecimiento intrauterino) y muerte en fetos y neonatos durante el segundo y tercer trimestre de embarazo. También se han registrado casos de hipoplasia pulmonar, anomalías faciales y contracciones de las extremidades. Los datos sobre un número limitado de embarazos expuestos no indican efectos adversos de amlodipino ni otros antagonistas del receptor del calcio sobre la salud del feto. Sin embargo, puede existir riesgo de parto prolongado. Si se ha producido exposición a Exforge a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda un control mediante ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los lactantes expuestos a antagonistas de la angiotensina II in utero deben observarse atentamente por lo que se refiere a hipotensión, oliguria e hiperpotasemia. Se desconoce si valsartán y/o amlodipino se excretan en la leche materna. Valsartán se excretó en la leche de ratas que amamantaban. Debido a las reacciones adversas potenciales en lactantes, debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o el tratamiento, teniendo en cuenta la importancia de este tratamiento para la madre.

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4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir vehículos o utilizar máquinas debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareo o cansancio. 4.8 Reacciones adversas La seguridad de Exforge ha sido evaluada en cinco ensayos clínicos controlados con 5.175 pacientes, 2.613 de los cuales recibieron valsartán en combinación con amlodipino. Las reacciones adversas se han clasificado en función de la frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo frecuencia. Trastornos cardiacos Poco frecuente: Taquicardia, palpitaciones Rara: Síncope Trastornos del sistema nervioso Frecuente: Cefalea Poco frecuente: Mareo, somnolencia, mareo postural, parestesia Trastornos oculares Rara: Alteraciones visuales Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuente: Vértigo Rara: Tinnitus Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuente: Tos, dolor faringolaringeo Trastornos gastrointestinales Poco frecuente: Diarrea, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, boca seca Trastornos renales y urinarios Rara: Polaquiuria, poliuria Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuente: Erupción, eritema Rara: Hiperhidrosis, exantema, prurito Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuente: Inflamación de las articulaciones, lumbalgia, artralgia Rara: Espasmos musculares, sensación de pesadez Infecciones e infestaciones Frecuente: Nasofaringitis, gripe Trastornos vasculares Poco frecuente: Hipotensión ortostática Rara: Hipotensión Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuente: Edema, edema depresible, edema facial, edema periférico, fatiga,

rubefacción, astenia, sofoco Trastornos del sistema inmunológico Rara: Hipersensibilidad Trastornos del aparato reproductor y de la mama Rara: Disfunción eréctil Trastornos psiquiátricos Rara: Ansiedad

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Información adicional sobre la combinación Se observó edema periférico, un efecto adverso conocido de amlodipino, generalmente con menor incidencia en los pacientes que recibieron la combinación amlodipino/valsartán que en aquellos que recibieron amlodipino solo. En ensayos clínicos doble ciego, controlados, la incidencia de edema periférico por dosis fue la siguiente:

Valsartán (mg) % de pacientes que experimentaron edema periférico 0 40 80 160 320

0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4

Amlodipino (mg) 10 10,3 NA NA 9,0 9,5

La incidencia media de edema periférico uniformemente sopesada entre todas las dosis fue del 5,1% en la combinación amlodipino/valsartán. Información adicional sobre los componentes individuales Las reacciones adversas previamente observadas para uno de los componentes individuales pueden ser reacciones adversas potenciales para Exforge, incluso sin haberse observado en los ensayos clínicos del producto. Amlodipino Otras reacciones adversas adicionales registradas en los ensayos clínicos con amlodipino en monoterapia, independientemente de su asociación causal con la medicación del estudio, fueron las siguientes: La reacción adversa más frecuentemente observada fue el vómito. Reacciones adversas observadas menos frecuentemente fueron alopecia, alteración de los hábitos intestinales, dispepsia, disnea, rinitis, gastritis, hiperplasia gingival, ginecomastia, hiperglucemia, impotencia, aumento de la frecuencia urinaria, leucopenia, malestar, cambios de humor, mialgia, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis, trombocitopenia, vasculitis, angioedema y eritema multiforme. Pueden presentarse dolor anginoso, ictericia colestática, elevación de AST y ALT, púrpura, erupción y prurito. Valsartán Otras reacciones adversas adicionales observadas en los ensayos clínicos con valsartán en monoterapia en la indicación de hipertensión, independientemente de su asociación causal con la medicación del estudio, fueron las siguientes: Infecciones virales, infecciones de las vías respiratorias altas, sinusitis, rinitis, neutropenia, insomnio. Pueden presentarse alteración de la función renal, especialmente en pacientes tratados con diuréticos o pacientes con insuficiencia renal, angioedema e hipersensibilidad (vasculitis, enfermedad del suero). 4.9 Sobredosis Síntomas No hay experiencia de sobredosis con Exforge. El principal síntoma de sobredosis con valsartán es posiblemente hipotensión pronunciada con mareo. La sobredosis con amlodipino puede dar lugar a una vasodilatación periférica excesiva y, posiblemente, taquicardia refleja. Se ha observado hipotensión sistémica marcada, y, probablemente, prolongada que puede llegar incluso al shock con un resultado fatal. Tratamiento Si la ingestión es reciente, se puede considerar la inducción del vómito o el lavado gástrico. La administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de amlodipino ha mostrado disminuir de forma significativa la absorción de amlodipino. La hipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis de Exforge exige apoyo cardiovascular activo, incluyendo controles frecuentes de las funciones cardiaca y respiratoria, elevación de las

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extremidades, y atención al volumen de líquido circulante y a la eliminación de orina. Puede ser útil un vasoconstrictor para restaurar el tono vascular y la presión arterial, dado que no hay contraindicación de uso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio. Es poco probable que valsartán y amlodipino se eliminen mediante hemodiálisis. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II, solos (valsartán), combinaciones con derivados de la dihidropiridina (amlodipino), código ATC: C09DB01 Exforge combina dos compuestos antihipertensivos con mecanismos complementarios para controlar la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: amlodipino pertenece al grupo de antagonistas del calcio y valsartán al grupo de antagonistas de la angiotensina II. La combinación de estas sustancias presenta un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor grado que cada uno de los componentes solo. Amlodipino El componente amlodipino de Exforge inhibe la entrada transmembrana de los iones de calcio en el músculo cardiaco y liso vascular. El mecanismo de la acción antihipertensiva de amlodipino se debe al efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, causando reducciones de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial. Los datos experimentales sugieren que amlodipino se une a los lugares de unión tanto dihidropiridínicos como los no dihidropiridínicos. Los procesos de contracción del músculo cardiaco y del músculo liso vascular son dependientes del movimiento de los iones de calcio extracelulares hacia el interior de estas células a través de canales iónicos específicos. Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce una vasodilatación, resultando en una reducción de las presiones arteriales en decúbito supino y bipedestación. Estas reducciones de la presión arterial no se acompañan en el tratamiento crónico de un cambio significativo de la frecuencia cardiaca o de los niveles de catecolamina plasmáticos. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como de edad avanzada. En pacientes hipertensos con la función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino dieron lugar a un descenso de la resistencia vascular renal y a un aumento de la tasa de filtración glomerular y un flujo plasmático renal eficiente, sin modificar la tasa de filtración o la proteinuria. Al igual que con otros bloqueadores de los canales de calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardiaca en reposo y durante el ejercicio (o marcha) en pacientes con la función ventricular normal tratados con amlodipino ha demostrado generalmente un pequeño aumento del índice cardiaco sin influencia significativa sobre la dP/dt o sobre la presión diastólica final en el ventrículo izquierdo o el volumen. En estudios hemodinámicos, amlodipino no se ha asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administró en el rango de dosis terapéutico a animales intactos y en humanos, incluso cuando se administró conjuntamente con betabloqueantes en humanos. Amlodipino no modifica la función del nódulo sinoauricular o la conducción auriculoventricular en animales intactos o humanos. En ensayos clínicos en los que amlodipino se administró en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos sobre los parámetros electrocardiográficos. Valsartán

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Valsartán es un antagonista del receptor de la angiotensina II potente y específico activo por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de la acciones conocidas de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de angiotensina II tras un bloqueo del receptor AT1 con valsartán pueden estimular al receptor subtipo AT2 sin bloquear, lo que parece contrarrestar el efecto del receptor AT1. Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. Valsartán no inhibe la ECA, también conocida como quininasa II, que convierte la angiotensina I en angiontensina II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potencia la bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En los ensayos clínicos en que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (p <0,05) en pacientes tratados con valsartán que en aquellos tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9%, respectivamente). En un ensayo clínico en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5% de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19% de los que recibieron un diurético tiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5% de aquellos tratados con un inhibidor de la ECA (p <0,05%). Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicos conocidos por ser de importancia en la regulación cardiovascular. La administración de valsartán en pacientes con hipertensión da lugar a una disminución de la presión arterial sin afectar a la frecuencia cardiaca. En la mayoría de pacientes, después de la administración de una dosis oral única, se inicia la actividad antihipertensiva hacia las 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza a las 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la administración. Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial a cualquier dosis suele alcanzarse en 2 a 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. La interrupción brusca de valsartán no se ha asociado con hipertensión de rebote ni con acontecimientos clínicos adversos. Amlodipino/Valsartán Más de 1.400 pacientes hipertensos recibieron Exforge una vez al día en dos ensayos controlados con placebo. Se incluyeron adultos con hipertensión esencial sin complicaciones de leve a moderada (presión arterial diastólica media en sedestación ≥95 y <110 mmHg). Los pacientes con riesgo cardiovascular elevado – insuficiencia cardiaca, tipo I y diabetes tipo II pobremente controlada y antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en el último año – fueron excluidos. La combinación de amlodipino y valsartán produce una reducción aditiva de la presión arterial dosis dependiente en todo su rango posológico. El efecto antihipertensivo de una sola dosis de la combinación persistió durante 24 horas. Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con activo, con un grupo paralelo, mostró la normalización de la presión arterial (presión arterial diastólica valle en sedestación <90 mmHg al final del ensayo) en pacientes no controlados adecuadamente con valsartán 160 mg, el 75% de los pacientes tratados con amlodipino/valsartán 10 mg/160 mg y el 62% de los pacientes tratados con amlodipino/valsartán 5 mg/160 mg, en comparación con el 53% de los pacientes que continuaron con valsartán 160 mg. La adición de amlodipino 10 mg y 5 mg produjo una reducción adicional de la presión arterial sistólica/diastólica de 6,0/4,8 mmHg y 3,9/2,9 mmHg, respectivamente, en comparación con los pacientes que se mantuvieron solamente con valsartán 160 mg. Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con activo, con un grupo paralelo mostró la normalización de la presión arterial (presión arterial diastólica valle en sedestación <90 mmHg al final del ensayo) en pacientes no controlados adecuadamente con amlodipino 10 mg, el 78% de los pacientes tratados con amlodipino/valsartán 10 mg/160 mg en comparación con el 67% de los pacientes que continuaron con amlodipino 10 mg. La adición de valsartán 160 mg produjo una reducción adicional de la presión arterial sistólica/diastólica de 2,9/2,1 mmHg en comparación con los pacientes que se mantuvieron solamente con amlodipino 10 mg.

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Exforge también se estudió en un ensayo controlado con activo de 130 pacientes hipertensos con presión diastólica ≥110 mmHg y <120 mmHg. En este estudio (presión arterial basal 171/113 mmHg), un régimen de Exforge de 5 mg/160 mg titulado a 10 mg/160 mg redujo la presión arterial en sedestación en 36/29 mmHg en comparación con 32/28 mmHg con un régimen de lisinopril/hidroclorotiazida 10 mg/12,5 mg titulado a 20 mg/12,5 mg. En dos ensayos de seguimiento a largo plazo el efecto de Exforge se mantuvo durante más de un año. La retirada brusca de Exforge no se ha asociado con una elevación rápida de la presión arterial. En pacientes no controlados adecuadamente con amlodipino 5 mg, amlodipino/valsartán 5 mg/80 mg puede alcanzar un control de la presión arterial similar a amlodipino 10 mg con menos edema. En pacientes controlados adecuadamente con amlodipino 10 mg, pero que experimentaron un edema inaceptable, amlodipino/valsartán 5 mg/80 mg puede alcanzar un control de la presión arterial similar pero con menos edema. La edad, el sexo y la raza no influyeron en la respuesta a Exforge. No se ha estudiado Exforge en ninguna población de pacientes diferente de la hipertensión. Se ha estudiado valsartán en pacientes con post infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca. Se ha estudiado amlodipino en pacientes con angina estable crónica, angina vasoespástica y enfermedad arterial coronaria documentada angiográficamente. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Linearidad Amlodipino y valsartán muestran una farmacocinética lineal. Amlodipino Absorción: Después de la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino se alcanzan a las 6-12 horas. La biodisponibilidad absoluta se ha calculado entre el 64% y el 80%. La biodisponiblidad de amlodipino no se ve afectada por la ingestión de alimentos. Distribución: El volumen de distribución es aproximadamente 21 l/kg. Los estudios in vitro con amlodipino han mostrado que en los pacientes hipertensos aproximadamente el 97,5% del fármaco circulante está unido a las proteínas plasmáticas. Biotransformación: Amlodipino se metaboliza extensamente (aproximadamente un 90%) en el hígado a metabolitos inactivos. Excreción: La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica, con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Los niveles plasmáticos en el estado estacionario se alcanzan después de la administración continua durante 7-8 días. El diez por ciento del amlodipino original y el 60% de los metabolitos de amlodipino se excreta en la orina. Valsartán Absorción: Después de la administración oral de valsartán solo, las concentraciones plasmáticas máximas de valsartán se alcanzan a las 2-4 horas. La biodisponibilidad media absoluta es del 23%. Valsartán muestra una cinética de eliminación multiexponencial (t½α <1 h y t½ß aproximadamente 9 h). Los alimentos disminuyen la exposición (medida como AUC) a valsartán en aproximadamente un 40% y la concentración plasmática máxima (Cmax) en aproximadamente un 50%, a pesar de que desde unas 8 h después de la dosificación las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares para los grupos que han tomado alimento y los que están en ayunas. No obstante, la reducción del AUC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, y por ello valsartán puede administrarse tanto con o sin alimentos. Distribución: El volumen de distribución de valsartán en el estado estacionario tras una administración intravenosa es aproximadamente 17 litros, lo que indica que valsartán no se distribuye extensamente

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en los tejidos. Valsartán se une en una elevada proporción a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina sérica. Biotransformación: Valsartán no se transforma extensamente ya que sólo se recupera en forma de metabolitos aproximadamente un 20% de la dosis. Se ha identificado en el plasma un hidroxi metabolito a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo. Excreción: Valsartán se elimina primariamente por las heces (aproximadamente un 83% de la dosis) y por la orina (aproximadamente un 13% de la dosis), principalmente como fármaco inalterado. Después de una administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de valsartán es aproximadamente de 2 l/h y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente un 30% del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas. Amlodipino/Valsartán Después de la administración oral de Exforge, se alcanzan las concentraciones plasmáticas de valsartán y amlodipino en 3 y 6-8 horas, respectivamente. La tasa y la extensión de la absorción de Exforge son equivalentes a la biodisponibilidad de valsartán y amlodipino cuando se administran en comprimidos individuales. Poblaciones especiales Pacientes pediátricos (menores de 18 años) No se dispone de datos farmacocinéticas en población pediátrica. Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores) El tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar en los pacientes jóvenes y de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento de amlodipino tiende a declinar, causando aumentos en el área bajo la curva (AUC) y en la semivida de eliminación. El AUC sistémico medio de valsartán es superior en un 70% en los pacientes de edad avanzada en comparación con los jóvenes, por ello se requiere precaución al aumentar la dosis. Alteración renal La farmacocinética de amlodipino no se afecta significativamente por una insuficiencia renal. Como se espera de un compuesto cuyo aclaramiento renal es solamente del 30% del aclaramiento plasmático total, no se ha observado ninguna correlación entre la función renal y la exposición sistémica a valsartán. Alteración hepática Los pacientes con insuficiencia hepática presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino, lo que resulta en un aumento de aproximadamente un 40-60% del AUC. En promedio, la exposición a valsartán en pacientes con enfermedad hepática crónica de leve a moderada (medida mediante los valores de AUC) es el doble que la hallada en voluntarios sanos (comparados por edad, sexo y peso). Debe tenerse precaución en los pacientes con enfermedad hepática (ver sección 4.2). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Las reacciones adversas con posible relevancia clínica observadas en los estudios con animales fueron las siguientes: Se observaron signos histopatológicos de inflamación del estómago glandular en ratas macho a una exposición de aproximadamente 1,9 (valsartán) y 2,6 (amlodipino) veces las dosis clínicas de 160 mg de valsartán y 10 mg de amlodipino. A exposiciones más elevadas, se observó ulceración y erosión de la mucosa estomacal tanto en hembras como en machos. También se observaron cambios similares en el grupo con valsartán solo (exposición 8,5-11,0 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán). A una exposición de 8-13 (valsartán) y 7-8 (amlodipino) veces las dosis clínicas de 160 mg de valsartán y 10 mg de amlodipino se encontraron una incidencia y una gravedad aumentadas de basofilia/hialinización del túbulo renal, dilatación y forma, así como inflamación linfocítica

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instersticial e hipertrofia medial arteriolar. Se hallaron cambios similares en el grupo con valsartán solo (exposición 8,5-11,0 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán. En un estudio de desarrollo embrio-fetal en ratas, se observaron incidencias aumentadas de uréteres dilatados, malformaciones del esternón y falanges sin osificación en las patas delanteras a exposiciones de aproximadamente 12 (valsartán) y 10 (amlodipino) veces las dosis clínicas de 160 mg de valsartán y 10 mg de amlodipino. También se encontraron uréteres dilatados en el grupo con valsartán solo (exposición 12 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán). En este estudio solamente se observaron signos modestos de toxicidad materna (reducción moderada del peso corporal). El nivel de efecto no observado para los efectos de desarrollo se observó a 3 (valsartán) y 4 (amlodipino) veces la exposición clínica (basada en el AUC). Para los compuestos por separado no hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogénesis. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina Crospovidona Tipo A Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio Recubrimiento: Hipromelosa Dióxido de titanio (E171) Amarillo óxido de hierro (E172) Macrogol 4000 Talco 6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez 30 meses 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Blisters de PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 ó 14 comprimidos recubiertos con película. Tamaños de envase: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ó 280 comprimidos recubiertos con película. Blister precortado unidosis de PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 ó 14 comprimidos recubiertos con película. Tamaños de envase: 56, 98 ó 280 comprimidos recubiertos con película.

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Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/06/370/001 EU/1/06/370/002 EU/1/06/370/003 EU/1/06/370/004 EU/1/06/370/005 EU/1/06/370/006 EU/1/06/370/007 EU/1/06/370/008 EU/1/06/370/025 EU/1/06/370/026 EU/1/06/370/027 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 17.01.2007 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Exforge 5 mg/160 mg comprimidos recubiertos con película 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y 160 mg de valsartán. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película Comprimido recubierto con película ovalado, amarillo oscuro, con la impresión «NVR» en una cara y «ECE» en la otra cara. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la hipertensión esencial. Exforge está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino o valsartán en monoterapia. 4.2 Posología y forma de administración La dosis recomendada de Exforge es un comprimido al día. Exforge 5 mg/160 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino 5 mg o valsartán 160 mg solos. Exforge puede administrarse con o sin alimentos. Se recomienda tomar Exforge con un poco de agua. Se recomienda la titulación de la dosis individual con los componentes (es decir, amlodipino y valsartán) antes de cambiar a la combinación a dosis fija. Cuando sea clínicamente adecuado, se puede considerar el cambio directo desde la monoterapia a la combinación a dosis fija. Por conveniencia, se puede pasar a los pacientes que están recibiendo valsartán y amlodipino en comprimidos/cápsulas separados a Exforge que contenga la misma dosis de los componentes. Alteración renal No se requiere un ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada. Alteración hepática Debe tenerse precaución cuando se administre Exforge a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos biliares obstructivos (ver sección 4.4). En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es 80 mg de valsartán.

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Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores) En pacientes de edad avanzada se recomienda precaución al aumentar la dosis. Niños y adolescentes Exforge no está recomendado para uso en pacientes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos, a derivados dihidropiridínicos o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis. Insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min./1,73 m2) y pacientes sometidos a diálisis. Embarazo (ver sección 4.6). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen En estudios controlados con placebo se observó una hipotensión excesiva en el 0,4% de los pacientes con hipertensión sin complicaciones tratados con Exforge. Puede presentarse hipotensión sintomática en los pacientes con un sistema renina-angiotensina activado (tales como los pacientes con depleción de volumen y/o sal que reciben dosis elevadas de diuréticos) que están recibiendo bloqueadores del receptor de la angiotensina. Es necesario corregir esta condición antes de la administración de Exforge o se recomienda supervisión médica al inicio del tratamiento. Si se presenta hipotensión con Exforge, debe colocarse al paciente en posición de decúbito supino y, si es necesario, administrar una perfusión intravenosa de solución fisiológica salina. Una vez la presión arterial haya sido estabilizada, el tratamiento puede continuarse. Hiperpotasemia El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.), debe llevarse a cabo con precaución y con controles frecuentes de los niveles de potasio. Estenosis de la arteria renal No se dispone de datos sobre el uso de Exforge en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con un único riñón. Trasplante renal Actualmente no existe experiencia en el uso seguro de Exforge en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal. Alteración hepática Valsartán se elimina principalmente inalterado a través de la bilis, mientras que amlodipino se metaboliza extensamente en el hígado. Debe tenerse especial precaución cuando se administre Exforge a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada o trastornos biliares obstructivos. En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es 80 mg. Alteración renal No es necesario ajustar la posología de Exforge en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (GFR >30 ml/min./1,73 m2). Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada.

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0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4



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instersticial e hipertrofia medial arteriolar. Se hallaron cambios similares en el grupo con valsartán solo (exposición 8,5-11,0 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán. En un estudio de desarrollo embrio-fetal en ratas, se observaron incidencias aumentadas de uréteres dilatados, malformaciones del esternón y falanges sin osificación en las patas delanteras a exposiciones de aproximadamente 12 (valsartán) y 10 (amlodipino) veces las dosis clínicas de 160 mg de valsartán y 10 mg de amlodipino. También se encontraron uréteres dilatados en el grupo con valsartán solo (exposición 12 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán). En este estudio solamente se observaron signos modestos de toxicidad materna (reducción moderada del peso corporal). El nivel de efecto no observado para los efectos de desarrollo se observó a 3 (valsartán) y 4 (amlodipino) veces la exposición clínica (basada en el AUC). Para los compuestos por separado no hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogénesis. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina Crospovidona Tipo A Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio Recubrimiento: Hipromelosa Dióxido de titanio (E171) Amarillo óxido de hierro (E172) Macrogol 4000 Talco 6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez 30 meses 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Blisters de PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 ó 14 comprimidos recubiertos con película. Tamaños de envase: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ó 280 comprimidos recubiertos con película. Blister precortado unidosis de PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 ó 14 comprimidos recubiertos con película. Tamaños de envase: 56, 98 ó 280 comprimidos recubiertos con película.

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Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/06/370/009 EU/1/06/370/010 EU/1/06/370/011 EU/1/06/370/012 EU/1/06/370/013 EU/1/06/370/014 EU/1/06/370/015 EU/1/06/370/016 EU/1/06/370/028 EU/1/06/370/029 EU/1/06/370/030 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA


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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Exforge 10 mg/160 mg comprimidos recubiertos con película 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y 160 mg de valsartán. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película Comprimido recubierto con película ovalado, amarillo claro, con la impresión «NVR» en una cara y «UIC» en la otra cara. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la hipertensión esencial. Exforge está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino o valsartán en monoterapia. 4.2 Posología y forma de administración La dosis recomendada de Exforge es un comprimido al día. Exforge 10 mg/160 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino 10 mg o valsartán 160 mg solos, o con Exforge 5 mg/160 mg. Exforge puede administrarse con o sin alimentos. Se recomienda tomar Exforge con un poco de agua. Se recomienda la titulación de la dosis individual con los componentes (es decir, amlodipino y valsartán) antes de cambiar a la combinación a dosis fija. Cuando sea clínicamente adecuado, se puede considerar el cambio directo desde la monoterapia a la combinación a dosis fija. Por conveniencia, se puede pasar a los pacientes que están recibiendo valsartán y amlodipino en comprimidos/cápsulas separados a Exforge que contenga la misma dosis de los componentes. Alteración renal No se requiere un ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada. Alteración hepática Debe tenerse precaución cuando se administre Exforge a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos biliares obstructivos (ver sección 4.4). En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es 80 mg de valsartán. Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores) En pacientes de edad avanzada se recomienda precaución al aumentar la dosis.

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Niños y adolescentes Exforge no está recomendado para uso en pacientes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos, a derivados dihidropiridínicos o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis. Insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min./1,73 m2) y pacientes sometidos a diálisis. Embarazo (ver sección 4.6). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen En estudios controlados con placebo se observó una hipotensión excesiva en el 0,4% de los pacientes con hipertensión sin complicaciones tratados con Exforge. Puede presentarse hipotensión sintomática en los pacientes con un sistema renina-angiotensina activado (tales como los pacientes con depleción de volumen y/o sal que reciben dosis elevadas de diuréticos) que están recibiendo bloqueadores del receptor de la angiotensina. Es necesario corregir esta condición antes de la administración de Exforge o se recomienda supervisión médica al inicio del tratamiento. Si se presenta hipotensión con Exforge, debe colocarse al paciente en posición de decúbito supino y, si es necesario, administrar una perfusión intravenosa de solución fisiológica salina. Una vez la presión arterial haya sido estabilizada, el tratamiento puede continuarse. Hiperpotasemia El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.), debe llevarse a cabo con precaución y con controles frecuentes de los niveles de potasio. Estenosis de la arteria renal No se dispone de datos sobre el uso de Exforge en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con un único riñón. Trasplante renal Actualmente no existe experiencia en el uso seguro de Exforge en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal. Alteración hepática Valsartán se elimina principalmente inalterado a través de la bilis, mientras que amlodipino se metaboliza extensamente en el hígado. Debe tenerse especial precaución cuando se administre Exforge a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada o trastornos biliares obstructivos. En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es 80 mg. Alteración renal No es necesario ajustar la posología de Exforge en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (GFR >30 ml/min./1,73 m2). Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada.

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0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4



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instersticial e hipertrofia medial arteriolar. Se hallaron cambios similares en el grupo con valsartán solo (exposición 8,5-11,0 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán. En un estudio de desarrollo embrio-fetal en ratas, se observaron incidencias aumentadas de uréteres dilatados, malformaciones del esternón y falanges sin osificación en las patas delanteras a exposiciones de aproximadamente 12 (valsartán) y 10 (amlodipino) veces las dosis clínicas de 160 mg de valsartán y 10 mg de amlodipino. También se encontraron uréteres dilatados en el grupo con valsartán solo (exposición 12 veces la dosis clínica de 160 mg de valsartán). En este estudio solamente se observaron signos modestos de toxicidad materna (reducción moderada del peso corporal). El nivel de efecto no observado para los efectos de desarrollo se observó a 3 (valsartán) y 4 (amlodipino) veces la exposición clínica (basada en el AUC). Para los compuestos por separado no hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogénesis. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina Crospovidona Tipo A Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio Recubrimiento: Hipromelosa Dióxido de titanio (E171) Amarillo óxido de hierro (E172) Rojo óxido de hierro (E172) Macrogol 4000 Talco 6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez 30 meses 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

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6.5 Naturaleza y contenido del envase Blisters de PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 ó 14 comprimidos recubiertos con película. Tamaños de envase: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ó 280 comprimidos recubiertos con película. Blister precortado unidosis de PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 ó 14 comprimidos recubiertos con película. Tamaños de envase: 56, 98 ó 280 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/06/370/017 EU/1/06/370/018 EU/1/06/370/019 EU/1/06/370/020 EU/1/06/370/021 EU/1/06/370/022 EU/1/06/370/023 EU/1/06/370/024 EU/1/06/370/031 EU/1/06/370/032 EU/1/06/370/033 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA


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ANEXO II

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

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A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nuremberg Alemania B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN • CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. • CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN

SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO No procede.

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ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

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A. ETIQUETADO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR CARTON 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Exforge 5 mg/80 mg comprimidos recubiertos con película amlodipino/valsartán 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada comprimido contiene 5 mg amlodipino (como amlodipino besilato) y 80 mg valsartán. 3. LISTA DE EXCIPIENTES 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 7 comprimidos recubiertos con película 14 comprimidos recubiertos con película 28 comprimidos recubiertos con película 30 comprimidos recubiertos con película 56 comprimidos recubiertos con película 90 comprimidos recubiertos con película 98 comprimidos recubiertos con película 280 comprimidos recubiertos con película 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Vía oral. Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. 7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD

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9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO

UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Reino Unido 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/06/370/001 7 comprimidos recubiertos con película EU/1/06/370/002 14 comprimidos recubiertos con película EU/1/06/370/003 28 comprimidos recubiertos con película EU/1/06/370/004 30 comprimidos recubiertos con película EU/1/06/370/005 56 comprimidos recubiertos con película EU/1/06/370/006 90 comprimidos recubiertos con película EU/1/06/370/007 98 comprimidos recubiertos con película EU/1/06/370/008 280 comprimidos recubiertos con película EU/1/06/370/025 56 x 1 comprimido recubierto con película (unidosis) EU/1/06/370/026 98 x 1 comprimido recubierto con película (unidosis) EU/1/06/370/027 280 x 1 comprimido recubierto con película (unidosis) 13. NÚMERO DE LOTE Lote 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO 16. INFORMACIÓN EN BRAILLE Exforge 5 mg/80 mg

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INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS BLISTERS 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Exforge 5 mg/80 mg comprimidos recubiertos con película amlodipino/valsartán 2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Novartis Europharm Limited 3. FECHA DE CADUCIDAD EXP 4. NÚMERO DE LOTE Lot 5. OTROS

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B. PROSPECTO

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PROSPECTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Exforge 5 mg/80 mg comprimidos recubiertos con película amlodipino/valsartán

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento. - Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan

los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles. - Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto

adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico. Contenido del prospecto: 1. Qué es Exforge y para qué se utiliza 2. Antes de tomar Exforge 3. Cómo tomar Exforge 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Exforge 6. Información adicional 1. QUÉ ES EXFORGE Y PARA QUÉ SE UTILIZA Exforge comprimidos contiene dos sustancias llamadas amlodipino y valsartán. Ambas sustancias ayudan a controlar la presión arterial elevada. − Amlodipino pertenece a un grupo de sustancias llamadas «bloqueadores de los canales del

calcio». Amlodipino evita que el calcio penetre en la pared del vaso sanguíneo, lo que evita el estrechamiento de los vasos sanguíneos.

− Valsartán pertenece a un grupo de sustancias llamadas «antagonistas del receptor de la angiotensina II». La angiotensina II es producida por el cuerpo y hace que los vasos sanguíneos se estrechen, elevando por tanto la presión arterial. Valsartán actúa bloqueando el efecto de la angiotensina II.

Eso significa que ambas sustancias ayudan a evitar el estrechamiento de los vasos sanguíneos. Como resultado, los vasos sanguíneos se relajan y la presión arterial disminuye. Exforge se utiliza para tratar la presión arterial elevada en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente sólo con amlodipino o valsartán. 2. ANTES DE TOMAR EXFORGE No tome Exforge − si es alérgico (hipersensible) al amlodipino o a otros medicamentos dihidropiridínicos. − si es alérgico (hipersensible) al valsartán o a cualquiera de los demás componentes de Exforge.

Si cree que puede ser alérgico, informe a su médico antes de tomar Exforge. − si tiene problemas de hígado graves, como cirrosis biliar o colestasis. − si tiene problemas de riñón graves o si está sometido a diálisis. − si está embarazada (ver también «Embarazo y lactancia» abajo). No tome Exforge e informe a su médico si le afecta alguno de los casos anteriores. Tenga especial cuidado con Exforge − si usted ha estado enfermo (con vómitos o diarrea). − si usted está tomando diuréticos (un tipo de medicamentos que aumentan la cantidad de orina).

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− si usted está tomando otros medicamentos o sustancias que aumenten el nivel de potasio en sangre (p. ej. algunos tipos de diuréticos, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio).

− si usted tiene problemas de hígado o de riñón. − si usted tiene una enfermedad que afecta a las glándulas adrenales llamada

«hiperaldosteronismo primario». − si usted ha sufrido insuficiencia cardiaca. − si usted su médico le ha informado de que sufre un estrechamiento de las vávulas del corazón

(lo que se llama «estenosis aórtica o mitral») o de que el grosor de su músculo cardiaco ha aumentado de forma anormal (lo que se llama «cardiomiopatía hipertrófica obstructiva»).

Comunique a su médico antes de tomar Exforge si le afecta alguno de los casos mencionados. No se recomienda el uso de Exforge en niños ni adolescentes. Comunique también a su médico si ha sido sometido a un trasplante de riñón o si le han dicho que sufre un estrechamiento de las arterias del riñón. Uso de otros medicamentos Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta. Su médico puede necesitar cambiar la dosis o tomar otras precauciones. En algunos casos puede tener que dejar de tomar uno de los medicamentos. Esto es aplicable especialmente a los medicamentos que se listan a continuación: − litio (un medicamento utilizado para tratar ciertos tipos de depresión); − diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan

potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio; − agentes anticonvulsivos (p. ej. carbamacepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona),

rifampicina, hierba de San Juan; − nitroglicerina y otros nitratos, u otras sustancias llamadas «vasodilatadores»; − medicamentos utilizados para el VIH/SIDA (p. ej. ritonavir) o para el tratamiento de infecciones

fúngicas (p. ej. ketoconazol). Toma de Exforge con los alimentos y bebidas Puede tomar Exforge con o sin alimentos. Exforge y personas mayores Se requiere precaución al aumentar la dosis. Embarazo y lactancia No tome Exforge si está embarazada. La toma de este medicamento durante el embarazo puede causar graves daños al feto. Es importante consultar inmediatamente a su médico si cree que puede quedar embarazada o planea quedarse embarazada. Comunique a su médico si está dando el pecho. No se recomienda el tratamiento con Exforge durante la lactancia. Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento. Conducción y uso de máquinas Puede que este medicamento le haga sentir mareado, lo que puede afectar su capacidad de concentración. Por ello, si usted no está seguro de cómo le afectará este medicamento, no conduzca, use máquinas o realice otras actividades que requieran concentración.

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3. CÓMO TOMAR EXFORGE Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. Consulte a su médico si tiene dudas. Ello le ayudará a obtener los mejores resultados y disminuir el riesgo de efectos adversos. La dosis normal de Exforge es un comprimido al día. − Se recomienda tomar el medicamento a la misma hora cada día, preferiblemente por la mañana. − Trague los comprimidos con un vaso de agua. − Puede tomar Exforge con o sin alimentos. Dependiendo de su respuesta al tratamiento, su médico puede sugerir una dosis mayor o menor. No supere la dosis prescrita. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico. Si toma más Exforge del que debiera Si ha tomado demasiados comprimidos de Exforge, o si alguien más ha tomado sus comprimidos, consulte inmediatamente con un médico. Si olvidó tomar Exforge Si olvida tomar este medicamento, tómelo en cuanto se acuerde. Después tome la siguiente dosis a la hora habitual. Sin embargo, si casi es la hora de la siguiente dosis, no tome la dosis olvidada. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, Exforge puede tener efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Algunos efectos adversos pueden ser graves: Unos pocos pacientes han experimentado estos efectos adversos graves (afectan a menos de 1 de cada 1.000 pacientes). Si nota alguno de los siguientes, informe a su médico enseguida: Reacción alérgica con síntomas como erupción cutánea, picor, hinchazón de la cara, labios o lengua, dificultad para respirar, presión arterial baja (sensación de desmayo, aturdimiento). Otros posibles efectos adversos: Frecuentes (afectan a menos de 1 de cada 10 pacientes): Gripe; nariz tapada, dolor de garganta y malestar al tragar; dolor de cabeza; hinchazón en los brazos, manos, piernas, tobillos o pies; cansancio; enrojecimiento y calentamiento de la cara y/o cuello. Poco frecuentes (afectan a menos de 1 de cada 100 pacientes): Mareo; náuseas y dolor abdominal; boca seca; somnolencia, hormigueo o entumecimiento de las manos o los pies; vértigo, latidos rápidos del corazón incluyendo palpitaciones; mareo al levantarse; tos; diarrea; estreñimiento; erupción cutánea, enrojecimiento de la piel; inflamación de las articulaciones, dolor de espalda; dolor en las articulaciones. Raros (afectan a menos de 1 de cada 1.000 pacientes): Sensación de ansiedad; pitidos en los oídos (tinnitus); desmayo; aumento de la cantidad de orina o sensación urgente de orinar; incapacidad para conseguir o mantener una erección; sensación de pesadez; presión arterial baja con síntomas como mareo, aturdimiento; sudor excesivo; erupción cutánea en todo el cuerpo, picor, espasmos musculares. Comunique a su médico si le afecta gravemente alguno de los casos mencionados.

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Efectos adversos que pueden ser graves con amlodipino o valsartán solos: Amlodipino Pueden presentarse náuseas con o sin dolor de estómago, hinchazón de los pies o las piernas debido a una retención de líquidos, dolor anginoso (afectan a menos de 1 de cada 10 pacientes); dolor muscular, crecimiento mamario en los hombres, erupción y picor, pérdida de apetito, dificultad para respirar, cansancio fácil después de una ligera actividad física (trastorno cardíaco) (afectan a menos de 1 de cada 100 pacientes); disminución del número de células blancas de la sangre, lo que puede aumentar el riesgo de infección, inflamación del páncreas o el hígado, lo que puede que le haga sentir mal (vómitos), piel y ojos amarillentos, disminución del número de plaquetas en la sangre, lo que podría hacerle sangrar o magullarse más facilmente, inflamación de los vasos sanguíneos, lo que puede causar erupción, engrosamiento de las encías, cambios en los resultados de algunas pruebas de función hepática (afectan a menos de 1 de cada 10.000 pacientes). Valsartán Disminución del número de células blancas de la sangre, lo que puede aumentar el riesgo de infección (afectan a menos de 1 de cada 10 pacientes). Cambios en la función renal, especialmente en pacientes tratados con diuréticos o en pacientes con trastornos del riñón (afectan a menos de 1 de cada 10.000 pacientes) e hinchazón, particularmente en la cara (afectan a menos de 1 de cada 100 pacientes). Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad que pueden incluir fiebre, erupción, dolor en las articulaciones y cansancio (afectan a menos de 1 de cada 1.000 pacientes). Si experimenta alguno de los casos mencionados, consulte inmediatamente con su médico. Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE EXFORGE Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. No utilice Exforge después de la fecha de caducidad que aparece en el cartón y el blister. No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. No utilice Exforge si observa que el envase está dañado o muestra signos de deterioro. 6. INFORMACIÓN ADICIONAL Composición de Exforge − Las sustancias activas de Exforge son amlodipino (como amlodipino besilato) y valsartán. Cada

comprimido contiene 5 mg de amlodipino y 80 mg de valsartán. − Los demás componentes son celulosa microcristalina; crospovidona de tipo A; sílice coloidal

anhidra; estearato de magnesio; hipromelosa; macrogol 4000; talco, dióxido de titanio (E171); amarillo óxido de hierro (E172).

Aspecto del producto y contenido del envase Exforge 5 mg/80 mg comprimidos son redondos y de color amarillo oscuro con «NVR» en una cara y «NV» en la otra cara. Exforge se halla disponible en envases que contienen 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ó 280 comprimidos. Puede que no estén comercializados en su país todos los tamaños de envase. Titular de la autorización de comercialización Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB

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Reino Unido Responsable de la fabricación Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nuremberg Alemania Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

България Novartis Pharma Services Inc. Тел.: +359 2 976 98 28

Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 550 8888

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

România Novartis Pharma Services Inc. Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Suomi/Finland

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Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11

Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: + 371 7 103 060

United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50

Este prospecto fue aprobado en {Mes/año}.

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comprimido contiene 5 mg de amlodipino y 160 mg de valsartán. − Los demás componentes son celulosa microcristalina, crospovidona de tipo A; sílice coloidal

anhidra; estearato de magnesio; hipromelosa; macrogol 4000; talco, dióxido de titanio (E171); amarillo óxido de hierro (E172).

Aspecto del producto y contenido del envase Exforge 5 mg/160 mg comprimidos son ovalados y de color amarillo oscuro con «NVR» en una cara y «ECE» en la otra cara. Exforge se halla disponible en envases que contienen 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ó 280 comprimidos. Puede que no estén comercializados en su país todos los tamaños de envase. Titular de la autorización de comercialización Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB

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comprimidos contiene 10 mg de amlodipino y 160 mg de valsartán. − Los demás componentes son celulosa microcristalina, crospovidona de tipo A, sílice coloidal

anhidra; estearato de magnesio; hipromelosa; macrogol 4000; talco, dióxido de titanio (E171); amarillo óxido de hierro (E172), rojo óxido de hierro (E172).

Aspecto del producto y contenido del envase Exforge 10 mg/160 mg comprimidos son ovalados y de color amarillo claro con «NVR» en una cara y «UIC» en la otra cara. Exforge se halla disponible en envases que contienen 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ó 280 comprimidos. Puede que no estén comercializados en su país todos los tamaños de envase. Titular de la autorización de comercialización Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB

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ANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS …ec.europa.eu/health/documents/community-register/2008/... · 4.3 Contraindicaciones ... Inductores CYP3A4 ... a antagonistas de la angiotensina