ANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS …ec.europa.eu/health/documents/community-register/2007/... · La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante

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ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ZALASTA 2,5 mg comprimidos 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 2,5 mg de olanzapina. Excipientes: Cada comprimidos contiene 40.4 mg de lactosa. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos. Comprimidos son: redondos, ligeramente biconvexos, amarillos claros con posibilidad de una marca amarilla. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas La olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia. La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en los pacientes que muestran una respuesta terapéutica inicial. La olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco moderado o severo. La olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar cuyo episodio maníaco ha respondido al tratamiento con olanzapina (ver sección 5.1). 4.2 Posología y forma de administración Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg al día. Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg al día en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1). Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día. En los pacientes que han estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, continuar con la misma dosis en el tratamiento para prevención de las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto o depresivo, se debe continuar con el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario), con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio clínico. Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas la dosis diaria podría ajustarse posteriormente, basándose en el estado clínico del paciente, dentro del rango de 5 a 20 mg al día. Solo se recomienda un aumento a una dosis mayor que la dosis recomendada de inicio tras evaluar adecuadamente, de nuevo, desde un punto de vista clínico y se debería realizar, en general, a intervalos no menores de 24 horas. Olanzapina puede ser administrada con o sin comidas ya que los alimentos no afectan su absorción. Se debería considerar una disminución gradual de la dosis a la hora de abandonar el tratamiento con olanzapina.

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No hay experiencia en niños. Ancianos: Una dosis inicial inferior (5 mg/día) no está indicada de rutina, pero debe ser considerada en personas de 65 años o más cuando los factores clínicos lo requieran (ver también sección 4.4). Pacientes con alteraciones de la función renal y/o hepática: debe considerarse la utilización de dosis iniciales inferiores (5 mg) en este tipo de pacientes. En casos de insuficiencia hepática moderada (cirrosis clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis de comienzo debe ser 5 mg y los incrementos se deben hacer siempre con precaución. Sexo: En las mujeres no es necesario alterar la dosis inicial ni el nivel de dosificación en comparación con los hombres. Fumadores: En los no fumadores no es necesario alterar la dosis inicial ni el nivel de dosificación en comparación con los fumadores. Cuando esté presente más de un factor que pueda resultar en enlentecimiento del metabolismo (sexo femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes. (Ver también las secciones 4.5 y 5.2). 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo En muy raras ocasiones se han comunicado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace fatal. En algunos casos se ha informado de un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor predisponente. Es aconsejable un seguimiento clínico apropiado especialmente de los pacientes diabéticos y pacientes con factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus. En pacientes tratados con olanzapina, se han observado alteraciones en los lípidos en ensayos clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8 Reacciones adversas). Las alteraciones lipídicas deben ser controladas clínicamente. Se han comunicado, muy escasamente (<0,01%), síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, nauseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina repentinamente. Debe considerarse una reducción gradual de la dosis al retirar el tratamiento con olanzapina. Enfermedades concomitantes: aunque la olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de acontecimientos relacionados. Sin embargo, ya que la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes con hipertrofia prostática o íleo paralítico y enfermedades relacionadas. No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se ha comunicado un mpeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, muy recuentemente y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8 Reacciones adversas), y olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y medicamento

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antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de 2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador. Olanzapina no está autorizada para el tratamiento de psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, no recomendándose su uso en este grupo particular de pacientes debido a un incremento en la mortalidad y al riesgo de accidente cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo (3,5 % vs 1,5 % respectivamente). La mayor incidencia de muerte no estuvo asociada con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un incremento en la mortalidad incluyen, edad >65 años, disfagia, sedación, malnutrición y deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de benzodiacepinas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo. En los mismos ensayos clínicos, se comunicaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus, isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con olanzapina se incrementó en tres veces el numero de acontecimientos adversos cerebrovasculares comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3 % vs 0,4 % respectivamente). Todos los pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad mayor de 75 años y la demencia de tipo vascular/mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no fue establecida en estos ensayos. Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes durante este periodo. Frecuentemente se han observado elevaciones asintomáticas y transitorias de las transaminasas hepáticas, ALT, AST, especialmente en los tratamientos iniciales. Se deben tomar precauciones en pacientes con ALT y/o AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de disfunción hepática; en pacientes con condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Se debe hacer un seguimiento y considerar la reducción de la dosis cuando se produzca durante el tratamiento una elevación de ALT y/o AST. Cuando se diagnostique hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina. Se deben tomar precauciones en pacientes con recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier motivo; en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan neutropenia; en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos; en pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad mieloproliferativa. Se han comunicado frecuentemente casos de neutropenia tras el uso concomitante de olanzapina y valproato (ver sección 4.8). Existen pocos datos referentes al uso conjunto de litio y valproato (ver sección 5.1). No hay datos disponibles referentes al uso de olanzapina y carbamacepina como terapia conjunta, sin embargo se ha realizado un estudio farmacocinético (ver sección 4.5). Síndrome neuroléptico maligno (SNM): el SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con la medicación antipsicótica. En raras ocasiones se han recogido casos, identificados como SNM, en asociación con olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular, alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales se observa un incremento en la creatin-fosfoquinasa , mioglobinuria (rabdomiólisis)

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e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los medicamentos antipsicóticos, incluso la olanzapina. La olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. Se ha descrito que en raras ocasiones aparecen convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones. Discinesia tardía: en estudios comparativos de un año de duración o menos, la olanzapina se asoció de forma estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento. Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorarse temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento. Teniendo en cuenta los efectos primarios de la olanzapina sobre el SNC, se recomienda prudencia cuando se combine este medicamento con otros de acción central o con alcohol. Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, la olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos. Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión postural de forma infrecuente. Como con otros antipsicóticos, se recomienda medir la presión arterial periódicamente en pacientes mayores de 65 años. En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la línea de base en pacientes con una situación basal de QTcF<500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1% a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, no existiendo diferencias significativas en comparación con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, como con otros antipsicóticos, se deben tomar precauciones cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que se sabe aumentan el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipocalemia o hipomagnesemia. Muy raramente (<0,01%), se ha comunicado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los pacientes con esquizofrenia presentan, a menudo, factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas. Lactosa: los comprimidos de ZALASTA contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se debe tener precaución en pacientes en tratamiento con medicamentos que pueden producir depresión del sistema nervioso central. Interacciones potenciales que afectan a olanzapina: ya que la olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de la olanzapina. Inducción del CYP1A2: El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de la olanzapina, lo que puede producir una reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado

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un incremento de leve a moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se recomienda la monitorización y considerar, si fuera necesario, un incremento de la dosis de olanzapina. (Ver sección 4.2). Inhibición del CYP1A2: Fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, ha demostrado inhibir significativamente el metabolismo de la olanzapina. El incremento medio de la concentración máxima de olanzapina después de la administración de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores. El incremento medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52% y 108% respectivamente. Se debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes en tratamiento con fluvoxamina o cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del CYP1A2. Disminución de la biodisponibilidad: El carbón activo reduce la biodisponibilidad de la olanzapina oral de un 50 a un 60 % y se debe tomar al menos dos horas antes o después de la olanzapina. No se ha hallado un efecto significativo en la farmacocinética de la olanzapina con fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o cimetidina. Riesgo de que la olanzapina afecte a otros medicamentos: la olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos. La olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (e.j. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos: antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19). La olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno. La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo: No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada, la olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto. Muy escasamente, se han recibido comunicaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo y somnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre. Lactancia: En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La media de exposición en equilibrio (mg/kg) del lactante se estimó en un 1,8% de la dosis materna de olanzapina (mg/kg). Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser prevenidos sobre el uso de maquinaria y vehículos motorizados.

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4.8 Reacciones adversas Categorías de frecuencia

Muy frecuentes: > 1/10 Frecuentes: > 1/100, < 1/10 Poco frecuentes: > 1/1,000, < 1/100 Raros: > 1/10,000, < 1/1,000 Muy raros: < 1/10,000, no conocidos (no pueden ser

estimados de los datos disponibles) Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas al uso de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia y aumento de peso. En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con olanzapina estuvo asociado con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares comparados con placebo (ver también la sección 4.4). Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron frecuentemente neumonía, aumento de la temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria. En los ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas dopaminérgicos) asociada a la enfermedad de Parkinson, se ha comunicado un empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, muy frecuentemente, y con mayor frecuencia que con placebo. En un ensayo clínico realizado con pacientes con manía bipolar, la terapia combinada de valproato con olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; los niveles plasmáticos elevados de valproato podrían ser un factor potencialmente asociado. La olanzapina administrada con litio o valproato dio lugar a unos niveles aumentados (>10%) de temblor, sequedad de boca, aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron comunicados frecuentemente (1% al 10%). Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o valproato ocurrió un incremento >7% del peso corporal en el 17,4% de los pacientes, desde el momento basal, durante la fase aguda del tratamiento (hasta 6 semanas). El tratamiento con olanzapina durante un largo periodo de tiempo (más de 12 meses) para la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de 7% del peso, desde el valor basal, en el 39,9% de los pacientes. La siguiente tabla de reacciones adversas se ha realizado en base a los acontecimientos adversos comunicados y a las investigaciones de los ensayos clínicos.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo Frecuente: eosinofilia Trastornos del metabolismo y nutrición Muy frecuentes: aumento de peso Frecuentes: aumento del apetito, niveles de glucosa elevados (ver nota 1), niveles de triglicéridos elevados. Niveles de colesterol elevados. Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: somnolencia, Frecuentes: discinesia, acatisia, parkinsonismo, disquinesia. (Ver también nota 2 a continuación). Trastornos cardiacos Poco frecuentes: bradicardia con o sin hipotensión o síncope, prolongación del intervalo QT (ver también sección 4.4) Trastornos vasculares Frecuentes: hipotensión ortostática.

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Trastornos gastrointestinales Frecuentes: efectos anticolinérgicos transitorios leves, incluyendo estreñimiento y sequedad de boca. Trastornos hepatobiliares Frecuentes: aumentos asintomáticos y transitorios de las transaminasas hepáticas (ALT, AST) especialmente al comienzo del tratamiento (ver también la sección 4.4).

Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos Poco frecuentes: reacciones de fotosensibilidad. Trastornos generales y alteraciones en la zona de administración Frecuentes: astenia, edema. Investigaciones Muy frecuentes: aumento de los niveles plasmáticos de prolactina, muy raramente asociados a manifestaciones clínicas (por ejemplo, ginecomastia, galactorrea y aumento del tamaño de las mamas). En la mayoría de los pacientes, los niveles volvieron a sus intervalos normales sin que fuese necesario suspender el tratamiento. Poco frecuentes: niveles elevados de creatinfosfoquinasa.

1 En ensayos clínicos con olanzapina en más de 5.000 pacientes sin ayunar que presentaban niveles basales de glucosa en sangre 7,8 mmol/l, la incidencia de niveles de glucosa en sangre 11 mmol/l (indicadores de diabetes) fue del 1,0% en comparación con el 0,9% observado con placebo. La incidencia de niveles de glucosa en sangre 8.9 mmol/l pero < 11 mmol/l (indicadores de hiperglucemia) fue del 2,0%, en comparación con el 1,6% observada con placebo. Se ha comunicado hiperglucemia como un acontecimiento espontáneo en muy escasas ocasiones. 2 En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue numericamente mayor pero sin diferencia estadisticamente significativa de la de placebo. Los pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal, agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos. La siguiente tabla de reacciones adversas se ha realizado en base a las comunicaciones espontáneas después de la comercialización.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo Raras: leucopenia Muy raras: trombocitopenia. Neutropenia. Trastornos del sistema inmunitario Muy raras: reacción alérgica ( e.j. reacción anafilactiode, angioedema, prurito o urticaria.)

Trastornos del metabolismo y nutrición Muy raras: en muy raras ocasiones se ha comunicado espontáneamente hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace fatal (ver también nota 1 antes mencionada y sección 4.4.). Hipertrigliceridemia, hipotermia.

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Trastornos del sistema nervioso Raras: se ha informado de la aparición de convulsiones en pacientes tratados con olanzapina en raras ocasiones. En la mayoría de estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones. Muy raras: se han recogido casos, identificados como Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), en asociación con olanzapina (ver también sección 4.4). Se han comunicado, muy escasamente, parkinsonismo, distonía (incluyendo nistagmo) y discinesia tardía. Se han comunicado, muy escasamente, síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, nauseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina repentinamente.

Trastornos cardíacos Muy raras: prolongación del intervalo QTc, taquicardia ventricular/fibrilación y muerte súbita (ver también sección 4).

Trastornos vasculares Muy rara: Tromboembolismo (incluyendo embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda).

Trastornos gastrointestinales Muy raras: pancreatitis. Trastornos hepatobiliares Rara: hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo y de los huesos Muy raras: rabdomiolisis Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos Raras: rash Muy raras: alopecia Trastornos renales y urinarios Muy raras: Dificultad para iniciar la micción. Trastornos del sistema reproductor y de la mama Muy raras: priapismo Investigaciones Aumento de las transaminasas. Muy raras: Aumento de la fosfatasa alcalina. Aumento de la bilirrubina total.

4.9 Sobredosis Signos y síntomas Entre los síntomas muy comunes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran: taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel de conciencia desde la sedación hasta el coma. Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirium, convulsiones, coma, posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardíacas (< del 2% de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar. Se han comunicado casos mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque también se han comunicado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de 1.500 mg. Tratamiento de la sobredosis No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico, administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60 %.

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Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antipsicótico: diazepinas, oxazepinas and tiazepinas Código ATC: N05A H03. La olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un amplio perfil farmacológico a través de un número de sistemas receptores. En estudios preclínicos, la olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos colinérgicos m1-m5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, colinérgico y dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor. La olanzapina demostró una afinidad in vitro mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor actividad en vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos ndemostraron que la olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora. La olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, la olanzapina aumenta la respuesta en un test “ansiolítico”. En un estudio de tomografía por emisión de positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios sanos, la olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de dopamina D2. Además, un estudio de imagen por SPECT en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina. Olanzapina se asoció con mayores mejorías de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto síntomas positivos como negativos. En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos relacionados que incluía 1.481 pacientes con diferentes grados de síntomas depresivos asociados (puntuación media basal en la escala de Montgomery-Asberg de valoración de la depresión de 16,6), un análisis secundario prospectivo del cambio en la puntuación desde la basal hasta el punto final en dicha escala, demostró una mejoría estadísticamente significativa (p=0,001) que favorecía a olanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1). Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes con episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en combinación con

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litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia. En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes con episodio maniaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a olanzapina o placebo, la olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre placebo en el criterio principal de valoración de la recaída en el trastorno bipolar. La olanzapina también mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída al episodio maníaco como a la recaída al episodio depresivo. En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes con episodio maniaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, la olanzapina no fue estadísticamente inferior a litio en el criterio principal de valoración de la recaída (olanzapina 30,0 %,litio 38,3%; p = 0,055). En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses de duración en pacientes con episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de larga duración con olanzapina y litio o valproato no fue significativamente superior estadísticamente a litio o valproato en monoterapia atendiendo al criterio sindrómico de retraso de la recaída en el trastorno bipolar. 5.2 Propiedades farmacocinéticas La olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa. La olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N- desmetilo y 2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco progenitor olanzapina. Después de la administración oral, la vida media terminal de eliminación media de olanzapina en voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo. En sujetos sanos de edad avanzada (65 o más años) en comparación con sujetos más jóvenes la vida media de eliminación media estaba prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento estaba reducido (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de edad avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, mayores de 65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas. En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la vida media de eliminación media estaba prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a 27,3 l/hora). Sin embargo, la olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto en mujeres (n=467) como en hombres (n=869). En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes sanos, no hubo diferencia significativa ni en la vida media de eliminación media (37,7 frente a 32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 l/hora). Un estudio de balance de masas ha demostrado que aproximadamente el 57 % de la olanzapina radiactiva se elimina en la orina, principalmente en forma de metabolitos. En fumadores con ligera disfunción hepática, se prolongó la vida media de eliminación (39,3 horas) y se redujo el aclaramiento (18,0 l/hora) de manera similar a pacientes sanos no fumadores (48,8 h y 14,1 l/hora, respectivamente).

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En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) estaba prolongada la vida media de eliminación media (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a 27,7 litros /hora). El aclaramiento plasmático de la olanzapina es menor en los ancianos que en los sujetos jóvenes, en las mujeres que en los varones y en los no fumadores que en los fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la vida media de la olanzapina es pequeño en comparación con la variabilidad global entre los diferentes sujetos. En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferencias entre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones. La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93 %, dentro del intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. La olanzapina se une preferentemente a la albúmina y a la �1-glucoproteína ácida. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad aguda (dosis únicas) Los signos de la toxicidad oral en los roedores son característicos de los compuestos neurolépticos potentes: hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumento de peso. La mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signos clínicos consistieron en sedación, ataxia, temblores, taquicardia, aumento del trabajo respiratorio, miosis y anorexia. En los monos, las dosis orales únicas de hasta 100 mg/kg causaron un estado de postración y las dosis mayores, de semi-inconsciencia. Toxicidad de las dosis múltiples Durante los estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año en ratas y perros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectos anticolinérgicos así como alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión del SNC. Las dosis altas redujeron los parámetros del crecimiento. Entre los efectos reversibles que están en consonancia con el aumento de la prolactina en la rata se encontraban la disminución del peso de los ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándula mamaria. Toxicidad hematológica En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los leucocitos circulantes de la rata. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles (la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba una dosis de 12 mg). En los perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea. Toxicidad sobre la función reproductora La olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg (3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de 3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad. Mutagenicidad La olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo con mamíferos.

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Carcinogénesis Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Lactosa monohidrato Polvo de celulosa Almidón de maíz pregelatinizado Almidón de maíz Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio 6.2 Incompatibilidades No aplicable. 6.3 Período de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación Este medicamento no precisa condiciones especiales para su conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Blísters de (OPA/Al/PVC/Folio de aluminio): 14, 28, 35, 56 o 70 comprimidos por envase. Es posible que no todas las presentaciones se encuentren en el mercado. 6.6. Precauciones especiales de eliminación Cualquier producto no usado debe ser destruido cumplimentando las exigencias locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia 8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Los datos detallados sobre este medicamento estan disponible en la pagina Web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ZALASTA 5 mg comprimidos 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 5 mg de olanzapina. Excipientes: Cada comprimidos contiene 80.9 mg de lactosa. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos. Comprimidos son: redondos, ligeramente biconvexos, amarillos claros con posibilidad de una marca amarilla y grabados con “5” en una de sus caras. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas La olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia. La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en los pacientes que muestran una respuesta terapéutica inicial. La olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco moderado o severo. La olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar cuyo episodio maníaco ha respondido al tratamiento con olanzapina (ver sección 5.1). 4.2 Posología y forma de administración Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg al día. Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg al día en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1). Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día. En los pacientes que han estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, continuar con la misma dosis en el tratamiento para prevención de las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto o depresivo, se debe continuar con el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario), con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio clínico. Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas la dosis diaria podría ajustarse posteriormente, basándose en el estado clínico del paciente, dentro del rango de 5 a 20 mg al día. Solo se recomienda un aumento a una dosis mayor que la dosis recomendada de inicio tras evaluar adecuadamente, de nuevo, desde un punto de vista clínico y se debería realizar, en general, a intervalos no menores de 24 horas. Olanzapina puede ser administrada con o sin comidas ya que los alimentos no afectan su absorción. Se debería considerar una disminución gradual de la dosis a la hora de abandonar el tratamiento con olanzapina.

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Carcinogénesis Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Lactosa monohidrato Polvo de celulosa Almidón de maíz pregelatinizado Almidón de maíz Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio 6.2 Incompatibilidades No aplicable. 6.3 Período de validez 4 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación Este medicamento no precisa condiciones especiales para su conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Blísters de (OPA/Al/PVC/Folio de aluminio): 14, 28, 35, 56 o 70 comprimidos por envase. Es posible que no todas las presentaciones se encuentren en el mercado. 6.6. Precauciones especiales de eliminación Cualquier producto no usado debe ser destruido cumplimentando las exigencias locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia 8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Los datos detallados sobre este medicamento estan disponible en la pagina Web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ZALASTA 7,5 mg comprimidos 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 7,5 mg de olanzapina. Excipientes: Cada comprimidos contiene 121.3 mg de lactosa. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos. Comprimidos son: redondos, ligeramente biconvexos, amarillos claros con posibilidad de una marca amarilla y grabados con “7.5” en una de sus caras. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas La olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia. La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en los pacientes que muestran una respuesta terapéutica inicial. La olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco moderado o severo. La olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar cuyo episodio maníaco ha respondido al tratamiento con olanzapina (ver sección 5.1). 4.2 Posología y forma de administración Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg al día. Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg al día en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1). Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día. En los pacientes que han estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, continuar con la misma dosis en el tratamiento para prevención de las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto o depresivo, se debe continuar con el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario), con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio clínico. Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas la dosis diaria podría ajustarse posteriormente, basándose en el estado clínico del paciente, dentro del rango de 5 a 20 mg al día. Solo se recomienda un aumento a una dosis mayor que la dosis recomendada de inicio tras evaluar adecuadamente, de nuevo, desde un punto de vista clínico y se debería realizar, en general, a intervalos no menores de 24 horas. Olanzapina puede ser administrada con o sin comidas ya que los alimentos no afectan su absorción. Se debería considerar una disminución gradual de la dosis a la hora de abandonar el tratamiento con olanzapina.

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Carcinogénesis Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Lactosa monohidrato Polvo de celulosa Almidón de maíz pregelatinizado Almidón de maíz Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio 6.2 Incompatibilidades No aplicable. 6.3 Período de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación Este medicamento no precisa condiciones especiales para su conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Blísters de (OPA/Al/PVC/Folio de aluminio): 14, 28, 35, 56 o 70 comprimidos por envase. Es posible que no todas las presentaciones se encuentren en el mercado. 6.6. Precauciones especiales de eliminación Cualquier producto no usado debe ser destruido cumplimentando las exigencias locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia 8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Los datos detallados sobre este medicamento estan disponible en la pagina Web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu

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Carcinogénesis Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Lactosa monohidrato Polvo de celulosa Almidón de maíz pregelatinizado Almidón de maíz Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio 6.2 Incompatibilidades No aplicable. 6.3 Período de validez 4 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación Este medicamento no precisa condiciones especiales para su conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Blísters de (OPA/Al/PVC/Folio de aluminio): 7, 14, 28, 35, 56 o 70 comprimidos por envase. Es posible que no todas las presentaciones se encuentren en el mercado. 6.6. Precauciones especiales de eliminación Cualquier producto no usado debe ser destruido cumplimentando las exigencias locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia 8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Los datos detallados sobre este medicamento estan disponible en la pagina Web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ZALASTA 20 mg comprimidos 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 20 mg de olanzapina. Excipientes: Cada comprimidos contiene 323.5 mg de lactosa. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos. Comprimidos son: redondos, ligeramente biconvexos, amarillos claros con posibilidad de una marca amarilla y grabados con “20” en una de sus caras. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas La olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia. La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en los pacientes que muestran una respuesta terapéutica inicial. La olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco moderado o severo. La olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar cuyo episodio maníaco ha respondido al tratamiento con olanzapina (ver sección 5.1). 4.2 Posología y forma de administración Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg al día. Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg al día en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1). Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día. En los pacientes que han estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, continuar con la misma dosis en el tratamiento para prevención de las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto o depresivo, se debe continuar con el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario), con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio clínico. Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas la dosis diaria podría ajustarse posteriormente, basándose en el estado clínico del paciente, dentro del rango de 5 a 20 mg al día. Solo se recomienda un aumento a una dosis mayor que la dosis recomendada de inicio tras evaluar adecuadamente, de nuevo, desde un punto de vista clínico y se debería realizar, en general, a intervalos no menores de 24 horas. Olanzapina puede ser administrada

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con o sin comidas ya que los alimentos no afectan su absorción. Se debería considerar una disminución gradual de la dosis a la hora de abandonar el tratamiento con olanzapina. No hay experiencia en niños. Ancianos: Una dosis inicial inferior (5 mg/día) no está indicada de rutina, pero debe ser considerada en personas de 65 años o más cuando los factores clínicos lo requieran (ver también sección 4.4). Pacientes con alteraciones de la función renal y/o hepática: debe considerarse la utilización de dosis iniciales inferiores (5 mg) en este tipo de pacientes. En casos de insuficiencia hepática moderada (cirrosis clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis de comienzo debe ser 5 mg y los incrementos se deben hacer siempre con precaución. Sexo: En las mujeres no es necesario alterar la dosis inicial ni el nivel de dosificación en comparación con los hombres. Fumadores: En los no fumadores no es necesario alterar la dosis inicial ni el nivel de dosificación en comparación con los fumadores. Cuando esté presente más de un factor que pueda resultar en enlentecimiento del metabolismo (sexo femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes. (Ver también las secciones 4.5 y 5.2). 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo En muy raras ocasiones se han comunicado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace fatal. En algunos casos se ha informado de un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor predisponente. Es aconsejable un seguimiento clínico apropiado especialmente de los pacientes diabéticos y pacientes con factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus. En pacientes tratados con olanzapina, se han observado alteraciones en los lípidos en ensayos clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8 Reacciones adversas). Las alteraciones lipídicas deben ser controladas clínicamente. Se han comunicado, muy escasamente (<0,01%), síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, nauseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina repentinamente. Debe considerarse una reducción gradual de la dosis al retirar el tratamiento con olanzapina. Enfermedades concomitantes: aunque la olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de acontecimientos relacionados. Sin embargo, ya que la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes con hipertrofia prostática o íleo paralítico y enfermedades relacionadas. No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se ha comunicado un mpeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, muy recuentemente y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8 Reacciones adversas), y olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos ensayos

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clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de 2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador. Olanzapina no está autorizada para el tratamiento de psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, no recomendándose su uso en este grupo particular de pacientes debido a un incremento en la mortalidad y al riesgo de accidente cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo (3,5 % vs 1,5 % respectivamente). La mayor incidencia de muerte no estuvo asociada con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un incremento en la mortalidad incluyen, edad >65 años, disfagia, sedación, malnutrición y deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de benzodiacepinas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo. En los mismos ensayos clínicos, se comunicaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus, isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con olanzapina se incrementó en tres veces el numero de acontecimientos adversos cerebrovasculares comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3 % vs 0,4 % respectivamente). Todos los pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad mayor de 75 años y la demencia de tipo vascular/mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no fue establecida en estos ensayos. Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes durante este periodo. Frecuentemente se han observado elevaciones asintomáticas y transitorias de las transaminasas hepáticas, ALT, AST, especialmente en los tratamientos iniciales. Se deben tomar precauciones en pacientes con ALT y/o AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de disfunción hepática; en pacientes con condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Se debe hacer un seguimiento y considerar la reducción de la dosis cuando se produzca durante el tratamiento una elevación de ALT y/o AST. Cuando se diagnostique hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina. Se deben tomar precauciones en pacientes con recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier motivo; en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan neutropenia; en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos; en pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad mieloproliferativa. Se han comunicado frecuentemente casos de neutropenia tras el uso concomitante de olanzapina y valproato (ver sección 4.8). Existen pocos datos referentes al uso conjunto de litio y valproato (ver sección 5.1). No hay datos disponibles referentes al uso de olanzapina y carbamacepina como terapia conjunta, sin embargo se ha realizado un estudio farmacocinético (ver sección 4.5). Síndrome neuroléptico maligno (SNM): el SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con la medicación antipsicótica. En raras ocasiones se han recogido casos, identificados como SNM, en asociación con olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular, alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo

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(pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales se observa un incremento en la creatin-fosfoquinasa , mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los medicamentos antipsicóticos, incluso la olanzapina. La olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. Se ha descrito que en raras ocasiones aparecen convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones. Discinesia tardía: en estudios comparativos de un año de duración o menos, la olanzapina se asoció de forma estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento. Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorarse temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento. Teniendo en cuenta los efectos primarios de la olanzapina sobre el SNC, se recomienda prudencia cuando se combine este medicamento con otros de acción central o con alcohol. Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, la olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos. Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión postural de forma infrecuente. Como con otros antipsicóticos, se recomienda medir la presión arterial periódicamente en pacientes mayores de 65 años. En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la línea de base en pacientes con una situación basal de QTcF<500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1% a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, no existiendo diferencias significativas en comparación con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, como con otros antipsicóticos, se deben tomar precauciones cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que se sabe aumentan el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipocalemia o hipomagnesemia. Muy raramente (<0,01%), se ha comunicado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los pacientes con esquizofrenia presentan, a menudo, factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas. Lactosa: los comprimidos de ZALASTA contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se debe tener precaución en pacientes en tratamiento con medicamentos que pueden producir depresión del sistema nervioso central. Interacciones potenciales que afectan a olanzapina: ya que la olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de la olanzapina.

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Inducción del CYP1A2: El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de la olanzapina, lo que puede producir una reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se recomienda la monitorización y considerar, si fuera necesario, un incremento de la dosis de olanzapina. (Ver sección 4.2). Inhibición del CYP1A2: Fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, ha demostrado inhibir significativamente el metabolismo de la olanzapina. El incremento medio de la concentración máxima de olanzapina después de la administración de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores. El incremento medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52% y 108% respectivamente. Se debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes en tratamiento con fluvoxamina o cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del CYP1A2. Disminución de la biodisponibilidad: El carbón activo reduce la biodisponibilidad de la olanzapina oral de un 50 a un 60 % y se debe tomar al menos dos horas antes o después de la olanzapina. No se ha hallado un efecto significativo en la farmacocinética de la olanzapina con fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o cimetidina. Riesgo de que la olanzapina afecte a otros medicamentos: la olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos. La olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (e.j. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos: antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19). La olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno. La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo: No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada, la olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto. Muy escasamente, se han recibido comunicaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo y somnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre. Lactancia: En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La media de exposición en equilibrio (mg/kg) del lactante se estimó en un 1,8% de la dosis materna de olanzapina (mg/kg). Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser prevenidos sobre el uso de maquinaria y vehículos motorizados.

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ZALASTA 5 mg comprimidos bucodispersables 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido bucodispersables contiene 5 mg de olanzapina. Excipientes: Cada comprimido bucodispersables contiene 0.50 mg de aspartamo. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos bucodispersables. Comprimidos bucodispersables son: amarillos, redondos, ligeramente biconvexos, comprimido jaspeado con posibilidad de una mancha. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas La olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia. La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en los pacientes que muestran una respuesta terapéutica inicial. La olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco moderado o severo. La olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar cuyo episodio maníaco ha respondido al tratamiento con olanzapina (ver sección 5.1). 4.2 Posología y forma de administración Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg al día. Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg al día en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1). Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día. En los pacientes que han estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, continuar con la misma dosis en el tratamiento para prevención de las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto o depresivo, se debe continuar con el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario), con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio clínico. Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas la dosis diaria podría ajustarse posteriormente, basándose en el estado clínico del paciente, dentro del rango de 5 a 20 mg al día. Solo se recomienda un aumento a una dosis mayor que la dosis recomendada de inicio tras evaluar adecuadamente, de nuevo, desde un punto de vista clínico y se debería realizar, en general, a intervalos no menores de 24 horas. Olanzapina puede ser administrada con o sin comidas ya que los alimentos no afectan su absorción. Se debería considerar una disminución gradual de la dosis a la hora de abandonar el tratamiento con olanzapina.

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Los comprimidos bucodispersables de Zalasta se deben colocar en la boca donde se dispersan rápidamente con la saliva, por lo que se tragan fácilmente. Es difícil sacar intacto el comprimido bucodispersable de la boca. Como el comprimido bucodispersable es frágil, hay que tomarlo inmediatamente después de abrir el blíster. También se puede dispersar, inmediatamente antes de su administración, en un vaso lleno de agua u otra bebida adecuada. Los comprimidos bucodispersables de olanzapina son bioequivalentes a los comprimidos recubiertos de olanzapina, con tasa y grado de absorción similares. Tienen la misma dosificación y frecuencia de administración que los comprimidos recubiertos de olanzapina. Los comprimidos bucodispersables de olanzapina se pueden usar como una alternativa a los comprimidos recubiertos de olanzapina. No hay experiencia en niños. Ancianos: Una dosis inicial inferior (5 mg/día) no está indicada de rutina, pero debe ser considerada en personas de 65 años o más cuando los factores clínicos lo requieran (ver también sección 4.4) Pacientes con alteraciones de la función renal y/o hepática: debe considerarse la utilización de dosis iniciales inferiores (5 mg) en este tipo de pacientes. En casos de insuficiencia hepática moderada (cirrosis clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis de comienzo debe ser 5 mg y los incrementos se deben hacer siempre con precaución. Sexo: En las mujeres no es necesario alterar la dosis inicial ni el nivel de dosificación en comparación con los hombres. Fumadores: En los no fumadores no es necesario alterar la dosis inicial ni el nivel de dosificación en comparación con los fumadores. Cuando esté presente más de un factor que pueda resultar en enlentecimiento del metabolismo (sexo femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes. Cuando se considere necesario incrementar la dosis en 2,5 mg se deben utilizar comprimidos recubiertos de Zalasta. (Ver también las secciones 4.5 y 5.2). 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo En muy raras ocasiones se han comunicado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace fatal. En algunos casos se ha informado de un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor predisponente. Es aconsejable un seguimiento clínico apropiado especialmente de los pacientes diabéticos y pacientes con factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus. En pacientes tratados con olanzapina, se han observado alteraciones en los lípidos en ensayos clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8 Reacciones adversas). Las alteraciones lipídicas deben ser controladas clínicamente. Se han comunicado, muy escasamente (<0,01%), síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, nauseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina repentinamente. Debe considerarse una reducción gradual de la dosis al retirar el tratamiento con olanzapina.

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Enfermedades concomitantes: aunque la olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de acontecimientos relacionados. Sin embargo, ya que la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes con hipertrofia prostática o íleo paralítico y enfermedades relacionadas. No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se ha comunicado un mpeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, muy recuentemente y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8 Reacciones adversas), y olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de 2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador. Olanzapina no está autorizada para el tratamiento de psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, no recomendándose su uso en este grupo particular de pacientes debido a un incremento en la mortalidad y al riesgo de accidente cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo (3,5 % vs 1,5 % respectivamente). La mayor incidencia de muerte no estuvo asociada con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un incremento en la mortalidad incluyen, edad >65 años, disfagia, sedación, malnutrición y deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de benzodiacepinas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo. En los mismos ensayos clínicos, se comunicaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus, isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con olanzapina se incrementó en tres veces el numero de acontecimientos adversos cerebrovasculares comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3 % vs 0,4 % respectivamente). Todos los pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad mayor de 75 años y la demencia de tipo vascular/mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no fue establecida en estos ensayos. Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes durante este periodo. Frecuentemente se han observado elevaciones asintomáticas y transitorias de las transaminasas hepáticas, ALT, AST, especialmente en los tratamientos iniciales. Se deben tomar precauciones en pacientes con ALT y/o AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de disfunción hepática; en pacientes con condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Se debe hacer un seguimiento y considerar la reducción de la dosis cuando se produzca durante el tratamiento una elevación de ALT y/o AST. Cuando se diagnostique hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina. Se deben tomar precauciones en pacientes con recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier motivo; en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan neutropenia; en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos; en pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o

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quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad mieloproliferativa. Se han comunicado frecuentemente casos de neutropenia tras el uso concomitante de olanzapina y valproato (ver sección 4.8). Existen pocos datos referentes al uso conjunto de litio y valproato (ver sección 5.1). No hay datos disponibles referentes al uso de olanzapina y carbamacepina como terapia conjunta, sin embargo se ha realizado un estudio farmacocinético (ver sección 4.5). Síndrome neuroléptico maligno (SNM): el SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con la medicación antipsicótica. En raras ocasiones se han recogido casos, identificados como SNM, en asociación con olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular, alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales se observa un incremento en la creatin-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los medicamentos antipsicóticos, incluso la olanzapina. La olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. Se ha descrito que en raras ocasiones aparecen convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones. Discinesia tardía: en estudios comparativos de un año de duración o menos, la olanzapina se asoció de forma estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento. Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorarse temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento. Teniendo en cuenta los efectos primarios de la olanzapina sobre el SNC, se recomienda prudencia cuando se combine este medicamento con otros de acción central o con alcohol. Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, la olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos. Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión postural de forma infrecuente. Como con otros antipsicóticos, se recomienda medir la presión arterial periódicamente en pacientes mayores de 65 años. En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la línea de base en pacientes con una situación basal de QTcF<500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1% a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, no existiendo diferencias significativas en comparación con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, como con otros antipsicóticos, se deben tomar precauciones cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que se sabe aumentan el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipocalemia o hipomagnesemia. Muy raramente (<0,01%), se ha comunicado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los pacientes con esquizofrenia presentan, a menudo, factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.

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Los comprimidos bucodispersables de Zalasta contienen aspartamo, que es una fuente de fenilalanina. Puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria. Lactosa: los comprimidos de ZALASTA contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se debe tener precaución en pacientes en tratamiento con medicamentos que pueden producir depresión del sistema nervioso central. Interacciones potenciales que afectan a olanzapina: ya que la olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de la olanzapina. Inducción del CYP1A2: El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de la olanzapina, lo que puede producir una reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se recomienda la monitorización y considerar, si fuera necesario, un incremento de la dosis de olanzapina. (Ver sección 4.2). Inhibición del CYP1A2: Fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, ha demostrado inhibir significativamente el metabolismo de la olanzapina. El incremento medio de la concentración máxima de olanzapina después de la administración de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores. El incremento medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52% y 108% respectivamente. Se debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes en tratamiento con fluvoxamina o cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del CYP1A2. Disminución de la biodisponibilidad: El carbón activo reduce la biodisponibilidad de la olanzapina oral de un 50 a un 60 % y se debe tomar al menos dos horas antes o después de la olanzapina. No se ha hallado un efecto significativo en la farmacocinética de la olanzapina con fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o cimetidina. Riesgo de que la olanzapina afecte a otros medicamentos: la olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos. La olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (e.j. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos: antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19). La olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno. La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo: No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia

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humana es limitada, la olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto. Muy escasamente, se han recibido comunicaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo y somnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre. Lactancia: En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La media de exposición en equilibrio (mg/kg) del lactante se estimó en un 1,8% de la dosis materna de olanzapina (mg/kg). Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser prevenidos sobre el uso de maquinaria y vehículos motorizados. 4.8 Reacciones adversas Categorías de frecuencia


estimados de los datos disponibles Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas al uso de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia y aumento de peso. En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con olanzapina estuvo asociado con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares comparados con placebo (ver también la sección 4.4). Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron frecuentemente neumonía, aumento de la temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria. En los ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas dopaminérgicos) asociada a la enfermedad de Parkinson, se ha comunicado un empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, muy frecuentemente, y con mayor frecuencia que con placebo. En un ensayo clínico realizado con pacientes con manía bipolar, la terapia combinada de valproato con olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; los niveles plasmáticos elevados de valproato podrían ser un factor potencialmente asociado. La olanzapina administrada con litio o valproato dio lugar a unos niveles aumentados (>10%) de temblor, sequedad de boca, aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron comunicados frecuentemente (1% al 10%). Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o valproato ocurrió un incremento >7% del peso corporal en el 17,4% de los pacientes, desde el momento basal, durante la fase aguda del tratamiento (hasta 6 semanas). El tratamiento con olanzapina durante un largo periodo de tiempo (más de 12 meses) para la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de 7% del peso, desde el valor basal, en el 39,9% de los pacientes. La siguiente tabla de reacciones adversas se ha realizado en base a los acontecimientos adversos comunicados y a las investigaciones de los ensayos clínicos.

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Trastornos del sistema linfático y sanguíneo Frecuente: eosinofilia Trastornos del metabolismo y nutrición Muy frecuentes: aumento de peso Frecuentes: aumento del apetito, niveles de glucosa elevados (ver nota 1), niveles de triglicéridos elevados. Niveles de colesterol elevados. Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: somnolencia, Frecuentes: discinesia, acatisia, parkinsonismo, disquinesia. (Ver también nota 2 a continuación). Trastornos cardiacos Poco frecuentes: bradicardia con o sin hipotensión o síncope, prolongación del intervalo QT (ver también sección 4.4) Trastornos vasculares Frecuentes: hipotensión ortostática. Trastornos gastrointestinales Frecuentes: efectos anticolinérgicos transitorios leves, incluyendo estreñimiento y sequedad de boca. Trastornos hepatobiliares Frecuentes: aumentos asintomáticos y transitorios de las transaminasas hepáticas (ALT, AST) especialmente al comienzo del tratamiento (ver también la sección 4.4).



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Trastornos gastrointestinales Muy raras: pancreatitis. Trastornos hepatobiliares Rara: hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo y de los huesos Muy raras: rabdomiolisis Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos Raras: rash Muy rara: alopecia Trastornos renales y urinarios Muy raras: Dificultad para iniciar la micción. Trastornos del sistema reproductor y de la mama Muy raras: priapismo Investigaciones Aumento de las transaminasas. Muy raras: Aumento de la fosfatasa alcalina. Aumento de la bilirrubina total.

4.9 Sobredosis Signos y síntomas Entre los síntomas muy comunes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran: taquicardia, agitación / agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel de conciencia desde la sedación hasta el coma. Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirium, convulsiones, coma, posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión,

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arritmias cardíacas (< del 2% de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar. Se han comunicado casos mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque también se han comunicado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de 1.500 mg. Tratamiento de la sobredosis No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico, administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60 %. Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antipsicótico: diazepinas, oxazepinas and tiazepinas Código ATC: N05A H03. La olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un amplio perfil farmacológico a través de un número de sistemas receptores. En estudios preclínicos, la olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos colinérgicos m1-m5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, colinérgico y dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor. La olanzapina demostró una afinidad in vitro mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor actividad en vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos ndemostraron que la olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora. La olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, la olanzapina aumenta la respuesta en un test “ansiolítico”. En un estudio de tomografía por emisión de positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios sanos, la olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de dopamina D2. Además, un estudio de imagen por SPECT en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina. Olanzapina se asoció con mayores mejorías de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto síntomas positivos como negativos. En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos relacionados que incluía 1.481 pacientes con diferentes grados de síntomas depresivos

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asociados (puntuación media basal en la escala de Montgomery-Asberg de valoración de la depresión de 16,6), un análisis secundario prospectivo del cambio en la puntuación desde la basal hasta el punto final en dicha escala, demostró una mejoría estadísticamente significativa (p=0,001) que favorecía a olanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1). Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes con episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia. En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes con episodio maniaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a olanzapina o placebo, la olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre placebo en el criterio principal de valoración de la recaída en el trastorno bipolar. La olanzapina también mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída al episodio maníaco como a la recaída al episodio depresivo. En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes con episodio maniaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, la olanzapina no fue estadísticamente inferior a litio en el criterio principal de valoración de la recaída (olanzapina 30,0 %, litio 38,3%; p = 0,055). En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses de duración en pacientes con episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de larga duración con olanzapina y litio o valproato no fue significativamente superior estadísticamente a litio o valproato en monoterapia atendiendo al criterio sindrómico de retraso de la recaída en el trastorno bipolar. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Los comprimidos bucodispersables de olanzapina son bioequivalentes a los comprimidos recubiertos de olanzapina, con tasa y grado de absorción similares. Los comprimidos bucodispersables de olanzapina se pueden usar como una alternativa a los comprimidos recubiertos de olanzapina. La olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa. La olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N- desmetilo y 2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco progenitor olanzapina. Después de la administración oral, la vida media terminal de eliminación media de olanzapina en voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo. En sujetos sanos de edad avanzada (65 o más años) en comparación con sujetos más jóvenes la vida media de eliminación media estaba prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento estaba reducido (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de edad avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, mayores de 65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.

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En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la vida media de eliminación media estaba prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a 27,3 l/hora). Sin embargo, la olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto en mujeres (n=467) como en hombres (n=869). En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes sanos, no hubo diferencia significativa ni en la vida media de eliminación media (37,7 frente a 32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 l/hora). Un estudio de balance de masas ha demostrado que aproximadamente el 57 % de la olanzapina radiactiva se elimina en la orina, principalmente en forma de metabolitos. En fumadores con ligera disfunción hepática, se prolongó la vida media de eliminación (39,3 horas) y se redujo el aclaramiento (18,0 l/hora) de manera similar a pacientes sanos no fumadores (48,8 h y 14,1 l/hora, respectivamente). En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) estaba prolongada la vida media de eliminación media (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a 27,7 litros /hora). El aclaramiento plasmático de la olanzapina es menor en los ancianos que en los sujetos jóvenes, en las mujeres que en los varones y en los no fumadores que en los fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la vida media de la olanzapina es pequeño en comparación con la variabilidad global entre los diferentes sujetos. En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferencias entre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones. La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93 %, dentro del intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. La olanzapina se une preferentemente a la albúmina y a la �1-glucoproteína ácida. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad aguda (dosis únicas) Los signos de la toxicidad oral en los roedores son característicos de los compuestos neurolépticos potentes: hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumento de peso. La mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signos clínicos consistieron en sedación, ataxia, temblores, taquicardia, aumento del trabajo respiratorio, miosis y anorexia. En los monos, las dosis orales únicas de hasta 100 mg/kg causaron un estado de postración y las dosis mayores, de semi-inconsciencia. Toxicidad de las dosis múltiples Durante los estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año en ratas y perros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectos anticolinérgicos así como alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión del SNC. Las dosis altas redujeron los parámetros del crecimiento. Entre los efectos reversibles que están en consonancia con el aumento de la prolactina en la rata se encontraban la disminución del peso de los ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándula mamaria. Toxicidad hematológica En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los leucocitos circulantes de la rata. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles (la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre

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que reciba una dosis de 12 mg). En los perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea. Toxicidad sobre la función reproductora La olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg (3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de 3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad. Mutagenicidad La olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo con mamíferos. Carcinogénesis Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Manitol Celulosa microcristalina Crospovidona Hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución Aspartamo Silicato de calcio Estearato de magnesio 6.2 Incompatibilidades No aplicable. 6.3 Período de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación Este medicamento no precisa condiciones especiales para su conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Zalasta comprimidos bucodispersables están disponible en cajas de 14, 28, 35, 56 o 70 comprimidos en blísters de (Al/OPA/Al/PVC). 6.6. Precauciones especiales de eliminación Cualquier producto no usado debe ser destruido cumplimentando las exigencias locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

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8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Los datos detallados sobre este medicamento están disponible en la pagina Web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ZALASTA 7.5 mg comprimidos bucodispersables 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido bucodispersables contiene 7.5 mg de olanzapina. Excipientes: Cada comprimido bucodispersables contiene 0.75 mg de aspartamo. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos bucodispersables. Comprimidos bucodispersables son: amarillos, redondos, ligeramente biconvexos, comprimido jaspeado con posibilidad de una mancha. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas La olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia. La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en los pacientes que muestran una respuesta terapéutica inicial. La olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco moderado o severo. La olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar cuyo episodio maníaco ha respondido al tratamiento con olanzapina (ver sección 5.1). 4.2 Posología y forma de administración Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg al día. Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg al día en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1). Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día. En los pacientes que han estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, continuar con la misma dosis en el tratamiento para prevención de las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto o depresivo, se debe continuar con el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario), con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio clínico. Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas la dosis diaria podría ajustarse posteriormente, basándose en el estado clínico del paciente, dentro del rango de 5 a 20 mg al día. Solo se recomienda un aumento a una dosis mayor que la dosis recomendada de inicio tras evaluar adecuadamente, de nuevo, desde un punto de vista clínico y se debería realizar, en general, a intervalos no menores de 24 horas. Olanzapina puede ser administrada

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con o sin comidas ya que los alimentos no afectan su absorción. Se debería considerar una disminución gradual de la dosis a la hora de abandonar el tratamiento con olanzapina. Los comprimidos bucodispersables de Zalasta se deben colocar en la boca donde se dispersan rápidamente con la saliva, por lo que se tragan fácilmente. Es difícil sacar intacto el comprimido bucodispersable de la boca. Como el comprimido bucodispersable es frágil, hay que tomarlo inmediatamente después de abrir el blíster. También se puede dispersar, inmediatamente antes de su administración, en un vaso lleno de agua u otra bebida adecuada. Los comprimidos bucodispersables de olanzapina son bioequivalentes a los comprimidos recubiertos de olanzapina, con tasa y grado de absorción similares. Tienen la misma dosificación y frecuencia de administración que los comprimidos recubiertos de olanzapina. Los comprimidos bucodispersables de olanzapina se pueden usar como una alternativa a los comprimidos recubiertos de olanzapina. No hay experiencia en niños. Ancianos: Una dosis inicial inferior (5 mg/día) no está indicada de rutina, pero debe ser considerada en personas de 65 años o más cuando los factores clínicos lo requieran (ver también sección 4.4) Pacientes con alteraciones de la función renal y/o hepática: debe considerarse la utilización de dosis iniciales inferiores (5 mg) en este tipo de pacientes. En casos de insuficiencia hepática moderada (cirrosis clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis de comienzo debe ser 5 mg y los incrementos se deben hacer siempre con precaución. Sexo: En las mujeres no es necesario alterar la dosis inicial ni el nivel de dosificación en comparación con los hombres. Fumadores: En los no fumadores no es necesario alterar la dosis inicial ni el nivel de dosificación en comparación con los fumadores. Cuando esté presente más de un factor que pueda resultar en enlentecimiento del metabolismo (sexo femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes. Cuando se considere necesario incrementar la dosis en 2,5 mg se deben utilizar comprimidos recubiertos de Zalasta. (Ver también las secciones 4.5 y 5.2). 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo En muy raras ocasiones se han comunicado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace fatal. En algunos casos se ha informado de un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor predisponente. Es aconsejable un seguimiento clínico apropiado especialmente de los pacientes diabéticos y pacientes con factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus. En pacientes tratados con olanzapina, se han observado alteraciones en los lípidos en ensayos clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8 Reacciones adversas). Las alteraciones lipídicas deben ser controladas clínicamente.

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Se han comunicado, muy escasamente (<0,01%), síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, nauseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina repentinamente. Debe considerarse una reducción gradual de la dosis al retirar el tratamiento con olanzapina. Enfermedades concomitantes: aunque la olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de acontecimientos relacionados. Sin embargo, ya que la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes con hipertrofia prostática o íleo paralítico y enfermedades relacionadas. No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se ha comunicado un mpeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, muy recuentemente y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8 Reacciones adversas), y olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de 2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador. Olanzapina no está autorizada para el tratamiento de psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, no recomendándose su uso en este grupo particular de pacientes debido a un incremento en la mortalidad y al riesgo de accidente cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo (3,5 % vs 1,5 % respectivamente). La mayor incidencia de muerte no estuvo asociada con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un incremento en la mortalidad incluyen, edad >65 años, disfagia, sedación, malnutrición y deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de benzodiacepinas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo. En los mismos ensayos clínicos, se comunicaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus, isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con olanzapina se incrementó en tres veces el numero de acontecimientos adversos cerebrovasculares comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3 % vs 0,4 % respectivamente). Todos los pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad mayor de 75 años y la demencia de tipo vascular/mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no fue establecida en estos ensayos. Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes durante este periodo. Frecuentemente se han observado elevaciones asintomáticas y transitorias de las transaminasas hepáticas, ALT, AST, especialmente en los tratamientos iniciales. Se deben tomar precauciones en pacientes con ALT y/o AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de disfunción hepática; en pacientes con condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Se debe hacer un seguimiento y considerar la reducción de la dosis cuando se produzca durante el tratamiento una elevación de ALT y/o AST. Cuando se diagnostique hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

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Se deben tomar precauciones en pacientes con recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier motivo; en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan neutropenia; en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos; en pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad mieloproliferativa. Se han comunicado frecuentemente casos de neutropenia tras el uso concomitante de olanzapina y valproato (ver sección 4.8). Existen pocos datos referentes al uso conjunto de litio y valproato (ver sección 5.1). No hay datos disponibles referentes al uso de olanzapina y carbamacepina como terapia conjunta, sin embargo se ha realizado un estudio farmacocinético (ver sección 4.5). Síndrome neuroléptico maligno (SNM): el SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con la medicación antipsicótica. En raras ocasiones se han recogido casos, identificados como SNM, en asociación con olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular, alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales se observa un incremento en la creatin-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los medicamentos antipsicóticos, incluso la olanzapina. La olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. Se ha descrito que en raras ocasiones aparecen convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones. Discinesia tardía: en estudios comparativos de un año de duración o menos, la olanzapina se asoció de forma estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento. Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorarse temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento. Teniendo en cuenta los efectos primarios de la olanzapina sobre el SNC, se recomienda prudencia cuando se combine este medicamento con otros de acción central o con alcohol. Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, la olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos. Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión postural de forma infrecuente. Como con otros antipsicóticos, se recomienda medir la presión arterial periódicamente en pacientes mayores de 65 años. En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥ 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la línea de base en pacientes con una situación basal de QTcF<500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1% a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, no existiendo diferencias significativas en comparación con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, como con otros antipsicóticos, se deben tomar precauciones cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que se sabe aumentan el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipocalemia o hipomagnesemia. Muy raramente (<0,01%), se ha comunicado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los pacientes con esquizofrenia presentan, a menudo, factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo venoso se

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deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas. Los comprimidos bucodispersables de Zalasta contienen aspartamo, que es una fuente de fenilalanina. Puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria. Lactosa: los comprimidos de ZALASTA contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se debe tener precaución en pacientes en tratamiento con medicamentos que pueden producir depresión del sistema nervioso central. Interacciones potenciales que afectan a olanzapina: ya que la olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de la olanzapina. Inducción del CYP1A2: El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de la olanzapina, lo que puede producir una reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se recomienda la monitorización y considerar, si fuera necesario, un incremento de la dosis de olanzapina. (Ver sección 4.2). Inhibición del CYP1A2: Fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, ha demostrado inhibir significativamente el metabolismo de la olanzapina. El incremento medio de la concentración máxima de olanzapina después de la administración de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores. El incremento medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52% y 108% respectivamente. Se debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes en tratamiento con fluvoxamina o cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del CYP1A2. Disminución de la biodisponibilidad: El carbón activo reduce la biodisponibilidad de la olanzapina oral de un 50 a un 60 % y se debe tomar al menos dos horas antes o después de la olanzapina. No se ha hallado un efecto significativo en la farmacocinética de la olanzapina con fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o cimetidina. Riesgo de que la olanzapina afecte a otros medicamentos: la olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos. La olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (e.j. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos: antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19). La olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno. La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante.

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4.6 Embarazo y lactancia Embarazo: No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada, la olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto. Muy escasamente, se han recibido comunicaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo y somnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre. Lactancia: En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La media de exposición en equilibrio (mg/kg) del lactante se estimó en un 1,8% de la dosis materna de olanzapina (mg/kg). Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser prevenidos sobre el uso de maquinaria y vehículos motorizados. 4.8 Reacciones adversas Categorías de frecuencia


estimados de los datos disponibles Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas al uso de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia y aumento de peso. En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con olanzapina estuvo asociado con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares comparados con placebo (ver también la sección 4.4). Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron frecuentemente neumonía, aumento de la temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria. En los ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas dopaminérgicos) asociada a la enfermedad de Parkinson, se ha comunicado un empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, muy frecuentemente, y con mayor frecuencia que con placebo. En un ensayo clínico realizado con pacientes con manía bipolar, la terapia combinada de valproato con olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; los niveles plasmáticos elevados de valproato podrían ser un factor potencialmente asociado. La olanzapina administrada con litio o valproato dio lugar a unos niveles aumentados (>10%) de temblor, sequedad de boca, aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron comunicados frecuentemente (1% al 10%). Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o valproato ocurrió un incremento >7% del peso corporal en el 17,4% de los pacientes, desde el momento basal, durante la fase aguda del tratamiento (hasta 6 semanas). El tratamiento con olanzapina durante un largo periodo

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de tiempo (más de 12 meses) para la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de 7% del peso, desde el valor basal, en el 39,9% de los pacientes. La siguiente tabla de reacciones adversas se ha realizado en base a los acontecimientos adversos comunicados y a las investigaciones de los ensayos clínicos.



1 En ensayos clínicos con olanzapina en más de 5.000 pacientes sin ayunar que presentaban niveles basales de glucosa en sangre 7,8 mmol/l, la incidencia de niveles de glucosa en sangre 11 mmol/l (indicadores de diabetes) fue del 1,0% en comparación con el 0,9% observado con placebo. La incidencia de niveles de glucosa en sangre 8.9 mmol/l pero < 11 mmol/l (indicadores de hiperglucemia) fue del 2,0%, en comparación con el 1,6% observada con placebo. Se ha comunicado hiperglucemia como un acontecimiento espontáneo en muy escasas ocasiones. 2 En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue numericamente mayor pero sin diferencia estadisticamente significativa de la de placebo. Los pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal, agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.

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La siguiente tabla de reacciones adversas se ha realizado en base a las comunicaciones espontáneas después de la comercialización.







4.9 Sobredosis Signos y síntomas Entre los síntomas muy comunes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran: taquicardia, agitación / agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel de conciencia desde la sedación hasta el coma.

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Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirium, convulsiones, coma, posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardíacas (< del 2% de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar. Se han comunicado casos mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque también se han comunicado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de 1.500 mg. Tratamiento de la sobredosis No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico, administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60 %. Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antipsicótico: diazepinas, oxazepinas and tiazepinas Código ATC: N05A H03. La olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un amplio perfil farmacológico a través de un número de sistemas receptores. En estudios preclínicos, la olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos colinérgicos m1-m5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, colinérgico y dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor. La olanzapina demostró una afinidad in vitro mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor actividad en vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos ndemostraron que la olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora. La olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, la olanzapina aumenta la respuesta en un test “ansiolítico”. En un estudio de tomografía por emisión de positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios sanos, la olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de dopamina D2. Además, un estudio de imagen por SPECT en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina. Olanzapina se asoció con mayores mejorías de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto síntomas positivos como negativos.

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En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos relacionados que incluía 1.481 pacientes con diferentes grados de síntomas depresivos asociados (puntuación media basal en la escala de Montgomery-Asberg de valoración de la depresión de 16,6), un análisis secundario prospectivo del cambio en la puntuación desde la basal hasta el punto final en dicha escala, demostró una mejoría estadísticamente significativa (p=0,001) que favorecía a olanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1). Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes con episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia. En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes con episodio maniaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a olanzapina o placebo, la olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre placebo en el criterio principal de valoración de la recaída en el trastorno bipolar. La olanzapina también mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída al episodio maníaco como a la recaída al episodio depresivo. En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes con episodio maniaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, la olanzapina no fue estadísticamente inferior a litio en el criterio principal de valoración de la recaída (olanzapina 30,0 %, litio 38,3%; p = 0,055). En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses de duración en pacientes con episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de larga duración con olanzapina y litio o valproato no fue significativamente superior estadísticamente a litio o valproato en monoterapia atendiendo al criterio sindrómico de retraso de la recaída en el trastorno bipolar. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Los comprimidos bucodispersables de olanzapina son bioequivalentes a los comprimidos recubiertos de olanzapina, con tasa y grado de absorción similares. Los comprimidos bucodispersables de olanzapina se pueden usar como una alternativa a los comprimidos recubiertos de olanzapina. La olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa. La olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N- desmetilo y 2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco progenitor olanzapina. Después de la administración oral, la vida media terminal de eliminación media de olanzapina en voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo. En sujetos sanos de edad avanzada (65 o más años) en comparación con sujetos más jóvenes la vida media de eliminación media estaba prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento estaba reducido (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de edad avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia,

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mayores de 65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas. En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la vida media de eliminación media estaba prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a 27,3 l/hora). Sin embargo, la olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto en mujeres (n=467) como en hombres (n=869). En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes sanos, no hubo diferencia significativa ni en la vida media de eliminación media (37,7 frente a 32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 l/hora). Un estudio de balance de masas ha demostrado que aproximadamente el 57 % de la olanzapina radiactiva se elimina en la orina, principalmente en forma de metabolitos. En fumadores con ligera disfunción hepática, se prolongó la vida media de eliminación (39,3 horas) y se redujo el aclaramiento (18,0 l/hora) de manera similar a pacientes sanos no fumadores (48,8 h y 14,1 l/hora, respectivamente). En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) estaba prolongada la vida media de eliminación media (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a 27,7 litros /hora). El aclaramiento plasmático de la olanzapina es menor en los ancianos que en los sujetos jóvenes, en las mujeres que en los varones y en los no fumadores que en los fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la vida media de la olanzapina es pequeño en comparación con la variabilidad global entre los diferentes sujetos. En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferencias entre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones. La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93 %, dentro del intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. La olanzapina se une preferentemente a la albúmina y a la �1-glucoproteína ácida. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad aguda (dosis únicas) Los signos de la toxicidad oral en los roedores son característicos de los compuestos neurolépticos potentes: hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumento de peso. La mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signos clínicos consistieron en sedación, ataxia, temblores, taquicardia, aumento del trabajo respiratorio, miosis y anorexia. En los monos, las dosis orales únicas de hasta 100 mg/kg causaron un estado de postración y las dosis mayores, de semi-inconsciencia. Toxicidad de las dosis múltiples Durante los estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año en ratas y perros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectos anticolinérgicos así como alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión del SNC. Las dosis altas redujeron los parámetros del crecimiento. Entre los efectos reversibles que están en consonancia con el aumento de la prolactina en la rata se encontraban la disminución del peso de los ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándula mamaria. Toxicidad hematológica En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los

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leucocitos circulantes de la rata. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles (la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba una dosis de 12 mg). En los perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea. Toxicidad sobre la función reproductora La olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg (3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de 3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad. Mutagenicidad La olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo con mamíferos. Carcinogénesis Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Manitol Celulosa microcristalina Crospovidona Hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución Aspartamo Silicato de calcio Estearato de magnesio 6.2 Incompatibilidades No aplicable. 6.3 Período de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación Este medicamento no precisa condiciones especiales para su conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Zalasta comprimidos bucodispersables están disponible en cajas de 14, 28, 35, 56 o 70 comprimidos en blísters de (Al/OPA/Al/PVC). 6.6. Precauciones especiales de eliminación Cualquier producto no usado debe ser destruido cumplimentando las exigencias locales.

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7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia 8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Los datos detallados sobre este medicamento están disponible en la pagina Web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu

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8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA


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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO ZALASTA 20 mg comprimidos bucodispersables 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido bucodispersables contiene 20 mg de olanzapina. Excipientes: Cada comprimido bucodispersables contiene 2.00 mg de olanzapina. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos bucodispersables. Comprimidos bucodispersables son: amarillos, redondos, ligeramente biconvexos, comprimido jaspeado con posibilidad de una mancha. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas La olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia. La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en los pacientes que muestran una respuesta terapéutica inicial. La olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco moderado o severo. La olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar cuyo episodio maníaco ha respondido al tratamiento con olanzapina (ver sección 5.1). 4.2 Posología y forma de administración Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg al día. Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg al día en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1). Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día. En los pacientes que han estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, continuar con la misma dosis en el tratamiento para prevención de las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto o depresivo, se debe continuar con el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario), con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio clínico. Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas la dosis diaria podría ajustarse posteriormente, basándose en el estado clínico del paciente, dentro del rango de 5 a 20 mg al día. Solo se recomienda un aumento a una dosis mayor que la dosis recomendada de inicio tras evaluar adecuadamente, de nuevo, desde un punto de vista clínico y se debería realizar, en general, a intervalos no menores de 24 horas. Olanzapina puede ser administrada con o sin comidas ya que los alimentos no afectan su absorción. Se debería considerar una disminución gradual de la dosis a la hora de abandonar el tratamiento con olanzapina.

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Trastornos del sistema linfático y sanguíneo Raras: leucopenia Muy raras: trombocitopenia. Neutropenia.

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Trastornos del sistema inmunitario Muy raras: reacción alérgica ( e.j. reacción anafilactiode, angioedema, prurito o urticaria.)






4.9 Sobredosis Signos y síntomas Entre los síntomas muy comunes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran: taquicardia, agitación / agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel de conciencia desde la sedación hasta el coma. Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirium, convulsiones, coma, posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardíacas (< del 2% de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar. Se han comunicado casos mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque también se han comunicado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de 1.500 mg.

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Tratamiento de la sobredosis No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico, administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60 %. Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antipsicótico: diazepinas, oxazepinas and tiazepinas Código ATC: N05A H03. La olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un amplio perfil farmacológico a través de un número de sistemas receptores. En estudios preclínicos, la olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores de serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos colinérgicos m1-m5; receptores α1 adrenérgicos y receptores de histamina H1. Los estudios de comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, colinérgico y dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor. La olanzapina demostró una afinidad in vitro mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los receptores de dopamina D2 y mayor actividad en vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios electrofisiológicos ndemostraron que la olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9) relacionadas con la función motora. La olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto indicativo de reacciones adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, la olanzapina aumenta la respuesta en un test “ansiolítico”. En un estudio de tomografía por emisión de positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios sanos, la olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de dopamina D2. Además, un estudio de imagen por SPECT en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con respuesta a olanzapina presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que los pacientes con respuesta a algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina. Olanzapina se asoció con mayores mejorías de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de tres ensayos controlados con un comparador activo en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto síntomas positivos como negativos. En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos relacionados que incluía 1.481 pacientes con diferentes grados de síntomas depresivos asociados (puntuación media basal en la escala de Montgomery-Asberg de valoración de la depresión de 16,6), un análisis secundario prospectivo del cambio en la puntuación desde la basal hasta el punto final en dicha escala, demostró una mejoría estadísticamente significativa (p=0,001) que favorecía a olanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1).

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Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes con episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o valproato durante al menos dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en combinación con litio o valproato) dio lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia. En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes con episodio maniaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a olanzapina o placebo, la olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre placebo en el criterio principal de valoración de la recaída en el trastorno bipolar. La olanzapina también mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída al episodio maníaco como a la recaída al episodio depresivo. En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes con episodio maniaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, la olanzapina no fue estadísticamente inferior a litio en el criterio principal de valoración de la recaída (olanzapina 30,0 %, litio 38,3%; p = 0,055). En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses de duración en pacientes con episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de larga duración con olanzapina y litio o valproato no fue significativamente superior estadísticamente a litio o valproato en monoterapia atendiendo al criterio sindrómico de retraso de la recaída en el trastorno bipolar. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Los comprimidos bucodispersables de olanzapina son bioequivalentes a los comprimidos recubiertos de olanzapina, con tasa y grado de absorción similares. Los comprimidos bucodispersables de olanzapina se pueden usar como una alternativa a los comprimidos recubiertos de olanzapina. La olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa. La olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no traspasa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N- desmetilo y 2-hidroximetilo ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco progenitor olanzapina. Después de la administración oral, la vida media terminal de eliminación media de olanzapina en voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo. En sujetos sanos de edad avanzada (65 o más años) en comparación con sujetos más jóvenes la vida media de eliminación media estaba prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento estaba reducido (17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de edad avanzada está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, mayores de 65 años, la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas. En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la vida media de eliminación media estaba prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a 27,3 l/hora). Sin embargo, la olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto en mujeres (n=467) como en hombres (n=869).

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En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes sanos, no hubo diferencia significativa ni en la vida media de eliminación media (37,7 frente a 32,4 horas) ni en el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 l/hora). Un estudio de balance de masas ha demostrado que aproximadamente el 57 % de la olanzapina radiactiva se elimina en la orina, principalmente en forma de metabolitos. En fumadores con ligera disfunción hepática, se prolongó la vida media de eliminación (39,3 horas) y se redujo el aclaramiento (18,0 l/hora) de manera similar a pacientes sanos no fumadores (48,8 h y 14,1 l/hora, respectivamente). En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) estaba prolongada la vida media de eliminación media (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a 27,7 litros /hora). El aclaramiento plasmático de la olanzapina es menor en los ancianos que en los sujetos jóvenes, en las mujeres que en los varones y en los no fumadores que en los fumadores. Sin embargo, el impacto de la edad, el sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la vida media de la olanzapina es pequeño en comparación con la variabilidad global entre los diferentes sujetos. En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferencias entre los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones. La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93 %, dentro del intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. La olanzapina se une preferentemente a la albúmina y a la �1-glucoproteína ácida. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad aguda (dosis únicas) Los signos de la toxicidad oral en los roedores son característicos de los compuestos neurolépticos potentes: hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumento de peso. La mediana de las dosis letales fue aproximadamente 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad. Los signos clínicos consistieron en sedación, ataxia, temblores, taquicardia, aumento del trabajo respiratorio, miosis y anorexia. En los monos, las dosis orales únicas de hasta 100 mg/kg causaron un estado de postración y las dosis mayores, de semi-inconsciencia. Toxicidad de las dosis múltiples Durante los estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año en ratas y perros, los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectos anticolinérgicos así como alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión del SNC. Las dosis altas redujeron los parámetros del crecimiento. Entre los efectos reversibles que están en consonancia con el aumento de la prolactina en la rata se encontraban la disminución del peso de los ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándula mamaria. Toxicidad hematológica En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los leucocitos circulantes de la rata. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles (la exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba una dosis de 12 mg). En los perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.

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Toxicidad sobre la función reproductora La olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg (3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de 3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina mostró un retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad. Mutagenicidad La olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo con mamíferos. Carcinogénesis Olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Manitol Celulosa microcristalina Crospovidona Hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución Aspartamo Silicato de calcio Estearato de magnesio 6.2 Incompatibilidades No aplicable. 6.3 Período de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación Este medicamento no precisa condiciones especiales para su conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Zalasta comprimidos bucodispersables están disponible en cajas de 14, 28, 35, 56 o 70 comprimidos en blísters de (Al/OPA/Al/PVC). 6.6. Precauciones especiales de eliminación Cualquier producto no usado debe ser destruido cumplimentando las exigencias locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

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AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Los datos detallados sobre este medicamento están disponible en la pagina Web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu

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ANEXO II

A. TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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A. TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre o razón social del (de los) fabricante(s) responsable de la liberación de los lotes KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Eslovenia KRKA Polska Sp. z o.o. Ul. Równoległa 5 02-235 Varsovia Polonia El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión. B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN • CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica • CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN

SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO No procede • OTRAS CONDICIONES El sistema de farmacovigilancia El titular de la autorización de comercialización debe asegurar que el sistema de farmacovigilancia, que se describe en la versión 2 presentada en el modulo 1.8.1. de la solicitud de autorización de comercialización, ha tenido lugar y se ha llevado a cabo antes y mientras el producto se encuentra en el mercado. PSUR El calendario de presentación de PSUR para Zalasta comprimidos y comprimidos bucodispersables deben seguir las indicaciones del calendario de presentación de PSUR de producto medico de referencia.

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ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

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A. ETIQUETADO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR ZALASTA 2.5 mg comprimidos

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ZALASTA 2.5 mg comprimidos Olanzapina 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada comprimido contiene 2,5 mg de olanzapina. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Contiene: lactosa monohidrato. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 14 comprimidos 28 comprimidos 35 comprimidos 56 comprimidos 70 comprimidos 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. 7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO

UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

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12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 13. NÚMERO DE LOTE 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO 16. INFORMACIÓN EN BRAILLE ZALASTA 2.5 mg comprimidos

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INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS ZALASTA 2.5 mg comprimidos 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ZALASTA 2.5 mg comprimidos Olanzapina 2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN KRKA 3. FECHA DE CADUCIDAD 4. NÚMERO DE LOTE 5. OTROS

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR ZALASTA 5 mg comprimidos

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ZALASTA 5 mg comprimidos Olanzapina 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada comprimido contiene 5 mg de olanzapina. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Contiene: lactosa monohidrato. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 14 comprimidos 28 comprimidos 35 comprimidos 56 comprimidos 70 comprimidos 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE





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12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 13. NÚMERO DE LOTE 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO 16. INFORMACIÓN EN BRAILLE ZALASTA 5 mg comprimidos

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INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS ZALASTA 5 mg comprimidos 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ZALASTA 5 mg comprimidos Olanzapina 2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN KRKA 3. FECHA DE CADUCIDAD 4. NÚMERO DE LOTE 5. OTROS

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR ZALASTA 7.5 mg comprimidos

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ZALASTA 7.5 mg comprimidos Olanzapina 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada comprimido contiene 7,5 mg de olanzapina. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Contiene: lactosa monohidrato. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 14 comprimidos 28 comprimidos 35 comprimidos 56 comprimidos 70 comprimidos 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE





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12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 13. NÚMERO DE LOTE 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO 16. INFORMACIÓN EN BRAILLE ZALASTA 7.5 mg comprimidos

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INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS ZALASTA 7.5 mg comprimidos 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ZALASTA 7.5 mg comprimidos Olanzapina 2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN KRKA 3. FECHA DE CADUCIDAD 4. NÚMERO DE LOTE 5. OTROS

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ZALASTA 10 mg comprimidos Olanzapina 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada comprimido contiene 10 mg de olanzapina. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Contiene: lactosa monohidrato. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 7 comprimidos 14 comprimidos 28 comprimidos 35 comprimidos 56 comprimidos 70 comprimidos 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE



153


COMERCIALIZACIÓN KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 13. NÚMERO DE LOTE 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO 16. INFORMACIÓN EN BRAILLE ZALASTA 10 mg comprimidos

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ZALASTA 15 mg comprimidos Olanzapina 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada comprimido contiene 15 mg de olanzapina. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Contiene: lactosa monohidrato. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 14 comprimidos 28 comprimidos 35 comprimidos 56 comprimidos 70 comprimidos 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE





156

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 13. NÚMERO DE LOTE 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO 16. INFORMACIÓN EN BRAILLE ZALASTA 15 mg comprimidos

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR ZALASTA 20 mg comprimidos 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ZALASTA 20 mg comprimidos Olanzapina 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada comprimido contiene 20 mg de olanzapina. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Contiene: lactosa monohidrato. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 14 comprimidos 28 comprimidos 35 comprimidos 56 comprimidos 70 comprimidos 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE



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COMERCIALIZACIÓN KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 13. NÚMERO DE LOTE 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO 16. INFORMACIÓN EN BRAILLE ZALASTA 20 mg comprimidos

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR ZALASTA 5 mg comprimidos bucodispersables

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ZALASTA 5 mg comprimidos bucodispersables Olanzapina 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada comprimido contiene 5 mg de olanzapina. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Contiene: aspartamo. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 14 comprimidos 28 comprimidos 35 comprimidos 56 comprimidos 70 comprimidos 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral. No manipule los comprimidos con las manos húmedas porque se pueden deshacer. 1. Sujete el blister por los lados y separe un envoltorio individual del resto a lo largo de las

perforaciones. 2. Tire del borde del aluminio y extráigalo completamente. 3. Deje caer el comprimido en la mano. 4. Deposite el comprimido en la lengua inmediatamente.

El comprimido puede ser tragado con o sin agua. También se puede echar el comprimido en una taza o en un vaso lleno de agua. Se debe beber inmediatamente. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

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7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO



COMERCIALIZACIÓN KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 13. NÚMERO DE LOTE 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO 16. INFORMACIÓN EN BRAILLE ZALASTA 5 mg comprimidos bucodispersables

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INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS ZALASTA 5 mg comprimidos bucodispersables 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ZALASTA 5 mg comprimidos bucodispersables Olanzapina 2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN KRKA 3. FECHA DE CADUCIDAD 4. NÚMERO DE LOTE 5. OTROS

1. Separe y tire del borde 2. Extráiga

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR ZALASTA 7.5 mg comprimidos bucodispersables

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ZALASTA 7.5 mg comprimidos bucodispersables Olanzapina 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada comprimido contiene 7,5 mg de olanzapina. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Contiene: aspartamo. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 14 comprimidos 28 comprimidos 35 comprimidos 56 comprimidos 70 comprimidos 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral. No manipule los comprimidos con las manos húmedas porque se pueden deshacer. 1. Sujete el blister por los lados y separe un envoltorio individual del resto a lo largo de las




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COMERCIALIZACIÓN KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 13. NÚMERO DE LOTE 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO 16. INFORMACIÓN EN BRAILLE ZALASTA 7.5 mg comprimidos bucodispersables

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INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS ZALASTA 7.5 mg comprimidos bucodispersables 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ZALASTA 7.5 mg comprimidos bucodispersables Olanzapina 2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN KRKA 3. FECHA DE CADUCIDAD 4. NÚMERO DE LOTE 5. OTROS


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B. PROSPECTO

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PROSPECTO : INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Zalasta 2.5 mg comprimidos Zalasta 5 mg comprimidos

Zalasta 7.5 mg comprimidos Zalasta 10 mg comprimidos Zalasta 15 mg comprimidos Zalasta 20 mg comprimidos

Olanzapina

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento. - Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan

los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles. - Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto

adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico. Contenido del prospecto: 1. Qué es ZALASTA y para qué se utiliza 2. Antes de tomar ZALASTA 3. Cómo tomar ZALASTA 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de ZALASTA 6. Información adicional 1. QUÉ ES ZALASTA Y PARA QUÉ SE UTILIZA ZALASTA pertenece al grupo terapéutico de los antipsicóticos. ZALASTA se utiliza para tratar una enfermedad con síntomas tales como oír, ver o sentir cosas irreales, creencias erróneas, suspicacia inusual, y tendencia al retraimiento. Las personas que sufren estas enfermedades pueden encontrarse, además, deprimidas, ansiosas o tensas. ZALASTA se utiliza para tratar un trastorno caracterizado por síntomas tales como sentirse eufórico, tener una energía exagerada, una necesidad de dormir mucho menos de lo habitual, hablar muy deprisa con fuga de ideas y, a veces, una irritabilidad considerable. Es también un estabilizador del ánimo que previene la aparición de variaciones extremas en el estado de ánimo 2. ANTES DE TOMAR ZALASTA No tome ZALASTA - si es alérgico (hipersensible) a olanzapina o a cualquiera de los demás componentes de

ZALASTA. La reacción alérgica puede manifestarse en forma de erupción, picor, hinchazón de la cara o de los labios o dificultad para respirar. Si le pasara esto, dígaselo a su médico.

- si previamente se le ha diagnosticado glaucoma de ángulo estrecho. Tenga especial cuidado con ZALASTA - Medicamentos de este tipo pueden provocar movimientos inusuales, sobre todo en la cara o en la

lengua. Si le pasara esto después de haber tomado ZALASTA, dígaselo a su médico. - Muy raramente, medicamentos de este tipo producen una combinación de fiebre, respiración

acelerada, sudoración, rigidez muscular y un estado de obnubilación o somnolencia. Si le ocurriera esto, suspenda la medicación y póngase de inmediato en contacto con su médico.

- La utilización de ZALASTA en pacientes de edad avanzada con demencia no se recomienda ya que puede tener efectos adversos graves.

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Si usted padece cualquiera de las siguientes enfermedades, hágaselo saber a su médico lo antes posible: - Diabetes - Enfermedades del corazón - Enfermedad del hígado o riñón - Enfermedad de Parkinson - Epilepsia - Problemas de próstata - Bloqueo intestinal (Íleo paralítico) - Alteraciones de la sangre - Infarto cerebral o falta de riego sanguíneo en el cerebro. Si usted sufre demencia, usted o su cuidador o familiar deben informar a su médico si ha tenido alguna vez un ictus o una isquemia cerebral transitoria. Como precaución rutinaria, si tiene más de 65 años, convendría que su médico le controlara la tensión arterial. Uso de otros medicamentos Sólo tome otras medicinas al mismo tiempo que ZALASTA, si su médico se lo autoriza. Informe con su médico - Si está usted tomando medicación para la enfermedad de Parkinson - Si está usted tomando antidepresivos o medicamentos para ansiedad o que ayuden a dormir

(tranquilizantes). Puede que siente somnolencia, cuando ZALASTA está tomada en combinación con otros medicamentos.

- Si está tomando fluvoxamina (antidepresivo), o ciprofloxicano (antibiótico), ya que podría ser necesario modificar su dosas de ZALASTA.

Toma de ZALASTA con los alimentos y bebidas ZALASTA puede ser tomada con o sin alimentos. No debe beber alcohol mientras tome ZALASTA puesto que la combinación de ZALASTA y alcohol puede producir somnolencia. Embarazo Dígale a su médico lo antes posible si está embarazada o si cree que puede estarlo. No debe tomar este medicamento durante el embarazo a no ser que se lo recomiende su médico. Lactancia No debe tomar este medicamento cuando esté dando el pecho ya que pequeñas cantidades de ZALASTA pueden pasar a la leche materna. Conducción y uso de máquinas Existe el riesgo de sufrir somnolencia cuando usted esté tomando ZALASTA. Si le ocurriera esto, no conduzca vehículos ni use maquinaria. Consúltelo con su médico. Información importante sobre algunos de los componentes de ZALASTA ZALASTA contiene una fuente de fenilalanina. Puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria. 3. CÓMO TOMAR ZALASTA Siga exactamente las instrucciones de administración de ZALASTA de su médico. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico.

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Su médico le indicará cuántos comprimidos de ZALASTA debe tomar y durante cuánto tiempo. La dosis diaria de ZALASTA oscila entre 5 y 20 mg. Consulte con su médico si vuelve a sufrir los síntomas pero no deje de tomar ZALASTA a menos que se lo diga su médico. Los comprimidos de ZALASTA se deben tomar una vez al día, siguiendo las indicaciones de su médico. Procure tomar los comprimidos a la misma hora todos los días. Puede tomarlos con o sin alimentos. Los comprimidos se tienen que tragar enteros. No interrumpa el tratamiento cuando crea que se encuentre mejor. Es muy importante que continúe tomando ZALASTA mientras se lo diga su médico. Niños y adolescentes (menores de 18 años) Los pacientes menores de 18 años no deben tomar ZALASTA. Si Vd. toma más ZALASTA del que debiera Póngase en contacto con su médico o diríjase inmediatamente al hospital. Enséñele al médico el envase con los comprimidos. Si olvidó tomar ZALASTA Tome su comprimido tan pronto como se acuerde. No tome una dosis doble para compensar la dosis olvidada. Si deja de tomar ZALASTA La interrupción repentina del tratamiento puede provocar síntomas de abstinencia, nausea, temblor, vómitos, sudoración e insomnio. Antes de dejar el tratamiento, debe ser interrumpido gradualmente durante un periodo de tiempo, como su médico le ha recomendado. Si tiene preguntas sobre la correcta utilización de este medicamento, consulte con su médico o farmacéutico 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, ZALASTA puede tener efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. En este prospecto cuando una reacción adversa se define como “frecuente”, significa que ha sido notificada en más de 1 de cada 100 pacientes, pero en menos de 1 de cada 10. Cuando una reacción adversa se define como “poco frecuente”, esto significa que ha sido notificada en menos de 1 de cada 1.000 pacientes, pero en menos de 1 de cada 100. Cuando una reacción adversa se define como “rara”, significa que ha sido notificada en más de 1 de cada 10.000 pacientes, pero en menos de 1 de cada 1.000. Cuando una reacción adversa se define como “muy rara”, esto significa que ha sido notificada en menos de 1 de cada 10.000 pacientes. Los efectos adversos de ZALASTA pueden ser: somnolencia o cansancio excesivo, aumento de peso, mareos, aumento del apetito, retención de líquidos, estreñimiento, sequedad de boca, agitación, movimientos inusuales (especialmente de la cara o de la lengua), temblores, rigidez muscular o espasmos (incluyendo movimiento ocular), alteraciones del lenguaje y cambios en los niveles de algunas células sanguíneas y lípidos circulantes. En algunos pacientes se ha desarrollado en muy raras ocasiones inflamación del páncreas causándoles fuerte dolor de estómago, fiebre y malestar. Algunas personas experimentan mareos o desmayos (con latidos del corazón más lentos) en las primeras fases del tratamiento, sobre todo al incorporarse cuando se está echado o sentado.

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Esta sensación suele desaparecer espontáneamente, pero si no ocurriera así, comuníqueselo a su médico. Se han notificado en muy raras ocasiones casos de pacientes con ritmos anormales del corazón que pueden ser graves. Durante el tratamiento con olanzapina, los pacientes de edad avanzada con demencia pueden sufrir ictus, neumonía, cansancio extremo, alucinaciones visuales, una subida de la temperatura corporal, enrojecimiento de la piel, incontinencia urinaria, caídas y tener problemas al caminar. Se han comunicado algunos fallecimientos en este grupo particular de pacientes. ZALASTA puede empeorar los síntomas en pacientes con enfermedad de Parkinson. En raras ocasiones, ZALASTA podría producirle una reacción alérgica (p.ej. inflamación de la boca y de la garganta, picores, erupción en la piel) pulso lento o sensibilidad a la luz del sol. En raras ocasiones se han comunicado casos de enfermedades de hígado, perdida de cabello, erección prolongada y/o dolorosa o dificultad para orinar, descenso de la temperatura corporal normal, coágulos sanguíneos que se presentan p.ej. como trombosis venosa profunda de las piernas o trastorno muscular que se presenta como dolores sin explicación. Algunos pacientes, en muy raras ocasiones, han experimentado niveles altos de azúcar en sangre o síntomas iniciales de empeoramiento de la diabetes, con cetoacidosis (acetona en sangre y orina) o coma. En raras ocasiones, mujeres que estén tomando durante un largo periodo de tiempo medicamentos de este tipo pueden segregar leche por la glándula mamaria, dejar de tener mensualmente el periodo o tenerlo de forma irregular. Si persistiera esta situación, consulte con su médico. Muy raramente los bebes de madres que han tomado ZALASTA en la última etapa del embarazo (tercer trimestre) podrían presentar temblor, somnolencia o letargo. Se pueden presentar convulsiones en raras ocasiones. En la mayoría de los casos, existían antecedentes de convulsiones (epilepsia). Si nota efectos adversos no mencionados en este prospecto o si sufre uno de los efectos adversos descritos de forma grave, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE ZALASTA Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. No use ZALASTA después de la fecha de caducidad que aparece en el cartón. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica. No es necesaria ninguna condición especial para su conservación. Por favor, devuelva los medicamentos sobrantes a su farmacéutico. Los medicamentos no se deben tirar a las aguas residuales o a la basura. Pregunte a su farmacéutico como deshacerse de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente. 6. INFORMACIÓN ADICIONAL Qué contiene ZALASTA - El principio activo es olanzapina. Cada comprimido de ZALASTA contiene 2.5 mg, 5 mg, 7.5

mg, 10 mg, 15 mg ó 20 mg de olanzapina. - Los demás componentes son: alfa lactosa monohidrato, polvo de celulosa, almidón

pregelatinizado (orígen vegetal), almidón de maíz, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio.

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Aspecto de ZALASTA y tamaño del envase Zalasta 2,5 mg comprimidos son: redondos, ligeramente biconvexos, amarillos claros con posibilidad de una marca amarilla. Zalasta 5 mg comprimidos son: redondos, ligeramente biconvexos, amarillos claros con posibilidad de una marca amarilla y grabados con “5” en una de sus caras. Zalasta 7,5 mg comprimidos son: redondos, ligeramente biconvexos, amarillos claros con posibilidad de una marca amarilla y grabados con “7.5” en una de sus caras. Zalasta 10 mg comprimidos son: redondos, ligeramente biconvexos, amarillos claros con posibilidad de una marca amarilla y grabados con “10” en una de sus caras. Zalasta 15 mg comprimidos son: redondos, ligeramente biconvexos, amarillos claros con posibilidad de una marca amarilla y grabados con “15” en una de sus caras. Zalasta 20 mg comprimidos son: redondos, ligeramente biconvexos, amarillos claros con posibilidad de una marca amarilla y grabados con “20” en una de sus caras. ZALASTA 2.5 mg comprimido están disponibles en cajas de 14, 28, 35, 56 y 70 comprimidos en blísters. ZALASTA 5 mg comprimido están disponibles en cajas de 14, 28, 35, 56 y 70 comprimidos en blísters. ZALASTA 7.5 mg comprimido están disponibles en cajas de 14, 28, 35, 56 y 70 comprimidos en blísters. ZALASTA 10 mg comprimido están disponibles en cajas de 7, 14, 28, 35, 56 y 70 comprimidos en blísters. ZALASTA 15 mg comprimido están disponibles en cajas de 14, 28, 35, 56 y 70 comprimidos en blísters. ZALASTA 20 mg comprimido están disponibles en cajas de 14, 28, 35, 56 y 70 comprimidos en blísters. Titular de la autorización de comercialización KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia Fabricante KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia KRKA Polska Sp. Z o.o., ul. Równolegla 5, 02-235 Varsovia, Polonia Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. België/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 (0)3 321 63 52

Luxembourg Krka, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 3 321 63 52 (BE)

България Krka, d.d., Novo mesto Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Magyarország Krka Képviselet Tel.: + 361 (0)3558490

Česká republika Krka, zastoupení pro ČR Tel.: +420 (0)221 115 115

Malta Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel.: + 353 (0)86 3838 282 (IE)

Danmark Krka Sverige AB Tel: + 46 (0)708 714043 (SE)

Nederland Krka, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 3 321 63 52 (BE)

Deutschland KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +49 (0)1754 11 7697

Norge Krka Sverige AB Tel: + 46 708 714043 (SE)

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Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 372 6 597 365

Österreich KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +49 (0)1754 11 7697

Ελλάδα KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +30 (0)210 9581143

Polska Krka Polska Sp.z.o.o Tel.: +48 (0)22 573 7503

España KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +34 615 089809

Portugal KRKA Farmacêutica, Unipessoal Lda. Tel.: + 351 (0)21 46 88 115

France KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +33 557 021 923

România Krka, d.d., Novo mesto Tel.:+ 402 (0)1 310 66 05

Ireland Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel.: + 353 (0)86 3838 282

Slovenija Krka, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0)7 33 12 111

Ísland Krka Sverige AB Tel: + 46 (0)708 714043

Slovenská republika Krka d.d., Slovensko o.z. Tel: +421 (0)257104504

Italia Krka, d.d., Novo mesto Tel.: +39 069448827

Suomi/Finland Krka Sverige AB Tel: + 46 (0)708 714043

Κύπρος Krka, d.d., Novo mesto Tel: +30 (0)210 9581143 (EL)

Sverige Krka Sverige AB Tel: + 46 708 714043

Latvija Krka, d.d., Novo mesto Tel.: +371 (0)733 8610

United Kingdom Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel.: + 353 (0)86 3838 282 (IE)

Lietuva Krka, d.d., Novo mesto Tel.: +370 (0)2 362 742

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PROSPECTO : INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Zalasta 5 mg comprimidos bucodispersables Zalasta 7.5 mg comprimidos bucodispersables Zalasta 10 mg comprimidos bucodispersables Zalasta 15 mg comprimidos bucodispersables Zalasta 20 mg comprimidos bucodispersables

Olanzapina

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento. - Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan

los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles. - Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto

adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico. Contenido del prospecto: 1. Qué es ZALASTA y para qué se utiliza 2. Antes de tomar ZALASTA 3. Cómo tomar ZALASTA 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de ZALASTA 6. Información adicional 1. QUÉ ES ZALASTA Y PARA QUÉ SE UTILIZA ZALASTA pertenece al grupo terapéutico de los antipsicóticos. ZALASTA se utiliza para tratar una enfermedad con síntomas tales como oír, ver o sentir cosas irreales, creencias erróneas, suspicacia inusual, y tendencia al retraimiento. Las personas que sufren estas enfermedades pueden encontrarse, además, deprimidas, ansiosas o tensas. ZALASTA se utiliza para tratar un trastorno caracterizado por síntomas tales como sentirse eufórico, tener una energía exagerada, una necesidad de dormir mucho menos de lo habitual, hablar muy deprisa con fuga de ideas y, a veces, una irritabilidad considerable. Es también un estabilizador del ánimo que previene la aparición de variaciones extremas en el estado de ánimo 2. ANTES DE TOMAR ZALASTA No tome ZALASTA - si es alérgico (hipersensible) a olanzapina o a cualquiera de los demás componentes de

ZALASTA. La reacción alérgica puede manifestarse en forma de erupción, picor, hinchazón de la cara o de los labios o dificultad para respirar. Si le pasara esto, dígaselo a su médico.

- si previamente se le ha diagnosticado glaucoma de ángulo estrecho. Tenga especial cuidado con ZALASTA - Medicamentos de este tipo pueden provocar movimientos inusuales, sobre todo en la cara o en la

lengua. Si le pasara esto después de haber tomado ZALASTA , dígaselo a su médico. - Muy raramente, medicamentos de este tipo producen una combinación de fiebre, respiración

acelerada, sudoración, rigidez muscular y un estado de obnubilación o somnolencia. Si le ocurriera esto, suspenda la medicación y póngase de inmediato en contacto con su médico.

- La utilización de ZALASTA en pacientes de edad avanzada con demencia no se recomienda ya que puede tener efectos adversos graves.

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Si usted padece cualquiera de las siguientes enfermedades, hágaselo saber a su médico lo antes posible: - Diabetes - Enfermedades del corazón - Enfermedad del hígado o riñón - Enfermedad de Parkinson - Epilepsia - Problemas de próstata - Bloqueo intestinal (Íleo paralítico) - Alteraciones de la sangre - Infarto cerebral o falta de riego sanguíneo en el cerebro. Si usted sufre demencia, usted o su cuidador o familiar deben informar a su médico si ha tenido alguna vez un ictus o una isquemia cerebral transitoria. Como precaución rutinaria, si tiene más de 65 años, convendría que su médico le controlara la tensión arterial. Uso de otros medicamentos Sólo tome otras medicinas al mismo tiempo que ZALASTA, si su médico se lo autoriza. Informe con su médico - Si está usted tomando medicación para la enfermedad de Parkinson - Si está usted tomando antidepresivos o medicamentos para ansiedad o que ayuden a dormir

(tranquilizantes). Puede que siente somnolencia, cuando ZALASTA está tomada en combinación con otros medicamentos.

- Si está tomando fluvoxamina (antidepresivo), o ciprofloxicano (antibiótico), ya que podría ser necesario modificar su dosis de ZALASTA.

Toma de ZALASTA con los alimentos y bebidas ZALASTA puede ser tomada con o sin alimentos. La boca debe estar vacía antes de depositar éste en la lengua. No debe beber alcohol mientras tome ZALASTA puesto que la combinación de ZALASTA y alcohol puede producir somnolencia. Embarazo Dígale a su médico lo antes posible si está embarazada o si cree que puede estarlo. No debe tomar este medicamento durante el embarazo a no ser que se lo recomiende su médico. Lactancia No debe tomar este medicamento cuando esté dando el pecho ya que pequeñas cantidades de ZALASTA pueden pasar a la leche materna. Conducción y uso de máquinas Existe el riesgo de sufrir somnolencia cuando usted esté tomando ZALASTA. Si le ocurriera esto, no conduzca vehículos ni use maquinaria. Consúltelo con su médico. Información importante sobre algunos de los componentes de ZALASTA ZALASTA contiene una fuente de fenilalanina. Puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria.

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3. CÓMO TOMAR ZALASTA Siga exactamente las instrucciones de administración de ZALASTA de su médico. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico. Su médico le indicará cuántos comprimidos de ZALASTA debe tomar y durante cuánto tiempo. La dosis diaria de ZALASTA oscila entre 5 y 20 mg. Consulte con su médico si vuelve a sufrir los síntomas pero no deje de tomar ZALASTA a menos que se lo diga su médico. Los comprimidos de ZALASTA se deben tomar una vez al día, siguiendo las indicaciones de su médico. Procure tomar los comprimidos a la misma hora todos los días. Puede tomarlos con o sin alimentos. Como tomar ZALASTA ZALASTA comprimidos se desmoronan fácilmente por lo que se deben manipular con cuidado. No manipule los comprimidos con las manos húmedas porque se pueden deshacer. Extraiga el comprimido del envoltorio como sigue:

1. Sujete el blister por los lados y separe un envoltorio individual del resto a lo largo de las perforaciones.

2. Tire del borde del aluminio y extráigalo completamente. 3. Deje caer el comprimido en la mano. 4. Deposite el comprimido en la lengua inmediatamente.

En unos segundos, el comprimido comienza a desintegrarse y puede ser tragado con o sin agua. La boca debe estar vacía antes de depositar éste en la lengua. También se puede echar el comprimido en una taza o en un vaso lleno de agua. Se debe beber inmediatamente. No interrumpa el tratamiento cuando crea que se encuentre mejor. Es muy importante que continúe tomando ZALASTA mientras se lo diga su médico. Niños y adolescentes (menores de 18 años) Los pacientes menores de 18 años no deben tomar ZALASTA. Si Vd. toma más ZALASTA del que debiera Póngase en contacto con su médico o diríjase inmediatamente al hospital. Enséñele al médico el envase con los comprimidos. Si olvidó tomar ZALASTA Tome su comprimido tan pronto como se acuerde. No tome una dosis doble para compensar la dosis olvidada. Si deja de tomar ZALASTA La interrupción repentina del tratamiento puede provocar síntomas de abstinencia, nausea, temblor, vómitos, sudoración e insomnio. Antes de dejar el tratamiento, debe ser interrumpido gradualmente durante un periodo de tiempo, como su médico le ha recomendado.

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Si tiene preguntas sobre la correcta utilización de este medicamento, consulte con su médico o farmacéutico 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, ZALASTA puede tener efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. En este prospecto cuando una reacción adversa se define como “frecuente”, significa que ha sido notificada en más de 1 de cada 100 pacientes, pero en menos de 1 de cada 10. Cuando una reacción adversa se define como “poco frecuente”, esto significa que ha sido notificada en menos de 1 de cada 1.000 pacientes, pero en menos de 1 de cada 100. Cuando una reacción adversa se define como “rara”, significa que ha sido notificada en más de 1 de cada 10.000 pacientes, pero en menos de 1 de cada 1.000. Cuando una reacción adversa se define como “muy rara”, esto significa que ha sido notificada en menos de 1 de cada 10.000 pacientes. Los efectos adversos de ZALASTA pueden ser: somnolencia o cansancio excesivo, aumento de peso, mareos, aumento del apetito, retención de líquidos, estreñimiento, sequedad de boca, agitación, movimientos inusuales (especialmente de la cara o de la lengua), temblores, rigidez muscular o espasmos (incluyendo movimiento ocular), alteraciones del lenguaje y cambios en los niveles de algunas células sanguíneas y lípidos circulantes. En algunos pacientes se ha desarrollado en muy raras ocasiones inflamación del páncreas causándoles fuerte dolor de estómago, fiebre y malestar. Algunas personas experimentan mareos o desmayos (con latidos del corazón más lentos) en las primeras fases del tratamiento, sobre todo al incorporarse cuando se está echado o sentado. Esta sensación suele desaparecer espontáneamente, pero si no ocurriera así, comuníqueselo a su médico. Se han notificado en muy raras ocasiones casos de pacientes con ritmos anormales del corazón que pueden ser graves. Durante el tratamiento con olanzapina, los pacientes de edad avanzada con demencia pueden sufrir ictus, neumonía, cansancio extremo, alucinaciones visuales, una subida de la temperatura corporal, enrojecimiento de la piel, incontinencia urinaria, caídas y tener problemas al caminar. Se han comunicado algunos fallecimientos en este grupo particular de pacientes. ZALASTA puede empeorar los síntomas en pacientes con enfermedad de Parkinson. En raras ocasiones, ZALASTA podría producirle una reacción alérgica (p.ej. inflamación de la boca y de la garganta, picores, erupción en la piel) pulso lento o sensibilidad a la luz del sol. En raras ocasiones se han comunicado casos de enfermedades de hígado, perdida de cabello, erección prolongada y/o dolorosa o dificultad para orinar, descenso de la temperatura corporal normal, coágulos sanguíneos que se presentan p.ej. como trombosis venosa profunda de las piernas o trastorno muscular que se presenta como dolores sin explicación. Algunos pacientes, en muy raras ocasiones, han experimentado niveles altos de azúcar en sangre o síntomas iniciales de empeoramiento de la diabetes, con cetoacidosis (acetona en sangre y orina) o coma. En raras ocasiones, mujeres que estén tomando durante un largo periodo de tiempo medicamentos de este tipo pueden segregar leche por la glándula mamaria, dejar de tener mensualmente el periodo o tenerlo de forma irregular. Si persistiera esta situación, consulte con su médico. Muy raramente los bebes de madres que han tomado ZALASTA en la última etapa del embarazo (tercer trimestre) podrían presentar temblor, somnolencia o letargo. Se pueden presentar convulsiones en raras ocasiones. En la mayoría de los casos, existían antecedentes de convulsiones (epilepsia).

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Si nota efectos adversos no mencionados en este prospecto o si sufre uno de los efectos adversos descritos de forma grave, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE ZALASTA Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. No use ZALASTA después de la fecha de caducidad que aparece en el cartón. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica. No es necesaria ninguna condición especial para su conservación. Los medicamentos no se deben tirar a las aguas residuales o a la basura. Pregunte a su farmacéutico como deshacerse de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente. 6. INFORMACIÓN ADICIONAL Qué contiene ZALASTA - El principio activo es olanzapina. Cada comprimido bucodispersable de ZALASTA contiene 5

mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg ó 20 mg de olanzapina. - Los demás componentes son: manitol, celulosa microcristalina, crospovidona,

hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, aspartamo, silicato de calcio, estearato de magnesio.

Aspecto de ZALASTA y tamaño del envase Los comprimidos bucodispersables de ZALASTA 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg y 20 mg son: amarillos, redondos, ligeramente biconvexos, comprimido jaspeado con posibilidad de una mancha. ZALASTA 5 mg comprimidos bucodispersables están disponibles en cajas de 14, 28, 35, 56 y 70 comprimidos en blísters. ZALASTA 7.5 mg comprimidos bucodispersables están disponibles en cajas de 14, 28, 35, 56 y 70 comprimidos en blísters. ZALASTA 10 mg comprimidos bucodispersables están disponibles en cajas de 14, 28, 35, 56 y 70 comprimidos en blísters. ZALASTA 15 mg comprimidos bucodispersables están disponibles en cajas de 14, 28, 35, 56 y 70 comprimidos en blísters. ZALASTA 20 mg comprimidos bucodispersables están disponibles en cajas de 14, 28, 35, 56 y 70 comprimidos en blísters. Titular de la autorización de comercialización KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia Fabricante KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia KRKA Polska Sp. Z o.o., ul. Równolegla 5, 02-235 Varsovia, Polonia Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización.

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België/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 (0)3 321 63 52

Luxembourg Krka, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 3 321 63 52 (BE)

България Krka, d.d., Novo mesto Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Magyarország Krka Képviselet Tel.: + 361 (0)3558490

Česká republika Krka, zastoupení pro ČR Tel.: +420 (0)221 115 115

Malta Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel.: + 353 (0)86 3838 282 (IE)

Danmark Krka Sverige AB Tel: + 46 (0)708 714043 (SE)

Nederland Krka, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 3 321 63 52 (BE)

Deutschland KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +49 (0)1754 11 7697

Norge Krka Sverige AB Tel: + 46 708 714043 (SE)

Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 372 6 597 365

Österreich KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +49 (0)1754 11 7697

Ελλάδα KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +30 (0)210 9581143

Polska Krka Polska Sp.z.o.o Tel.: +48 (0)22 573 7503

España KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +34 615 089809

Portugal KRKA Farmacêutica, Unipessoal Lda. Tel.: + 351 (0)21 46 88 115

France KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +33 557 021 923

România Krka, d.d., Novo mesto Tel.:+ 402 (0)1 310 66 05

Ireland Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel.: + 353 (0)86 3838 282

Slovenija Krka, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0)7 33 12 111

Ísland Krka Sverige AB Tel: + 46 (0)708 714043

Slovenská republika Krka d.d., Slovensko o.z. Tel: +421 (0)257104504

Italia Krka, d.d., Novo mesto Tel.: +39 069448827

Suomi/Finland Krka Sverige AB Tel: + 46 (0)708 714043

Κύπρος Krka, d.d., Novo mesto Tel: +30 (0)210 9581143 (EL)

Sverige Krka Sverige AB Tel: + 46 708 714043

Latvija Krka, d.d., Novo mesto Tel.: +371 (0)733 8610

United Kingdom Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel.: + 353 (0)86 3838 282 (IE)

Lietuva Krka, d.d., Novo mesto Tel.: +370 (0)2 362 742

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ANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS …ec.europa.eu/health/documents/community-register/2007/... · La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante