NUEVOS FÁRMACOS EN

NEUROCIENCIAS

Méd. Alexis Mejías Delamano – Año 2013

Parte I

Desarrollo de nuevas moléculas

farmacológicas

El tiempo promedio en el desarrollo de una nueva molécula ronda los 10 años aproximadamente, desde el descubrimiento o la creación de la molécula hasta la aprobación el fármaco para su comercialización.

El costo de todo el proceso de investigación de un fármaco para una determinada patología ronda los 700-1.000 millones de dólares aproximadamente.

Desarrollo de nuevos fármacos

Fase 3 de la investigación clínica

Corresponden a los estudios clínicos doble ciego, randomizados, multicéntricos, controlados con placebo o comparador activo que comprenden una muestra de 2.000 a 5.000 pacientes.

Se evalúa la eficiencia terapéutica de los fármacos en estudio.

Puede tener una duración prolongada en el caso de enfermedades crónicas o con frecuentes recidivas (2 a 5 años en promedio)

Uno de los objetivos es detectar reacciones adversas.

Una vez que se finaliza esta fase, cuando existen resultados clínicos positivos, comienza el proceso de aprobación del producto farmacéutico para su comercialización del fármaco para la indicación estudiada.

Características de los

ensayos clínicos

Doble ciego: es la condición en la cual tanto el paciente como el medico investigador desconocen la medicación que toma cada paciente que interviene en el ensayo clínico.

Simple ciego: es la situación en la cual el investigador o el sujeto de la investigación conocen el tratamiento administrado.

Abierto: es la situación en la cual el tratamiento administrado es conocido por el investigador y el sujeto de la investigación

Multicéntrico: significa que el mismo estudio clínico (con el mismo protocolo) se lleva a cabo en diferentes países del mundo, al mismo tiempo, conducido por diversos investigadores calificados.

Controlado: en el caso que el estudio involucre un nuevo medicamento, se comparan los resultados con respecto a otro fármaco utilizado en forma habitual para la patología en estudio o en el caso de ausencia de tratamiento standard para esa enfermedad hasta ese momento, la comparación se lleva a cabo contra placebo.

Randomizado: es el proceso de selección basado en el azar de los pacientes en cada una de las ramas de tratamiento en un ensayo clínico. Se basa en el Principio de Equidad que consiste en la asignación de los pacientes a los distintos tratamientos sea establecido por el azar y no por la decisión subjetiva del investigador o el equipo del Centro de Investigación.

Antipsicóticos

Asenapina

Iloperidona

Lurasidona

Cariprazina (NDA)

Antipsicóticos

Asenapina

Iloperidona

Lurasidona

Cariprazina (NDA)

Asenapina

La asenapina es un novedoso antipsicótico atípico que ha sido aprobado para el tratamiento de los episodios de manía aguda o episodios mixtos en el trastorno bipolar tipo I y la esquizofrenia aguda en pacientes adultos. La asenapina fue el primer antipsicótico atípico con una formulación de rápida disolución y absorción luego de su administración por vía sublingual. La tasa de incidencia de aparición de los síntomas extrapiramidales, hiperprolactinemia, aumento del peso corporal y alteraciones metabólicas es generalmente baja.

La asenapina es un antipsicótico de segunda generación que presenta una alta afinidad de unión y una marcada actividad antagonista sobre un amplio rango de receptores de dopamina, serotonina, noradrenalina e histamina. Como la mayoría de los fármacos utilizados en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, el mecanismo de acción de la asenapina es desconocido. La asenapina actúa bloqueando los receptores D2 y 5-HT2A. La potencia de unión de la asenapina es mayor para los receptores 5-HT en comparación con los receptores dopaminérgicos, como sucede con la mayoría de los antipsicóticos de segunda generación1, 2.

La asenapina posee una elevada afinidad por diversos receptores serotoninérgicos (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7), los receptores dopaminérgicos (D2, D3, D4 y D1), los receptores adrenérgicos (α1 and α2) y los receptores histaminérgicos H1. La asenapina se caracteriza por no tener una afinidad apreciable por los receptores muscarínicos.

Asenapina

La asenapina es rápidamente absorbida cuando es administrada por vía sublingual. La dosis de 5 mg de asenapina alcanza una biodisponibilidad del 35% luego de su absorción sublingual. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta de la asenapina es muy baja (menos de 2%) cuando se la administra por vía oral. La asenapina se distribuye rápidamente y tiene un amplio volumen de distribución de aproximadamente 20-25 L/kg. Las concentraciones estables de la droga se alcanzan dentro de los 3 días de una dosificación regular (administración de 5 mg dos veces por día). La vida media de eliminación de la asenapina es de aproximadamente 24 horas. Se ha observado que la farmacocinética de la asenapina es alterada en los pacientes fumadores, posiblemente por el efecto inductor de las isoenzimas por parte del tabaco.

Los eventos adversos mas frecuentemente observados en el tratamiento con asenapina son el insomnio, somnolencia y cefalea. Con respecto a los eventos adversos metabólicos, se ha observado que la asenapina presenta un perfil metabólico más favorable en comparación con otros antipsicóticos de segunda generación (olanzapina, risperidona, quetiapina). En diversos estudios comparados con antipsicóticos atípicos, se ha evidenciado que la asenapina genera una menor incidencia de aumento del peso corporal.

Antipsicóticos

Asenapina

Iloperidona

Lurasidona

Cariprazina (NDA)

Iloperidona

La iloperidona es un antipsicótico atípico que ha sido recientemente aprobado por la

FDA (Food and Drug Administration). Esta estructuralmente relacionada a la risperidona. Es un antagonista puro (bloquea los receptores D3, α2C, 5-HT1A, D2A y 5-HT6 en orden decreciente de afinidad) y carece de actividad agonista. Se administra por vía oral (biodisponibilidad del 96%) con un tiempo máximo de absorción de 2-4 horas. Vida media de 14 horas. Se alcanzan las concentraciones séricas estables al 3er o 4to día.

Los efectos adversos (EAs) más frecuentes con la terapia con iloperidona incluyen la taquicardia, hipotensión ortostática, somnolencia, convulsiones, incremento del peso corporal, nauseas y congestión nasal. Cabe destacar la baja incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) durante el tratamiento con iloperidona.

La iloperidona esta indicada para el tratamiento agudo de los pacientes con esquizofrenia. Tiene diversas presentaciones farmacéuticas: comprimidos de 1, 2, 4, 6, 8, 10 y 12 mg (por 60 comprimidos). El tratamiento comienza con una dosis de 1 mg dos veces por día, incrementándose hasta alcanzar un rango de dosis entre 6 y 12 mg administrado dos veces por día. La dosis máxima de la iloperidona es de 24 mg/día (12 mg dos veces por día).

Próximamente será lanzado en Argentina por dos laboratorios: Biotoscana e Investi Farma (Grupo Roemmers)

Antipsicóticos

Asenapina

Iloperidona

Lurasidona

Cariprazina (NDA)

Lurasidona

La lurasidona es un antipsicótico atípico que bloquea los receptores dopaminérgicos D2

y serotonérgicos 5-HT7 y 5-HT1A. La lurasidona esta indicada para el tratamiento de los pacientes adultos con esquizofrenia y episodios de depresión mayor en el contexto de un trastorno bipolar tipo I. En esta ultima entidad psiquiátrica se puede administrar la lurasidona sola o asociada a carbonato de litio o valproato de sodio. Esta indicación fue avalada por 2 extensos estudios clínicos (PREVAIL1 y PREVAIL2), donde se evaluó la lurasidona como terapia adyuvante y monoterapia respectivamente). La aprobación de la indicación del tratamiento de la esquizofrenia por parte de las autoridades regulatorias se basó en dos estudios clínicos de corto plazo (6 semanas) que incluyeron un total de 1.287 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia.

Los efectos adversos mas frecuentes de la monoterapia con lurasidona son los siguientes: acatisia, síntomas extrapiramidales, somnolencia, nauseas, vómitos, diarrea y ansiedad. Los eventos adversos mas relevantes durante el uso de la lurasidona como terapia adyuvante son la acatisia y la somnolencia. La dosis recomendada para el tratamiento de la esquizofrenia es de 40 mg/día administrado junto a las comidas. La dosis máxima diaria de lurasidona es de 80 mg.

Próximamente será lanzada en Argentina por Investi Farma (Grupo Roemmers)

Antipsicóticos

Asenapina

Iloperidona

Lurasidona

Cariprazina (NDA)

Cariprazina

Es un antipsicótico atípico que actúa como un potente agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D3/D2. Presenta baja afinidad por otros tipos de receptores como los receptores 5-HT2C, muscarínicos y adrenérgicos. La vía de administración es la oral. Vida media= 2-5 días. Dos metabolitos activos. Rango de dosis: 1.5-12 mg/día. EAs= insomnio, sedación, acatisia, SEP, nauseas, constipación, cefalea. Ausencia de alteraciones metabólicas

Las indicaciones terapéuticas para las cuales se esta investigando la cariprazina son las siguientes: esquizofrenia y tratamiento agudo de episodios maniacos o mixtos en el contexto de un trastorno bipolar tipo I.

Actualmente se encuentra bajo el status de NDA (New Drug Application). Esta aplicación se baso en la presentación de los resultados de 3 estudios clínicos pivotales controlados con placebo que incluyeron en total aproximadamente 1.700 pacientes. Se utilizaron 2 dosis fijas de cariprazina y una dosis flexible. El objetivo principal o primario fue la determinación del cambio en la escala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) para evaluar a los pacientes esquizofrénicos y la escala de Puntuación de la Manía de Young en los pacientes con trastorno bipolar I.

Antidepresivos

• Levomilnacipran

• Vilazodona

• Vortioxetina

Antidepresivos

• Levomilnacipran

• Vilazodona

• Vortioxetina

Levomilnacipran

El levomilnacipran es un potente inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina

y serotonina (ISRSN) aprobado recientemente por la FDA (Food and Drug Administration) en el mes de julio del año 2013. Es el enantiómero activo de la droga racémica milnacipran, otro antidepresivo aprobado para el tratamiento de la depresión. Su formulación es de liberación extendida (LE), comprimidos de 40, 80 y 120 mg.

Esta indicado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM). El milnacipram esta indicado para el tratamiento de la fibromialgia, no así el levomilnacipram. Los estudios que avalaron su aprobación por la FDA incluyeron 3 estudios clínicos randomizados y controlados con placebo de fase III (estudios pivotales) que incluyeron un total de 1.600 pacientes con TDM. Se utilizaron dosis 40 mg/día, 80 mg/día y 120 mg/día. EAs= nauseas, constipación, hipertensión arterial, taquicardia, palpitaciones, sudoración, disfunción eréctil.

El levomilnacipran se caracteriza por ser el “mas noradrenérgico” de los ISRSN, teniendo entre 17 y 27 veces mayor selectividad por la inhibición de la recaptación de la noradrenalina en comparación con la venlafaxina y duloxetina, respectivamente. El levomilnacipran presenta curvas dosis-respuesta similares a la venlafaxina, pero con una mayor potencia inhibidora de la recaptación de la noradrenalina (a bajas dosis) y un efecto aumentado sobre la neurotransmisión serotonérgica a medida que se escala la dosis.

Antidepresivos

• Levomilnacipran

• Vilazodona

• Vortioxetina

Vilazodona

La vilazodona es un antidepresivo “combinado” aprobado por la FDA en el año 2011. Es el primer modulador de acción dual de la neurotransmisión serotonérgica, ya que es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) y agonista parcial del receptor 5-HT1A.

Tiene que ser administrado junto con las comida para optimizar su biodisponibilidad. Tanto la disfunción hepática o renal como así tampoco la edad avanzada no afecta su disponibilidad en el organismo. Los eventos adversos (EAs) más frecuentes son la diarrea, nauseas e insomnio. Se observo una disminución de la libido en el 4% de los pacientes tratados. También se puede observar disfunción eréctil y eyaculación retrograda.

Esta indicado para el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de trastorno depresivo mayor (TDM). La presentación de la vilazodona es de comprimidos (tabletas) de 10, 20 y 40 mg/día. La dosis diaria definida (DDD) es de 40 mg/día. La dosis inicial es de 10 mg/día durante 7 días, seguido de 20 mg/día por otros 7 días y luego aumentando la dosis de 40 mg/día.

Próximamente será lanzado en Argentina por el laboratorio Roemmers.

Antidepresivos

• Levomilnacipran

• Vilazodona

• Vortioxetina

Vortioxetina

La vortioxetina es un antidepresivo multimodal. Es la combinación de 2 mecanismos de acción farmacológicos: modulación de la actividad del receptor de serotonina e inhibición de la recaptación de serotonina (ISRS). En estudios in vitro se observó que la vortioxetina es un antagonista de los receptores 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D, agonista parcial del receptor 5-HT1B y agonista completo del receptor 5-HT1A. Además, se evidencio que luego de la administración de vortioxetina se aumentaban los niveles de serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina e histamina en determinadas áreas especificas del cerebro. Los eventos adversos (EAs) mas frecuentes son las nauseas, constipación, diarrea, vómitos, infecciones respiratorias altas y cefalea.

Esta indicado para el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de trastorno depresivo mayor (TDM). Se encuentra disponible en presentaciones de comprimidos de 5, 10, 15 y 20 mg. Fue aprobada el ultimo 30 de septiembre del año 2013 a partir de los resultados de 6 estudios clínicos multicéntricos, randomizados, controlados con placebo con grupos paralelos de pacientes donde se utilizaron rangos de dosis entre 5 y 20 mg/día.

The Black Box – Riesgo de suicidio en niños

y adolescentes con el uso de antidepresivos

Muchas gracias por su atención!!!