Análisis de uso de reconstitución inmunitaria frente a aumento de tratamiento en esclerosis múltiplehttp://medscape.org/spotlight/ms-immune-reconstitution-escalation-therapy

Análisis de uso de reconstitución inmunitaria frente a aumento de tratamiento en esclerosis múltiple

Instructores

Perspectivas sobre o uso clínico de reconstituição imune vs. terapia de

escalonamento para esclerose múltipla

ModeradorDr. Thomas Leist, PhDCatedrático de NeurologíaUniversidad Thomas JeffersonFiladelfia, Pensilvania (EE. UU.)

InstructoresDr. Augusto MiravalleProfesor titular de NeurologíaJefeÁrea de Esclerosis MúltipleUniversidad de FloridaGainesville, Florida (EE. UU.)

Dr. Mark FreedmanCatedrático de Medicina y NeurologíaUniversidad de OttawaNeurocientíficoInstituto de Investigaciones del Hospital de OttawaOttawa, Ontario (Canadá)

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Declaración de conflicto de intereses

Tratamientos modificadores de la enfermedad para la EMDr. Thomas Leist, PhD: Contamos con numerosos tipos de tratamiento para la esclerosis múltiple (EM). Este tipo de medicamentos ha aumentado enormemente en las últimas dos décadas. Estos medicamentos se clasifican, por lo general, del siguiente modo: a algunos los consideramos tratamientos de primera línea y a otros, tratamientos de segunda línea o posteriores. Huelga decir que la conducta terapéutica de la EM evoluciona sin cesar. Hace unas décadas, teníamos que conformarnos con esperar y observar. A lo largo de los últimos años, se ha dado paso a una conducta por la que iniciamos el tratamiento con rapidez y lo orientamos en función del cuadro clínico inicial del paciente o de las características de la enfermedad mientras que lo tratamos.

Este programa incluye un debate sobre tratamientos no autorizados y fármacos no aprobados por la FDA para su uso en

los Estados Unidos, además de datos procedentes de distintos resúmenes.

Estos datos son de carácter preliminar hasta que se publiquen en una revista

con revisión científica externa.

Tratamientos modificadores de la enfermedad para la EM

• Clasificación– Primera línea– Segunda línea

Aumento del número de TME en las últimas

dos décadas

• Cronograma– Espera y observación– Inicio temprano del tratamiento

Evolución continua del enfoque terapéutico

Evolución del panorama terapéutico en la EM[1-16]

Dr. Leist: El ámbito del tratamiento para la EM se ha expandido muchísimo: de los tratamientos inyectables iniciales a los tratamientos orales. La mayor parte de los tratamientos actuales se administra de forma periódica; se trata de los conocidos tratamientos de mantenimiento. No obstante, tras la introducción de los anticuerpos monoclonales y vista la posible introducción de los fármacos orales, ahora nos dirigimos hacia los tratamientos intermitentes interrumpidos, por los que solo se administran algunos ciclos terapéuticos. Hoy analizaremos el tratamiento de mantenimiento frente al tratamiento de reconstitución inmunitaria (TRI), los datos actuales al respecto y las decisiones terapéuticas que pueden tomarse por lo que respecta a estos fármacos.

Tratamiento de mantenimiento/aumento frente a TRI[1-15]

Dr. Leist: Como ya se ha dicho, el tratamiento de mantenimiento y aumento se administra de forma continua y de acuerdo con una pauta periódica. Dicha pauta puede consistir en su administración dos veces al día o cada seis meses si decidimos usar los tratamientos anti-CD20. El objetivo es suprimir la actividad inflamatoria recidivante, modular el proceso de desarrollo de la enfermedad y evitar la acumulación de incapacidades. Como ya se ha dicho, ahora contamos también con tratamientos prolongados: se administran en ciclos periódicos o cortos seguidos de interrupciones de las dosis a largo plazo, durante las que no se administra el tratamiento.

*Sin licencia†Aprobado por la EMA; no aprobado por la FDAa. Prospecto de Betaseron® (2016). b. Prospecto de Copaxone® (2018). c. Prospecto de Avonex® (2016). d. Bakhuraysah, M. M. et al.: Stem Cell Res Ther. 2016;7:12. e. Prospecto de Rebif® (2015). f. Prospecto de Tysabri® (2018). g. Ficha técnica de Novantrone® (2016). h. Prospecto de Extavia® (2016). i. Prospecto de Gilenya® (2018). j. Prospecto de Aubagio® (2016). k. Prospecto de Tecfidera® (2017). l. Prospecto de Lemtrada® (2017). m. Prospecto de PlegridyTM (2016). n. Ficha técnica de Mavenclad® (2018). o. Prospecto de OcrevusTM (2017). p. Prospecto del acetato de glatirámero (2017).Figura cortesía de Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD.

Evolución del panorama terapéutico en la EM

1994 1996 20001998 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

IFN β-1b SC[a]

1993 (EMR)

IFN β-1a IM[c]

1996 (EMR)

IFN β-1b SC[h]

2009 (EMR)

Natalizumab[f]

2004 (EMRR)

Acetato de glatirámero[b]

20 mg/ml1996 (EMR)

Fingolimod[i]

2010 (EMRR)

Teriflunomida[j]

2012 (EMRR)

2016

Dimetilfumarato[k]

2013 (EMRR)Acetato de glatirámero[p]

40 mg/ml2017 (EMR)

Ocrelizumab[o]

2017 (EMR/EMPP)

Cladribina oral[n]†

2017†

2018

TMO/TCMH[d]*

Mitoxantrona[g]†

2008 (EMR/EMPS-R)

IFN β-1b SC[e]

2002 (EMR)

Alemtuzumab[l]

2014 (EMRR)Peginterferón β-1a[m]

2014 (EMRR)

Tratamientos de mantenimientoTRI

Aprobados para el mantenimiento, pero podrían ser futuros TRI

a. Prospecto de Copaxone® (2018) b. Prospecto de Avonex® (2016). c. Prospecto de Betaseron® (2016). d. Prospecto de Extavia® (2016). e. Prospecto de Rebif® (2015). f. Prospecto de Plegridy™ (2016). g. Prospecto de Aubagio® (2016). h. Prospecto de Tecfidera® (2016). i. Prospecto de Gilenya® (2017). j. Prospecto de Tysabri® (2017). k. Prospecto de OcrevusTM (2017). l. Ficha técnica de Novantrone® (2016). m. Prospecto de Lemtrada® (2017). n. Bakhuraysah, M. M. et al.: Stem Cell Res Ther. 2016;7:12; o. Ficha técnica de Mavenclad® (2018).*No aprobado por la FDA para el tratamiento de la EM.

Tratamiento de mantenimiento/aumento frente a TRITratamiento de mantenimiento/aumento

• Tratamiento continuo– Posible problema de cumplimiento terapéutico

• Eficacia de baja a muy alta• Reversible• Percibido como de menor riesgo

– Riesgo acumulativo o aumentado en el tiempo• Ejemplos

– AG,[a] IFN-β,[b-f] teriflunomida,[g] dimetilfumarato,[h] fingolimod,[j] natalizumab,[j] ocrelizumab[k]

• Progresión de la enfermedad– Respuesta subóptima o fracaso– Parámetros de eficacia fiables con respecto a NEDA

• Recidiva– Muy probable– Potencialmente mortal

• Sin posibilidad de cura– Recidiva– EMPS y atrofia cerebral progresiva

TRI

• Tratamiento cortos o prolongados– El cumplimiento terapéutico pocas veces

es un problema• Eficacia de alta a muy alta• Irreversible• Percibido como de mayor riesgo

– Concentración del riesgo en inicio o reducción del riesgo con el tiempo

• Ejemplos– No selectivos: mitoxantrona,[l]* alemtuzumab,

[m] TCMH o TMO[n]*

– Selectivos: cladribina[o]*

• Progresión de la enfermedad– Marcador para la repetición del tratamiento– NEDA no fiable para la evaluación de la eficacia

• Recidiva– Menos probable– Improbable que sea potencialmente mortal

• ¿Potencialmente "curativo"?– Experiencia de 15-20 años

Factores pronósticos de incapacidad: factores relativos a la enfermedad[17-19]

Dr. Leist: Dr. Miravalle, ¿qué puede decirnos sobre cómo analiza a los pacientes y sobre qué factores le indican si el paciente en cuestión corre un riesgo elevado o un riesgo medio?

Dr. Augusto Miravalle: En mi opinión, eso es algo que debemos tener muy en cuenta ahora que tenemos tantos tratamientos disponibles; debemos comprender cuáles son los fenotipos clínicos y los fenotipos paraclínicos de los pacientes, ya que estos podrían orientarnos por lo que respecta al pronóstico a largo plazo y la evolución de la enfermedad. Todos somos conscientes de que la EM es una enfermedad muy heterogénea y, en cierto sentido, impredecible.

Muchos de los factores clínicos y derivados de las RMN y las analíticas pueden usarse como marcadores del desarrollo futuro de la enfermedad y su pronóstico. De los factores clínicos, yo suelo prestar atención a la edad en el cuadro clínico inicial. Sabemos que cuanto más joven sea el paciente, más probable será que la respuesta inflamatoria sea muy agresiva y que se observen tasas más elevadas de recidiva con la acumulación del número de lesiones en el tiempo.

Por otro lado, de la población pediátrica estamos aprendiendo que la reposición y la remielinización podrían ser más activas en edades tempranas. Aún tenemos mucho que aprender de esta cuestión. Analizamos la tasa de recidivas y la frecuencia de las recidivas desde el principio. Además, prestamos atención al grado de reposición tras la recidiva inicial. Lo que sí sabemos es que los pacientes que presentan una reposición deficiente tras la primera recidiva tienen más posibilidades de seguir acumulando incapacidades y recidivas posteriores. Deberíamos prestar mucha atención a este marcador en inicio, como posible señal de alerta de incapacidad en el futuro.

Por lo que respecta a la localización y a la semiología, cabe indicar que el hecho de que los pacientes presenten un cuadro clínico inicial multisintomático (es decir, que presenten varios síntomas simultáneamente en las recidivas iniciales) puede ser indicativo de que la enfermedad es más multifocal al inicio. De un lado del espectro, está el cuadro clínico inicial atípico, por el que se produce un episodio de neuritis óptica; del otro lado, está el cuadro clínico inicial habitual, por el que se produce afectación del tronco encefálico y de la médula espinal y lesiones corticales. Este segundo tipo de cuadro es indicativo de que el proceso de desarrollo de la enfermedad será más agresivo que el del primero. Estas son algunas de las cuestiones a las que presto atención al principio desde el punto de vista clínico.

a. Jokubaitis, V. G. et al.: Ann Neurol. 2016;80:89-100. b. Kearney, H. et al.: Mult Scler. 2016;22:910-920. c. Scalfari, A. et al.: Neurology. 2018;90:e2107-e2118.

Factores pronósticos de incapacidadFactores relativos a la enfermedad

Factores clínicos[a]

• Menor edad al inicio de la enfermedad

• Mayor duración de la enfermedad

• Tasa de recidiva más elevada• Recidivas tempranas

y más frecuentes• Recuperación insatisfactoria

de las recidivas

Lesiones de la EM[b,c]

• Lesiones en la médula espinal• Anomalías difusas en la

médula espinal• Lesiones y atrofia cortical

Factores pronósticos de incapacidad: factores relativos al paciente[17,20,21]

Dr. Leist: Hay una cuestión que aún no se ha mencionado y que son los antecedentes familiares de enfermedades autoinmunitarias o EM. Otra cuestión de suma importancia es el origen étnico del paciente. ¿Podría abordar estas dos cuestiones?

Dr. Miravalle: Así es. Sabemos que muchas de las personas con EM tienen antecedentes familiares de EM; se calcula que se trata del 10-15 % de los pacientes. De hecho, algunos expertos indican que los antecedentes familiares de EM podrían ser fundamentales para conocer la agresividad del curso de la enfermedad en el tiempo. Como ya se ha indicado, ciertas características demográficas y orígenes étnicos pueden marcar la diferencia por lo que respecta a la EM. La población afroamericana, por ejemplo, ha sido objeto de numerosos estudios, no solo de evolución de la enfermedad sino también de respuesta a determinados tratamientos. Cabe la posibilidad de que los afroamericanos con EM presenten una respuesta variada e incluso insuficiente a ciertos medicamentos, como los interferones (IFN), y presenten peores resultados clínicos.

Por otro lado, existe cierta relación entre el sexo y los resultados. Esto se refleja en una mayor incidencia de afectación de la médula espinal y del tronco encefálico entre los hombres. Realmente, no estamos seguros de si esto guarda relación con el sexo o con la localización de las propias lesiones. Por lo que respecta a las poblaciones hispanas, cabe señalar que, entre los suramericanos, se observa una mayor incidencia de EM óptico-espinal, lo que indica que dicha población podría presentar peores resultados clínicos, vistas las lesiones existentes en en la médula espinal.

Factores pronósticos de incapacidad: diagnóstico por la imagen[22] Dr. Leist: Dr. Freedman, ¿qué puede decirnos sobre las pruebas paraclínicas, incluida la resonancia magnética nuclear (RMN), que indican diferentes patrones de riesgo para los pacientes?

Dr. Mark Freedman: Gracias, Thomas. Cuando analizamos el conjunto de características de los pacientes, debemos obtener toda la información posible de todas las fuentes posibles. En ocasiones, ser la segunda o tercera opinión de un paciente puede ser abrumador, pues queremos saber cómo sucedió la primera crisis y también cómo fue la primera RMN. Necesitamos conocer el cuadro clínico inicial de la enfermedad. Ya hemos indicado qué tipo de variables clínicas buscamos a la hora de elaborar el pronóstico de una persona.

a. Nielsen, N. M. et al.: Am J Epidemiol. 2005;162:774-778. b. Ventura, R. E. et al.: Mult Scler. 2017;23:1554-1557. c. Jokubaitis, V. G. et al.: Ann Neurol. 2016;80:89-100.

Factores pronósticos de incapacidad Factores relativos al paciente

• Aumento del riesgo en los familiares de primer grado de las personas con EM

Antecedentes familiares[a]

• PGEMP en afroamericanos e hispanos más elevada que en blancosOrigen étnico[b]

• Mayor riesgo de desarrollo en hombresSexo[c]

Vermersch, P. et al.: Mult Scler. 2016;22:18-33. Copyright © 2016. © SAGE Publications. Con la autorización de SAGE Publications, Ltd.

Factores pronósticos de incapacidad: diagnóstico por la imagen

¿Qué más podemos hacer? Una resonancia magnética (RM) sin lugar a duda, pues la RM, al principio de la enfermedad, representa el mejor factor pronóstico posible. Más adelante, se pierde la correlación. La primera RMN nos indica cuál es la distribución de las lesiones, la carga de morbimortalidad y el grado de materia blanca existente, entre otros. Además, puede indicar atrofia a simple vista, que suele ser un muy mal signo y tiende a correlacionarse con el estado cognitivo de los pacientes, una cuestión que aún no se ha tratado en este debate.

Esto puede observarse incluso entre los niños con EM. De hecho, si comprobáramos las calificaciones escolares de dichos niños a lo largo de dos años, veríamos una reducción importante del rendimiento. Cuando la EM ha generado daños reales, debemos contemplar la posibilidad de usar otros tipos de conductas terapéuticas. Es importante que estudiemos en profundidad la RMN y nos preguntemos si existe realmente atrofia y si es importante la carga de morbimortalidad. Ya hay métodos mucho más sofisticados que las RM. Estos derivan de los ensayos clínicos, pero los médicos aún no tenemos acceso a ellos.

Neurofilamentos como marcadores de la actividad de la enfermedad[23-26]

Dr. Freedman: A medida que evolucionemos, analizaremos incluso los biomarcadores séricos. Uno de los métodos más prometedores es la medición de los neurofilamentos séricos. Estos presentan los cambios relacionados con la edad que se deben a diferentes procesos y no son específicos para la EM. Si viéramos a un paciente de fase inicial y nos percatáramos de un nivel extremadamente elevado de neurofilamentos séricos, tendríamos otro indicio —siendo el primero la atrofia observada en la RM— de que la enfermedad está generando un daño que debemos controlar. En mi opinión, la conducta terapéutica que debemos seguir para controlar la enfermedad es usar un fármaco más agresivo.

a. Teunissen, C. E.; Khalil, M.: Mult Scler. 2012;18:552-556. b. Kuhle, J. et al.: Neurology. 2017;88:826-831.c. Kuhle, J. et al.: Mult Scler. 2016;22:1550-1559. d. Kuhle, J. et al.: Neurology. 2011;76:1206-1213.

Neurofilamentos como marcadores de la actividad de la enfermedad

• Los neurofilamentos son importantes proteínas del citoesqueleto axónico que se liberan al líquido extracelular en presencia de daño axónico[a]

• Un nivel elevado se correlaciona con actividad y progresión de la enfermedad

Cadena ligera[a-c]

Marcadores clínicos• Transformación de

SCA a EMCD• Actividad recidivante• Lesiones captantes de Gd• EAEI• Atrofia cerebral

Cadena pesada[d]

Marcadores clínicos• Actividad recidivante• EAEI

Ventajas del inicio temprano del tratamiento[27]

Dr. Leist: Como saben, la EM no es una de las enfermedades para las que hay una sola conducta terapéutica correcta, sino que existen distintas conductas correctas, tanto personales como terapéuticas. ¿Hay algún factor que no estemos teniendo en cuenta? En breve, presentaremos una serie de casos clínicos que señalarán todo esto y que les orientarán por lo que respecta a las distintas conductas terapéuticas relacionadas con esta enfermedad. Por ejemplo, ¿el tratamiento de una mujer joven es diferente del de un hombre de 45 años para quien la fertilidad podría llegar a ser, en cierto modo, menos importante?

Dr. Miravalle: Así es. Como dicen los especialistas en ictus, el tiempo es fundamental para el cerebro. En el marco de la EM, es sumamente importante actuar a tiempo. Debemos administrar cuanto antes el tratamiento que mejor se adapte al paciente; solo así aumentarán las probabilidades de que el impacto a largo plazo sea más significativo. Cuando acuden a mi consulta pacientes con características similares a las del segundo paciente que ha mencionado —hombre de 45 años con EM de larga data con un tratamiento insuficiente—, suelo presentar un umbral de tolerancia mínimo por lo que respecta a la aceptación de cualquier tipo de progresión de la enfermedad.

Supervisión de la carga con los TME[1,2,6,9-12,14,15]

Dr. Leist: Dr. Freedman, ¿usted tiene en cuenta el cumplimiento terapéutico de los pacientes a la hora de seleccionar el mejor tratamiento para cada paciente?

Dr. Freedman: Así es. De hecho, son muchos los factores que debemos tener en cuenta por lo que respecta tanto a los pacientes como a los medicamentos. Imagínense que disponemos de un fármaco muy eficaz, pero que debemos controlar minuciosamente, y que el paciente en cuestión se dedica a las ventas y viaja por trabajo, por lo que es posible que no pueda someterse a dichos controles. El alemtuzumab, por ejemplo, debe revisarse todos los meses. Si al paciente no le resulta fácil acudir a los controles propuestos y someterse a análisis de sangre y orina, es probable que esta opción no sea la más adecuada. De cualquier modo, existen alternativas que le facilitarían el cumplimiento. Si el paciente sigue nuestras recomendaciones terapéuticas, obtendrá los beneficios derivados.

Ziemssen, T. et al.: J Neurol. 2016;263:1053-1065.

Ventajas del inicio temprano del tratamiento

Un inicio temprano y una intervención rápida si la actividad de la enfermedad persiste a pesar del tratamiento inicial son cruciales para optimizar los resultados terapéuticos.

Tratamiento temprano

Oportunidad 1

Inicio del tratamiento tras el diagnóstico de EM

Optimización del tratamiento temprano

Oportunidad 2

Cambio de tratamiento si la actividad de la enfermedad persiste

*Las cifras indican el número de análisis de sangre.†No aprobado por la FDA para el tratamiento de la EM. Análisis para detectar infecciones latentes antes del tratamiento durante los años 1 y 2.a. Prospecto de Betaseron® (2016). b. Prospecto de Copaxone® (2018). c. Prospecto de Aubagio® (2016). d. Prospecto de Tecfidera® (2017). e. Prospecto de Tysabri® (2018). f. Prospecto de Gilenya® (2018).g. Prospecto de Lemtrada® (2017). h. Ficha técnica de MavencladTM (2018). i. Prospecto de OcrevusTM (2017).Figura cortesía de Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD.

Supervisión de la carga con los TMEAntes de la dosis

Primeradosis

Mes 1

Mes 2

Mes 3

Mes 4

Mes 5

Mes 6

Mes 7

Mes 8

Mes 9

Mes 10

Mes 11

Mes12

IFN β-1a[a] AS×2 AS×2 AS×2

Acetato de glatirámero[b]

La función renal y la función cardíaca deben supervisarse en caso de deterioro renal y afección cardíaca preexistente

Teriflunomida[c]AS×2

CVAS×2 AS×2 AS×2 AS×2 AS×2 AS×2 AS AS AS

Dimetilfumarato[d]RMN, AO,

AS×3AS×2,

AOAS×3,

AO AS AS×3, AO

Natalizumab[e]AS, RMN,

ID Rhiper AS AS, RMN

Fingolimod[f]AS×2,

CV CV AS AS×2, O AS AS AS

Alemtuzumab[g]AO,

AS×3, DTB

RI AO, AS×2

AO, AS×2

AO, AS×3

AO, AS×2

AO, AS×2

AO, AS×3

AO, AS×2

AO, AS×2

AO, AS×3

AO, AS×2

AO, AS×2

AO, AS×3

Cladribina[h]†DTB,

DVHB, DVHC, AS

ASAS

Ocrelizumab[i] DVHB RI, ID

Caso clínico 1Dr. Leist: Analicemos una serie de casos concretos para plasmar todo lo que hemos mencionado, que ha sido bastante abstracto. Dr. Miravalle, ¿puede hablarnos sobre el primero de los casos?

Dr. Miravalle: Sí. Se trata de una mujer de 22 años, joven y soltera. Por lo que respecta a la posibilidad de quedar embarazada, me dijo que no lo tiene previsto. No está buscando quedar embarazada, pero tampoco lo descarta en el futuro. El cuadro clínico inicial de la EM puede definirse como de enfermedad multifocal polisintomática; es decir, presentó numerosos síntomas de forma simultánea. Presentó disartria de aparición repentina, diplopía binocular y pérdida del equilibrio. Todos estos síntomas se confirmaron mediante la exploración física. Por otro lado, presentó una deficiencia multifocal con oftalmoplejia internuclear derecha y desarrolló ataxia en el brazo y la pierna izquierdos y debilidad bilateral leve pero claramente evidente en las piernas. Todos estos síntomas y signos son indicativos de alteraciones anatomopatológicas en el tronco encefálico y la médula espinal.

Caso clínico 1: proceso diagnósticoLa RMN confirmó la interpretación clínica que habíamos hecho: la paciente tenía al menos 10 lesiones en el cuadro clínico inicial. Tenía dos lesiones infratentoriales y una lesión en la médula espinal. Además, el cuadro clínico inicial recogía hipointensidad en T1, algo a lo que yo trato de prestar atención desde el principio como uno de los posibles marcadores de neurodegeneración o pérdida axónica. Para confirmar todo esto, se analizó el líquido cefalorraquídeo (LCR).

Caso clínico 1

• Mujer de 22 años.• Soltera.• Embarazo: no lo tiene previsto, pero podría

quedar embarazada en el futuro.• Síntomas (todos confirmados mediante

la exploración física):– Disartria de aparición repentina.– Diplopía binocular. – Pérdida de equilibrio.

• Exploración neurológica > deficiencia multifocal:– Oftalmoplejia internuclear derecha.– Ataxia del brazo y la pierna izquierdos. – Debilidad bilateral leve en la pierna.

Caso clínico 1Proceso diagnóstico

• RMN:– 10 lesiones.– Dos lesiones infratentoriales y una lesión en la médula espinal.– Hipointensidad en T1.

• LCR:– Diagnóstico confirmado.

Caso clínico 1: consideraciones terapéuticasDr. Miravalle: Bien. Ahora, lo que me gustaría es que me dijeran qué tratamientos usarían en primera línea en esta joven paciente que, como saben, podría quedar embarazada en un futuro próximo y que presenta señales de alerta conocidas o marcadores clínicos y paraclínicos de evolución muy agresiva de la enfermedad.

Dr. Freedman: Sí. Antes mencionó que presta mucha atención a la primera crisis y a si se repuso bien. ¿Podría decirnos algo más al respecto? ¿Se repuso la paciente por completo? ¿Volvió a ser su exploración física normal?

Dr. Miravalle: No. De hecho, han pasado seis meses desde la primera crisis y sigue teniendo debilidad en las piernas y manifestando diplopía binocular.

Dr. Freedman Por lo que respecta a los factores pronósticos, diré que se trata de una paciente joven, que es un buen factor pronóstico. No obstante, debido a la deficiencia multifocal, a la afectación del tronco encefálico y la médula espinal y, sobre todo, a las deficiencias residuales, el sistema nervioso puede dañarse muy lentamente. Aun así, los mecanismos de compensación y los mecanismos de reparación son muy buenos. No suelen verse muchos cuadros clínicos iniciales como este. En mi opinión, estamos frente a una paciente cuya capacidad de compensación se ha quedado corta o frente a un tipo de EM mucho más agresivo que la EM habitual. En el pasado, para una paciente similar a esta, la única opción habría sido un tratamiento inyectable, porque es lo único que teníamos. Es posible que no estén de acuerdo conmigo, pero usar un tratamiento inyectable en una paciente de estas características habría supuesto, con total seguridad, un fracaso rápido. ¿Por qué debemos esperar a que se produzca el fracaso? Si tuviera a una paciente de estas características, yo me arriesgaría y utilizaría un tipo de tratamiento más arriesgado para tratar de reprimir la enfermedad desde el principio. Debemos ser cautelosos, pues los primeros años indican cómo será el desarrollo de la enfermedad. Yo optaría por algo agresivo como tratamiento de primera línea.

Dr. Leist: Naturalmente, pues una de las características que mencionó fue la hipointensidad en T1. Normalmente, vemos hipointensidades en T1 no asociadas con lesiones agudas o hipointensidades en T1 no permanentes. Para mí, esto indica que este proceso de desarrollo de la enfermedad tiene un efecto relativamente perjudicial para el sistema nervioso central. En cuanto a que no se haya recuperado, he de indicar que no ha dicho demasiado sobre su origen étnico, por ejemplo. En mi opinión, eso es algo que tendríamos que tener en cuenta a la hora de seleccionar los medicamentos. Estoy de acuerdo en que esta es una paciente con la que habría que usar medicamentos muy eficaces en primera línea.

Caso clínico 1: consideraciones terapéuticas

Factores pronósticos

• La edad podría dar lugar a un mejor pronóstico.

• La presentación multifocal y la deficiencia residual posterior a la primera crisis indican mecanismos de compensación deficitarios.

• La hipointensidad en T1 no asociada con una lesión aguda indica efectos dañinos para el SNC.

Opciones terapéuticas

• Los tratamiento inyectables podrían fracasar con rapidez.

• Use tratamientos más agresivos desde el principio:

• No espere a que fracase.• Intente reprimir la

enfermedad desde el principio.

Consideraciones sobre el embarazo con el uso de los TME[1-3,5,6,8-15]

Dr. Leist: También ha indicado que la paciente se encuentra en un momento de su vida en el que aún no ha tomado ninguna decisión con respecto a si quiere o no tener hijos ni en qué momento sucederá esto. Sabemos que, para ello, debe tener la enfermedad controlada. Si he hablado de esto es porque el efecto de algunos de los medicamentos en cuestión, como el alemtuzumab, la cladribina o los anti-CD20, dura bastante más que la presencia real de dicho medicamento. ¿Cuál es su opinión al respecto?

Dr. Miravalle: Sí. Estaba pensando exactamente en eso. El hecho de que se desconozca el momento en el que la paciente quedará embarazada hace mucho más atractivo el concepto de inducción o reconstitución inmunitaria, como se mencionó antes, pues nos permite suspender su uso en el futuro, si es necesario, en vistas de un posible embarazo.

Reducción del riesgo de transformación del SCA en EMCD con la cladribina[28]

Dr. Leist: Se han realizado varios ensayos en pacientes que han experimentado una sola crisis, denominados ensayos de primer tratamiento. Todos ellos indican que los medicamentos afectan de forma significativa a esta población en particular y que, en ocasiones, podrían interrumpir el desarrollo de EM de acuerdo con los criterios de McDonald. Dr. Freedman, vistas las características de la paciente, ¿qué opinión le merece la opción de esperar y observar frente a la de actuar desde el principio? ¿Se trata de una paciente a la que haría avanzar de forma inmediata vistas las señales de alarma o, por el contrario, se trata de una paciente a la que esperaría sin problemas si le dijera que prefiere hablarlo con sus familiares para ver qué quieren hacer y le propusiera volver a verlo transcurridos uno o dos años?

Dr. Freedman: Creo que es importante indicar la que parece ser una opinión unánime: en este caso, la paciente corre un elevado riesgo de progresión temprana. Debemos ser capaces de hacer comprender a la paciente por qué nos inquieta la situación y por qué creemos que es necesario actuar. Debemos indicarle que esperar y observar solo dará lugar a un deterioro mayor y que cuanto más esperemos para introducir el tratamiento, menos eficaz podría resultar. A lo largo de los primeros años, los tratamientos pueden ser bastante eficaces. De hecho, un tipo de fármaco del que hemos hablado, los TRI, se ha evaluado en pacientes con las mismas características que nuestra paciente. En el estudio ORACLE, por ejemplo, el uso de la cladribina en pacientes con las mismas características dio lugar a mejoras frente a los resultados de otros ensayos en los que se introdujo para tratar el síndrome clínicamente aislado (SCA). Un tratamiento más potente puede arrojar incluso mejores resultados globales.

a. Prospecto de Gilenya® (2018). b. Prospecto de Copaxone® (2018). c. Prospecto de Betaseron® (2016). d. Prospecto de Avonex® (2016). e. Prospecto de Rebif® (2015). f. Prospecto de Extavia® (2016). g. Prospecto de PlegridyTM (2016). h. Prospecto de Lemtrada® (2017). i. Ficha técnica de Mavenclad® (2018). j. Prospecto de Aubagio® (2016). k. Prospecto de Tecfidera® (2017). l. Prospecto de Tysabri® (2018). m. Prospecto de OcrevusTM (2017).*No aprobado por la FDA para el tratamiento de la EM.

Consideraciones sobre el embarazo con el uso de los TME• Los TME implican un riesgo importante para el feto• Los TRI pueden resultar atractivos para las pacientes que tienen previsto quedar embarazadas

Fármaco Advertencia por lo que respecta al embarazo

Fingolimod[a]De acuerdo con los estudios con animales, puede dañar al feto. Dado que tarda unos dos meses en desaparecer del organismo, las mujeres en edad de procrear deben usar un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo durante el tratamiento y dos meses después de finalizarlo.

Acetato de glatirámero[b] Usar durante el embarazo únicamente si el beneficio justifica el posible riesgo para el feto.

IFN-β[c-g] No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con embarazadas. Usar durante el embarazo únicamente cuando sea absolutamente necesario.

Alemtuzumab Usar durante el embarazo únicamente si el beneficio justifica el posible riesgo para el feto.

Cladribina[i]* Las pacientes deben tomar precauciones para evitar embarazos durante el tratamiento con la cladribina y, al menos, 6 meses después de la última dosis. Contraindicado para embarazadas.

Teriflunomida[j] Contraindicado para embarazadas y mujeres en edad de procrear que no usen métodos anticonceptivos eficaces, pues puede dañar al feto.

Dimetilfumarato[k] Usar durante el embarazo únicamente si el beneficio justifica el posible riesgo para el feto.

Natalizumab[l] Usar durante el embarazo únicamente si el beneficio justifica el posible riesgo para el feto.

Ocrelizumab[m] No se dispone de datos sobre el riesgo reproductivo y el uso en embarazadas.

Cladribina*Cociente de riesgo frente a placebo†5,25 mg/kg: 0,425, P < 0,00013,5 mg/kg: 0,496, P < 0,0001

Reducción del riesgo5,25 mg/kg: 57,5 %3,5 mg/kg: 50,4 %

*No aprobado por la FDA para el tratamiento de la EM.†Modelo de riesgos proporcionales de Cox, que controla el factor de estratificación de la aleatorización (región).

Leist, T. P. et al.: Lancet Neurol. 2014;13:257-267.

Reducción del riesgo de transformación del SCA en EMCD con la cladribina

Los pacientes del ORACLE-MS no habían recibido tratamientos

previos y presentaban un elevado riesgo de

transformación a EMDC (primer episodio clínico

desmielinizante ≤ 75 días antes de la selección)

Procedente de: Lancet Neurol, 13, Leist TP et al., Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial, 257-267, Copyright 2013. Con la autorización de Elsevier.

87,1 %

51,4 %

56,1 %

Tiempo hasta la transformación de la EM (McDonald) desde la aleatorización (días)

Incid

encia

acu

mul

ativ

a de

la tr

ansf

orm

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M d

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(%)

Pacientes en riesgo(transformaciones)

Caso clínico 2Dr. Leist: Gracias. Dr. Freedman, me gustaría que expusiera el caso que ha preparado.

Dr. Freedman: Hemos hablado de una mujer joven y ahora vamos a analizar el caso de una persona de mediana edad. Se trata de un antiguo jugador de hockey profesional de 42 años a quien el organismo le ha pasado factura tras numerosas lesiones en torno a la columna. Comenzó a tener problemas típicos en el cuello y la espalda, como entumecimiento, hormigueo y debilidad ocasional. No quiso someterse a intervenciones quirúrgicas. Cada vez que experimentaba un agravamiento de los síntomas neurológicos, culpaba a la espalda o al cuello; lo mismo hacía el médico de atención primaria. Siguieron produciéndose crisis como estas y el paciente siguió pensando que se trataba de problemas del aparato locomotor, pero un día la crisis fue algo distinta. El entumecimiento, en vez de afectar a alguno de los pies, brazos u hombros o a alguno de los lados de la cadera, comenzó a subirle por las dos piernas. El paciente refirió entonces que el entumecimiento llegaba a la altura del ombligo, por lo que se pensó que podría tratarse de algún otro problema.

Caso clínico 2: datos derivados de la RMN Dr. Freedman: Los estudios por la imagen desvelaron que tenía una lesión en la médula espinal compatible con mielitis transversa. Por otro lado, la RMN determinó la presencia de lesiones multifocales e incluso de cierto grado de enfermedad atrófica precoz, que podía deberse a las lesiones del hockey, pero que también podía deberse al proceso subyacente, que se parece mucho a la EM. ¿Cuántos años llevaba ocurriendo todo esto? Podemos inferir que, si tiene algo de atrofia, tiene agujeros negros en T1, que son lesiones tanto activas como inactivas, por lo que el proceso podría llevar años desarrollándose. La cuestión es cómo debemos tratar a esta persona, que podría haber acudido antes, pero que no lo hizo porque todos achacaban sus problemas a su carrera profesional.

Dr. Miravalle: Por desgracia, esto no es algo infrecuente. Observamos distintas variables clínicas de confusión que, en principio, podrían explicar los síntomas y, en cierto modo, retrasar el reconocimiento de la enfermedad, ya sea desde el punto de vista del diagnóstico o del de la gestión del tratamiento. Por lo que respecta al entumecimiento y la parestesia entre otros, solemos pensar que los síntomas sensoriales son la consecuencia de una radiculopatía o, en este caso, de un traumatismo y no que se deben a la EM.

Dr. Freedman: Creemos que van a mejorar.

Dr. Miravalle: Creemos que van a mejorar. Exactamente. En cierto modo, esto retrasa el tratamiento.

Caso clínico 2

• Hombre de 42 años.– Antiguo jugador de hockey profesional.– Sufrió varias lesiones discales

(cervicales y lumbares) a lo largo de su carrera. • Síntomas atribuibles a las lesiones relacionadas

con el deporte.• Entumecimiento distal desde el ombligo.• Dificultades para la micción:

– Necesidad imperiosa de orinar. – Nicturia.– Retención urinaria.

• Estreñimiento.• Alteración de la propiosensibilidad.• Ralentización cognitiva.

Caso clínico 2Datos derivados de la RMN

• Lesión de la médula espinal en T10:– Compatible con la presentación de mielitis transversa.

• Acumulación periventricular de lesiones captantes de Gd.• Atrofia:

– ¿Derivada de una lesión o de la EM?• Agujeros negros en T1 (lesiones activas e inactivas):

– Indicativos de un proceso de desarrollo de la enfermedad prolongado.

Caso clínico 2: consideraciones terapéuticasDr. Freedman: El paciente presenta algunas señales de alarma, como la variable temporal. Se ha retrasado enormemente el inicio del tratamiento como resultado de las variables de confusión indicadas. La edad también es importante. Aunque a los 45 años se es joven para la EM, debemos dar por sentado que al paciente no se le reconoció la EM o se le infratrató durante una década o más. El sexo, la posibilidad de afectación de la médula espinal, la presencia de lesiones captantes muy activas... deberíamos tener en cuenta todos estos factores. Este es el tipo de paciente con el que no me costaría nada decidirme: usaría un tratamiento muy eficaz desde el principio. Evidentemente, trataría de equilibrar la eficacia y la inocuidad, pero probablemente optaría por un tratamiento de gran eficacia en primera línea.

Dr. Leist: También debemos abordar con el paciente lo que realmente se puede lograr, pues ha acumulado cierto grado de incapacidad. Además, tiene numerosas afecciones. Observamos problemas cognitivos o alteraciones cognitivas que evidentemente podrían ser una consecuencia de su carrera profesional. No obstante, también podrían ser un reflejo directo de la actividad de la enfermedad. Sin lugar a duda, el paciente debe comenzar a usar un tratamiento más agresivo. Si sigue acumulando lesiones, el paciente tomará un rumbo que será realmente difícil de detener de cualquier modo. El caso clínico en cuestión no indica si el paciente, además de usar los tratamientos que estamos considerando, podría modificar ciertas variables nocivas, como la posibilidad de que comenzara a fumar tras finalizar su carrera profesional. Se trata de una cuestión que tendríamos que abordar junto con el paciente. De cualquier modo, las posibilidades son muy numerosas. Evidentemente, si la enfermedad discal del paciente fuera de tipo compresivo, el paciente habría tenido que acudir al neurocirujano y probablemente se le habría tratado. La suma de 1 y 1 no siempre es 2: una médula espinal que presenta dos lesiones suele reaccionar de manera distinta a una médula espinal con alteraciones anatomopatológicas subyacentes. ¿Cómo trataría usted a un paciente con estas características, Dr. Freedman?

Dr. Freedman: En mi opinión, una de las consideraciones más importantes es que, en la EM, el tiempo juega a la contra. Las variables temporales aún son difusas para este paciente, pero está claro que ha progresado. De cualquier modo, somos conscientes de que vista la edad y la carga de morbimortalidad del paciente, el riesgo de progresión es muy alto. Es probable que haya una sola posibilidad de mejorar los resultados del paciente y queremos aprovecharla. En este caso, cabría la posibilidad de usar un tratamiento citorreductor de administración interrumpida. Se trataría de un TRI de duración prolongada apto como primera línea. Evidentemente, su uso estaría sujeto a la posibilidad de acceder al propio tratamiento. Esto es lo que recomendaría al paciente.

Caso clínico 2Consideraciones terapéuticas

Factores pronósticos

• Numerosos factores de mal pronóstico:

– Ancianidad.– Sexo masculino.– Afectación de la médula espinal.– Carga de morbimortalidad

acumulada.• Importante riesgo de progresión.

Posibles factores adicionales

• Otros factores que pueden dificultar el control de la enfermedad:

– Lesión en la médula espinal.– Problemas cognitivos.– Tabaquismo.

Es probable que haya una sola posibilidad de mejorar significativamente los resultados.El tratamiento más eficaz debe ser el tratamiento de primera línea.

Caso clínico 3

Dr. Leist: Gracias. Pasemos al tercer caso. Se trata de una mujer afroamericana de 32 años que dio a luz a un niño sano tras un embarazo sin complicaciones. No obstante, presentó una recidiva durante el embarazo. Se le diagnosticó EM hace 7 años.

Caso clínico 3: estudio diagnóstico puerperal

Dr. Leist: Durante el puerperio, se le hizo una RMN de seguimiento, que indicó dos lesiones nuevas, de las que al menos una era captante de gadolinio (CGd). Por otro lado, tiene afectada la médula espinal. La paciente pretende dar el pecho al lactante durante seis semanas. Presenta múltiples síntomas, como astenia, aumento de la debilidad en la pierna derecha y, tras la crisis que sufrió durante el embarazo, dificultad para deambular.

Caso clínico 3

• Mujer afroamericana de 32 años.• Dio a luz a un niño sano a las 39 semanas.• Parto vaginal sin complicaciones

con analgesia epidural.• Antecedentes:

– Se le diagnosticó EMRR hace 7 años, tras un episodio de neuritis óptica.

– Tuvo tres recidivas el año anterior al embarazo mientras se trataba con AG, que siguió usando hasta la fecundación. Después, lo dejó.

– Tuvo una recidiva durante el embarazo mientras se trataba con metilprednisolona en dosis altas.

Caso clínico 3Estudio diagnóstico puerperal

• RMN:– Dos lesiones nuevas y aumento del volumen de las

lesiones hipointensas en T1; una lesión captante de Gd.– Afectación conocida en la médula espinal.

• Exploración clínica:– Síntomas:

▪ Astenia. ▪ Aumento de la debilidad en la pierna derecha.▪ Aumento de la dificultad para deambular.

– Pretende dar el pecho durante 6 semanas.

Caso clínico 3: consideraciones terapéuticasDr. Leist: La paciente usó acetato de glatirámero antes y durante el embarazo; dado que la paciente expresó su deseo de quedar embarazada, el médico pensó que esta sería la mejor conducta terapéutica, aunque se trate de una conducta extraoficial. Durante el embarazo, la propia paciente se dio cuenta de que este tratamiento no iba a ser suficiente. En resumen, tenemos a una mujer de 32 años en el puerperio con sospecha de mielopatía. ¿Cómo abordaría usted el caso?

Dr. Miravalle: Por desgracia, este es otro caso de combinación de factores clínicos y paraclínicos indicativos de mal pronóstico, entre otros su origen étnico (afroamericana) y el hecho poco frecuente de que tuviera una recidiva durante el embarazo, mientras usaba el acetato de glatirámero. Estos factores también son indicativos de que la respuesta al tratamiento modificador de la enfermedad (TME) no es óptima. Por lo general, las pacientes embarazadas se mantienen relativamente estables desde el punto de vista de las recidivas. No debemos pasar por alto el hecho de que la paciente tuviera una recidiva durante el embarazo mientras usaba el TME. Llegados a este punto, deberíamos tener una conversación seria con la paciente e indicarle la necesidad de usar tratamientos más agresivos, como los anticuerpos monoclonales de administración por vía intravenosa (i.v.), que podrían afectar a la lactancia. Por todos los motivos expuestos, sin lugar a duda, contemplaría la posibilidad de usar tratamientos más agresivos con la paciente.

Dr. Leist: Dr. Freedman, la paciente sufrió una recidiva durante el embarazo. ¿Contemplaría la posibilidad de administrarle inmunoglobulinas de administración por vía intravenosa (IgIV) o esteroides antes de decantarse por un nuevo tratamiento?

Dr. Freedman: Para empezar, diré que la paciente presenta numerosas señales de alarma peligrosas, incluso con independencia del propio embarazo: tiene EM desde hace siete años, es afroamericana y tuvo tres crisis a lo largo del año anterior al embarazo a pesar de estar usando el acetato de glatirámero (AG). Usó el AG durante todo el embarazo, aunque como sabrán, no tenía la enfermedad controlada desde antes. Ya corría un riesgo muy elevado de recidiva antes del embarazo, que suele ser indicativo de un riesgo de recidiva aún más elevado después del parto. Se ha demostrado que el AG es inocuo, pero no se ha demostrado que sea eficaz.

Caso clínico 3Consideraciones terapéuticas

Factores pronósticos

• Numerosos factores de mal pronóstico:

• Larga duración de la enfermedad.

• Origen étnico afroamericano.• Recidiva durante el embarazo

mientras usaba AG:• Enfermedad relativamente

estable durante el embarazo.

Opciones terapéuticas

• Necesidad de un tratamiento muy eficaz:

• Respuesta subóptima al AG antes y durante el embarazo.

• Es probable que la tasa de recidiva aumente tras el parto.

Caso clínico 3: ¿posibilidad de uso de las IgIV?[29,30]

Dr. Freedman: De cualquier modo, solo se han llevado a cabo ensayos controlados con las IgIV durante el embarazo y el puerperio. En este caso, yo habría optado por una IgIV, pero ya es tarde. Por otro lado, trataría de convencer a la paciente de que dejara de dar el pecho, pues no podríamos garantizar la seguridad del lactante con ninguno de los medicamentos desarrollados: todos se excretan hasta cierto punto en la leche materna. Además, le preguntaría si quiere tener otro bebé pronto. En tal caso, la mejor opción para la paciente sería un TRI, pues, si decidiera quedar embarazada, podríamos programar el embarazo entre distintos períodos de dicho tratamiento. Aun así, lo ideal sería reprimir la enfermedad cuanto antes, visto el mal pronóstico de la paciente. En este caso, está justificado el uso de un tratamiento más agresivo en lugar de cualquier otro tratamiento de primera línea.

Conclusiones

a. Hellwig, K. et al.: Ther Adv Neurol Disord. 2009;2:7-11. b. Achiron, A. et al.: J Neurol. 2004;251:1133-1137.

Caso clínico 3¿Posibilidad de uso de las IgIV?

• Las IgIV presentaron efectos beneficiosos por lo que respecta a la prevención de recidivas puerperales de la EM en mujeres que querían dar el pecho[a].

• No se produjeron episodios adversos graves durante el embarazo ni el puerperio entre pacientes ni lactantes[b].

• Las IgIV podrían haber resultado útiles de haberse administrado antes, pero ya es necesario usar un TME agresivo.

• El TRI podría dar lugar a un buen control de la enfermedad ahora y permitir otros embarazos en el futuro.

• Se debe recomendar que no dé el pecho al lactante para garantizar su seguridad.

Conclusiones

• El tratamiento temprano y eficaz da lugar a un mejor control de la actividad recidivante en pacientes con EMRR.

• Se deben personalizar los tratamientos de mantenimiento y los TRI en función de:

– antecedentes de la enfermedad,– respuesta a tratamientos previos,– factores pronósticos.

GraciasEste documento ha sido editado por razones de estilo y claridad.

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AbreviaturasAG: acetato de glatirámero

AO: análisis de orina

AS: análisis de sangre

CGd: captante de gadolinio

CV: control cardiovascular

DTB: detección de la tuberculosis

DVHB: detección del virus de la hepatitis B

DVHC: detección del virus de la hepatitis C

EAEI: escala ampliada del estado de incapacidad

EM: esclerosis múltiple

EMA: Agencia Europea de Medicamentos

EMCD: esclerosis múltiple clínicamente definida

EMPP: esclerosis múltiple progresiva primaria

EMPS-R: esclerosis múltiple progresiva secundaria recidivante

EMR: esclerosis múltiple recidivante

EMRR: esclerosis múltiple recidivante-remitente

FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU.

Gd: gadolinio

ID: inmunodepresión

IFN: interferón

IgIV: inmunoglobulinas de administración intravenosa

IM: intramuscular

LCR: líquido cefalorraquídeo

MG: materia gris

NEDA: ausencia de signos de actividad de la enfermedad

O: oftalmología

PGEMP: puntuación de la gravedad de la esclerosis múltiple en el paciente

Rhiper: reacción de hipersensibilidad

RI: reacción a la infusión

RM: resonancia magnética

RMN: resonancia magnética nuclear

RTM: resonancia de transferencia magnética

SC: subcutáneo

SCA: síndrome clínicamente aislado

SNC: sistema nervioso central

SRA: síndrome radiológico aislado

TCMH: trasplante de células madre hematopoyéticas

TME: tratamiento modificador de la enfermedad

TMO: trasplante de médula ósea

TRI: tratamiento de reconstitución inmunitaria

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