Antimicrobianos de segunda

línea: optimizandosu dosificación

Rosana Richtmann

Instituto de Infectologia Emilio Ribas

Hospital e Maternidade Santa Joana

Comité de Inmunización de la Sociedad

Brasileña de Infectologia

Cuidar del Recién-nacido

Uso del antibiótico también…

¿Por qué son considerados difíciles?

RN EBP/MBP

Riesgo de Infección

Antibiótico = droga + prescrita

“un Ser Inmunodeficiente” enadaptación fisiológica:

INTRAEXTRA UTERINA

385g

1925g

5x>

60Kg300Kg

Desventajas Ventajas

Parámetros a evaluar

◦ La edad gestacional

◦ El peso al nacer

◦ la edad cronológica

◦ Retardo del crecimiento intrauterino

◦ inmadurez hepática y renal

"Menú" de bacterias es muy restringido

No habla... No se queja ... Casi no llora

Los Desafíos del Prematuro...

Antibióticos: optimizando su dosificación

• Desafíos del tema:

o Uso de ATB en neonatología es mucho menosestudiado que en adultos

o Pocos estudios de PK/PD

o Mucha prescripción “off label”

o Hechos: Resistencia antibiótica esta aumentando apasos largos! ONU Acuerdo Internacional

≠

Nuestro cliente... EL PREMATURO

Procedimientos

invasivos

Uso de antibióticos

Deficiencia del Sistema

inmunológico Inmadurez de

la piel

Altamente Manoseado

Inmadurez de todos los sistemas Colonización

“no fisiológica”

Uso de NPT

APRENDER A UTILIZAR SUS"ARMAS" TERAPÉUTICAS …

AL FINAL… ¿COMO ESTABLECER UN USO ADECUADO DE LOS ANTIBIÓTICOS PARA LOS PREMATUROS?

Sólo prescribir cefotaxima para la meningitis o una situación MUY especial

Cefotaxima> 3 días de vida:>>> El riesgo de muerte en comparación con gentamicina>>> El riesgo de candidemia>>> Riesgo de ECN

mi amor ... pasa la secadora!

{Nuestros Protocolos

Sepsis Precoz

SEPSIS PRECOZ - RN ASINTOMÁTICO

RN < 34sem. asintomático con Factor de Riesgo.

tomar: HEMOCULTIVO

PCR

HEMOGRAMA

INICIAR ANTIBIÓTICO

MEJORÍA CLÍNICAHMG NORMAL O score < 3CULTIVOS NEGATIVOS/PCR normal

CUADRO CLÍNICO PERSISTEHMG ALTERADO (score >= 3)O PCR alterada oCULTIVO POSITIVO

REEVALUACIÓN en 72 h

CURSO COMPLETO ATB7- 10 dias

SUSPENDER ATB

MANTENER OBSERVACIÓN 48-72 h

18h de vida

En el nacimiento

Ampi + genta

32SEM

48h

48H

INICIAR INFUSION EN LA 1ª HORA DE VIDA!

Sepsis precoz: si hemocultivo – y 48h de antibiótico = suspensión automática en la prescripción medica

Neumonía y sepsis con cultivo - = 5 días de ATB◦ Disminución en 27% del uso de ATB (343,2d/1000

pat-d para 252,2/1000 pat-d, “off therapy”

Lancet Inf Dis, Oct 2016

98% de los casos: positivas en 48h

Y los 2% restantes…

SCN o germen contaminante

A pesar de toda esta complejidad ...

Años y años han pasado:

Ampicilina + gentamicina = sepsis precoz

Microbiota del canal del parto

• SEPSIS TARDIA: Oxacilina/ Vanco + AMICACINA

Ancho espectroEspectro

“estrecho”

Amoxa

Ampi

Oxacilina

Cefalosporina

1a geração

Macrolideos

Amica/genta

Cefalo 3ª/ 4ª geração

Carbapenemico

Pip/ Tazo

Linezolida

Glicopeptideos

{

Ejemplo del Manejo de ATB terapia

Caso Clínico

Caso del Dia a Dia en la UCIN

• 2 RN, gemelos, Fertilización In Vitro (FIV), EG= 28 sem., PN= 720g y 950g, mamá c/ Enfermedad Hipertensiva del Embarazo, Trabajo de parto

prematuro

UCIN A

RN: P.V.D.

UCIN B

RN: U.R.A.

EL PAPÁ ES MEDICO…

UTIN A – RN IG - P.V.D.D0 - Hemograma + PCR + HC + LCR y Ampi/Genta

- Cat Umb A + V , VM

- HGM: SH=2 (leuco=3.900), PCR <1, LCR=nl

D3 HC - , SH=2 (leuco=4100), PCR=1.3. Mantener

Ampi+ Genta por la gravedad del cuadro hasta 7°d

D7 - peora importante de los parametros respiratórios.

PCR=1.9 SH=1 (plaq=90.000). Nueva HC (+ LCR) y

Vanco + Claforan. HD: sepsis tardia. Remover CVU

PICC

D9: HC parcial -, LCR nl (prot= 148), mejora clínica.

PCR<1, SH=1.Mantener ATB por 14 dias. (hasta D21°d

de vida)

48-72h

48h

UTIN A – RN IG - P.V.D.

Hace 48-72h sin ATB…

D24: hipoactivo, droga VA, PCR=7.0, SH=4. HC

central y perif. AnfB-D + IMP + Vanco. HD:

Sepsis tardia (fungemia? Bac G- multi-R?)-D26: RN mejor. HC central y periférica: ECN Oxa-R.

Mantenido ATB por la duda de colonización o infección

por el ECN y equipo que esta ganando.…

-D 38 (14°d del segundo esquema) = suspenso ATB

TIEMPO TOTAL DE ATB: 36 dias en 38 de vida…

UCIN B – RN IIG - U.R.A.D0 - Hemograma + PCR + HC + LCR y Ampi/Genta

- Cat Umb A + V , VM, HGM: SH=2 (leuco=3.900), PCR <1, LCR=nl

D3: HC - , SH=2 (leuco=4100), PCR=1.3. Suspenso

ATB e observar

D7 - peora importante de los parametros respiratórios.

PCR=1.9 SH=1 (plaq=90.000). Nova HC + LCR e Oxa

+ Amica. HD: sepse tardia (?) Atelectasiasis (?). Remoción

Cat Umb PICC

D9: HC parcial -, LCR nl (prot= 148), mejora clínica.

PCR<1, SH=1. Suspender ATB

D24: hipoativo, droga VA, PCR=7.0, SH=4. HC central y

perif. Oxa + Amica HD: Sepse tardia (?) ECN?

48-72h

48h

UTIN B – RN IIG - U.R.A.

-D26: RN mejor. HC central y periférica: ECN Oxa-

R. Necesita todavia el PICC?

- Cambia oxa por la Vanco por 7 dias.

-D 33 = suspenso ATB

-Tiempo total de ATB= 11 días

La Revelación...

UCIN B - U.R.A.UCIN A - P.V.D.

P.V.D.: Por Vía de DudasU.R.A.: Uso Racional del ATB

Diferencia del tiempo de ATB= 25 días a mas

Tratamiento Antimicrobiano• Complicado equilibrio...

Mucho antibiótico...

Usted Se hunde

en la resistencia

Poco antibiótico...

Yo voy a

morir...

Si prescripción de antibiótico

inadecuado en las 1as 24h:

42% Si aciertas:

17,7%

¿Como optimizar el uso de los ATB y disminuir muertes en la

UCIN?

• ¿Estamos utilizando correctamente los antibióticos?

• ¡protocolo de sepsis en adultos y niños mayores = bien establecido!

• ¿Y en el RN?

• ¿ Dosis de ataque esta recomendado?

• ¿ Infusión prolongada o intermitente?

{Nuestros Protocolos

Uso de Antibiotico

El Equipo médico: la prioridad es el aminoglicosídeo

La comisión de control de infecciones esta responsable por el monitoreo del

tiempo de inicio de los ATB

La meta: máximo de 2 horas (entre el nacimiento y la infusión del ATB)

Evaluación del Tiempo entre el nacimiento del RN y la prescripción Médica en minutos Média

81 39 46 116 71 70,6

24

Evaluación del Tiempo entre la prescripción Médica e imprimirla en minutos Média

24 64 18 13 9 25,6

Atb prescrito Evaluación de Tiempo entre la prescripción Médica y la administración de ATB en minutos

Média

Ampicilina 70 30 94 151 40 76,8

Gentamicina 150 150 154 321 130 181

Média entre el nacimiento del Rn y la Prescripción de l 1º atb

147 minutos

Evaluación de casos de óbito Es demaciado

tiempo…

Antibióticos en la UCI Neonatal

“Antibiotics are the most commonlyprescribed medications for

newborns in intensive care nursies”

Clark RH, Bloom BT, Spitzer AR, Gerstmann DR. Pediatrics 2006;117:1979-87.

Hechos indiscutibles!

El uso del esquema antibiótico inadecuado también trae consecuencias…

•Población: coorte retrospectiva de 4039 RN de los 19centros del NICHD Neonatal Network

•PN 401-1000g

•RN que vivió ≥ 5 días, recibió un curso empírico de ≥1ATB y los resultados de los cultivos obtenidos en los 3primeros días de vida eran estériles.

ATB terapia inicial prolongada: ≥5 dias de ATB con cultivos negativos.

“LA duración prolongada del tratamiento antibiótico empírico inicial está asociado con aumento de las

tasas de NEC y muerte para los prematuros de extremo bajo peso de nacimiento .”

Pediatrics 2009;123;58-66

Elevación del riesgo estimado en relación con cada día la terapia

antibiótica empírica

4% de NEC + óbito7% - 20 % NEC16% óbito

Cotten CM, Taylor S, Stoll B, et al. Pediatrics. 2009; 123(1):58–66.

Necesitamos una señal para detener el antibiótico

Usted

Además, las dosis de los antibióticos varían conforme hospital, en el mismo hospital,

incluso en las GUIAS considerados "biblia" de la dosis neonatal

Amicacina: 19 dosificaciones

diferentes en la literatura...

Ninguna de ellas esta clínicamente

validadas...

{

Farmacodinamica y la Vida Real...

Concentración inibitória mínima

Antimicrobiano

Antimicrobiano

Concentración arriba de la CIM

Previsión: las bacterias se "ahogan”

En este momento!

La acción antimicrobiana es dinámica

y dependiente del tiempo y de concentración

MBC

Farmacodinamica

Infusión prolongada x intermitente x

continua

MIC

Tempo (horas)

4 8 12 16 20 24

Concentração

g/ml

14

12

10

8

6

4

2

Por los β-lactamicos es mejor la

infusión en 3h que en 24h o 30 min:

niños de 2 hasta 12anos

Cefepima, ceftazidima, meropenem y

Pip/tazo

• Comparación del PK “steady-state” del meropenem: en 30-min (corto) o prolongado(4-h) infusion para very-low-birth-weight (EG<32 weeks; PN <1,200 g)

Por los VLBW neonatos, infusión de 30 min de meropenem es adecuada!

No se demostró ventaja en la infusión prolongada…

Nuestra Recomendación• Ejemplos útiles:

– Meropenem: infusión de 8/8h por 3h (lenta) mejor que intermitente

– Piperacilina-tazobactan: infusión de 8/8h en 4h mejor que intermitente

Basado en el “racional”Indicado en situaciones especiales

Bac G-, MIC elevado, Ps. Aeruginosae, Acinetobacter spp

• Dosis de 10mg/kg de 8/8h

• Objetivo: concentración de 15 a 20µg/L

El nivel sérico se evalúa alrededor de la 3ª o 4ª dosis o a las 48 horas

después del inicio del tratamiento para determinar si los niveles están

dentro del rango terapéutico.

15mg/kg de 8/8h40 a 60mg/kg/dia

Infusión continua?

“and resulted in a consistently higher probability of attaining a

steady-state level between 15 and 20 mg/liter. However, continuous-

infusion vancomycin therapy may be logistically problematic in the

neonatal population.”

dosis de carga = 20mg/kg

• “RN es considerado un paciente DIFICIL porque pocas gramas del ATB pueden hacer mucha diferencia para quien pesa pocas gramas”

Concluyendo...

• Vancomicina• Meropenem• Linezolida• Micafungina• Cefepime/cefotaxima

Antibióticos para el RN no pueden tener una acción ansiolítica... Para el prescriptor