Embed Size (px)
Citation preview
Septiembre 2005Septiembre 2005Septiembre 2005Dr. Enrique GadowDr. Enrique Gadow
“Fallas en la Reproducción Humana”
““Fallas en la ReproducciFallas en la Reproduccióón n HumanaHumana””
CREP2º Curso de Postgrado en Salud Reproductiva
Rosario- Santa Fe
CREPCREP22ºº Curso de Postgrado en Salud ReproductivaCurso de Postgrado en Salud Reproductiva
RosarioRosario-- Santa FeSanta Fe
GenGenéética en Reproduccitica en Reproduccióón Humanan Humana
ÁÁrea de la genrea de la genéética humana vinculada con la tica humana vinculada con la gengenéética cltica clíínica, citogennica, citogenéética, gentica, genéética tica molecular y genmolecular y genéética epidemioltica epidemiolóógica que gica que estudia los siguientes mecanismos:estudia los siguientes mecanismos:
GametogGametogéénesisnesisFertilizaciFertilizacióónn
Desarrollo embrionario inicialDesarrollo embrionario inicial
Pérdidas fetales en Hospitales de América del Sur. ECLAMC
PPéérdidas fetales en Hospitales de Amrdidas fetales en Hospitales de Améérica rica del Sur. ECLAMCdel Sur. ECLAMC
851.877851.8772.02.017.87317.873TOTALTOTAL66.55866.5580.90.9602602ChileChile
246.417246.4172.22.25.6645.664BrasilBrasil274.426274.4261.91.95.3665.366ArgentinaArgentina
nn%%nnPaPaííss Nacidos vivosNacidos vivosNacidos muertosNacidos muertos
Gadow EC, Castilla EE, López Camelo J, Queenan JT. Int J Gynecol Obstet, 1991
Pérdidas fetales según edad materna en Hospitales de América del Sur. ECLAMC
PPéérdidas fetales segrdidas fetales segúún edad materna en Hospitales n edad materna en Hospitales de Amde Améérica del Sur. ECLAMCrica del Sur. ECLAMC
22.17422.1741/211/214.74.710321032>> 4040
1/531/53
1/351/351/471/471/621/621/631/631/601/60
Riesgo absolutoRiesgo absoluto
69.24269.2422.82.8196819683535--3939138.045138.0452.12.1294829483030--3434
848.219848.2191.91.915.93715.937TOTALTOTAL
216.689216.6891.61.6349334932525--2929257.110257.1101.61.6406240622020--2424144.959144.9591.71.724342434<< 1919
nn%%nn
EdadEdadmaternamaterna
Total de nacimientosTotal de nacimientosNacidos muertosNacidos muertos
Gadow EC, Castilla EE, López Camelo J, Queenan JT. Int J Gynecol Obstet, 1991
Conocimiento sobre momento de la ovulación anticoncepción en de embarazos no
planeados
Conocimiento sobre momento de la ovulaciConocimiento sobre momento de la ovulacióón n anticoncepcianticoncepcióón en de embarazos no n en de embarazos no
planeadosplaneados
En las mujeres con embarazos no planeados, solo el En las mujeres con embarazos no planeados, solo el 61% utilizaba alg61% utilizaba algúún mn méétodo anticonceptivo.todo anticonceptivo.
Un motivo fueron los problemas de salud, la falta de Un motivo fueron los problemas de salud, la falta de conocimiento y la falta de acceso a estos mconocimiento y la falta de acceso a estos méétodos.todos.
Estas mujeres que intentaron evitar el embarazo eran de Estas mujeres que intentaron evitar el embarazo eran de menor edad, bajo nivel de educacimenor edad, bajo nivel de educacióón, primer gravidez y n, primer gravidez y sin conocimiento del momento de la ovulacisin conocimiento del momento de la ovulacióón.n.
CONCLUSIÓNCONCLUSICONCLUSIÓÓNN
El aborto espontEl aborto espontááneo es el proceso neo es el proceso patolpatolóógico menos conocido, que mgico menos conocido, que máás s afecta la tasa deafecta la tasa de fertilidad en poblaciones fertilidad en poblaciones humanas.humanas.
W.W. ClarkeClarke –– FraserFraser, 1973, 1973
Abortos espontáneos “Clínicos”Abortos espontáneos “Clínicos”
EmbarazosEmbarazos TipoTipo FrecuenciaFrecuenciaAutorAutor n estudio %n estudio %
Stevenson y col (1959) Stevenson y col (1959) 95269526 Retrospectivo 11,8Retrospectivo 11,8Erhardt (1963)Erhardt (1963) 25732573 Retrospectivo 9,1Retrospectivo 9,1Warburton, Fraser (1964)Warburton, Fraser (1964) 68356835 RetrospectivoRetrospectivo 14,714,7Shapiro y col. (1971) Shapiro y col. (1971) 11630 Prospectivo11630 Prospectivo 12,612,6Naylor (1974)Naylor (1974) 33255 Retrospectivo 12,633255 Retrospectivo 12,6Royal College (1976)Royal College (1976) 10986 Prospectivo10986 Prospectivo 13,413,4Leridon (1977)Leridon (1977) 5672 Retrospectivo 12,1 5672 Retrospectivo 12,1 Rish y col. (1988)Rish y col. (1988) 6282 Retrospectivo 12,8 6282 Retrospectivo 12,8 ReganRegan y col. (1989)y col. (1989) 407 Prospectivo 12,0407 Prospectivo 12,0OtaOtaññoo (ECLAMC) (1993)(ECLAMC) (1993) 17814 Retrospectivo 12,217814 Retrospectivo 12,2
Abortos recurrentesAbortos recurrentes
1 1 –– 2 % tiene 3 o m2 % tiene 3 o máás abortoss abortos
Riesgo segRiesgo segúún embarazo previo:n embarazo previo:
–– 4% si embarazo previo a t4% si embarazo previo a téérminormino
–– 19% si aborto previo19% si aborto previo
Probabilidad de un nuevo aborto en mujeres Probabilidad de un nuevo aborto en mujeres con abortos espontcon abortos espontááneos recurrentesneos recurrentes
NNºº de abortosde abortos Gleicher, 1995Gleicher, 1995 Gadow. E. Gadow. E. ECLAMCECLAMC
11
22
33
44
55
--
--
50%50%
63%63%
77%77%
30%30%
35%35%
43%43%
--
--
19761976
Probabilidad de un nuevo aborto en mujeres Probabilidad de un nuevo aborto en mujeres con abortos espontcon abortos espontááneos recurrentesneos recurrentes
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Nº de abortos previos
Probabilidad de aborto
Gleicher N, 1995Gleicher N, 1995Gadow E, ECLAMC, 1976Gadow E, ECLAMC, 1976
ProbabilidadProbabilidad de de tenertener un un nuevo aborto nuevo aborto segsegúún n llos resultados de lasos resultados de las gestaciones gestaciones
previasprevias
Las evidencias de estudios sobre probabilidades de Las evidencias de estudios sobre probabilidades de
recurrencia muestra que en abortos recurrentes el recurrencia muestra que en abortos recurrentes el
riesgo se incrementa, ariesgo se incrementa, aúún en pacientes con recin en pacientes con reciéén n
nacidos vivos previos, justificando la implementacinacidos vivos previos, justificando la implementacióón n
de una sistemde una sistemáática de estudio.tica de estudio.
ProbabilidadProbabilidad de de tenertener un un nuevo aborto segnuevo aborto segúún n llos os resultados de lasresultados de las gestaciones previasgestaciones previas
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%�
��
�
�� ·�
�·�
·�� ·�
·
��
· ·
�· ··
··� ··· �··
Gestas previas
Prob
abili
dad
de a
bort
o
= RNV =AE= RNV =AE= RNV =AE
Gadow E. y col.Gadow E. y col.
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Gestas Previas
Rec
ién
Nac
idos
Viv
os
Recién Nacido Vivo
1 Aborto Espont.Previo2 ó más AbortosEspont. Previos
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Gestas Previas
Rec
ién
Nac
idos
Viv
os
Recién Nacido Vivo
1 Aborto Espont.Previo2 ó más AbortosEspont. Previos
ProbabilidadProbabilidad de de tenertener un un recireciéén nacidon nacidovivo vivo segsegúún n llos resultados de lasos resultados de las
gestaciones previasgestaciones previas
EG, JP, EC, RS, ECLAMC, 1976EG, JP, EC, RS, ECLAMC, 1976
Pérdidas embrionarias en estadío preclínico
PPéérdidas embrionarias en rdidas embrionarias en estadestadíío preclo preclííniconico
ββ--hCG Emb PhCG Emb Péérd. Aborto Prd. Aborto Péérd. rd. positiva clpositiva clíínico preclnico preclíín espont. totaln espont. total
MillerMiller 152152 102102 33% 14%33% 14% 47%47%
Edmonds 118Edmonds 118 5151 58%58% 12% 70%12% 70%
WhittakerWhittaker 92 85 8% 13%92 85 8% 13% 21%21%
Wilcox 198 155 22% 9% Wilcox 198 155 22% 9% 31%31%
Aborto espontAborto espontááneoneoRiesgo de aborto por edad maternaRiesgo de aborto por edad materna
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
10 15 20 25 30 35 40 45 50
Edad materna (años)
Ries
go d
e pé
rdid
a fe
tal
sin ajustar por abortos inducidos
ajustado por abortos inducidos
NyboNybo--Andersen et al. BMJ 2000;320:1708Andersen et al. BMJ 2000;320:1708
M. PM. P: : 31 a31 añños, G2 P0 A1, consulta por un os, G2 P0 A1, consulta por un nuevo aborto espontnuevo aborto espontááneo:neo:
““PerdPerdíí otro bebotro bebéé. Todos los estudios . Todos los estudios
me dieron bienme dieron bien””
Abril, 2003Abril, 2003
““El aborto recurrente El aborto recurrente ““sin causa aparentesin causa aparente””constituye uno de los motivos de consulta constituye uno de los motivos de consulta mmáás frustrantes para el obstetra y s frustrantes para el obstetra y ginecginecóólogo,logo, y de mayor impacto y de mayor impacto psicolpsicolóógicogico negativo para lanegativo para la parejapareja..””
K.K. CliffordClifford, 1996, 1996
Aborto espontAborto espontááneoneoEtiologEtiologíía a
•• GenGenééticasticas•• EndocrinolEndocrinolóógicas gicas –– metabmetabóólicaslicas•• AnatAnatóómicasmicas•• InfecciosasInfecciosas•• Ambientales, ocupacionales, hAmbientales, ocupacionales, háábitosbitos•• TrombofiliaTrombofilia•• InmunolInmunolóógicasgicas•• ................................................
Aborto recurrenteAborto recurrenteTrombofiliasTrombofilias
Factor V LeidenFactor V LeidenMutaciMutacióón protrombina G20210An protrombina G20210ADeficiencia de proteDeficiencia de proteíína Cna CDeficiencia de proteDeficiencia de proteíína Sna SDeficiencia de antitrombina IIIDeficiencia de antitrombina III
Mutaciones asociadas. Mutaciones asociadas. Esquemas terapeuticos sin eficacia demostradaEsquemas terapeuticos sin eficacia demostrada
Prevalencia de Ac.antifosfolípidosPrevalencia de Ac.antifosfolípidos
EmbarazadasEmbarazadas 5%5%
Aborto recurrenteAborto recurrente 20%20%
LESLES 37%37%
FIVFIV 26%26%
KUTTEH, Am J Reproductive Immunology, 1999 KUTTEH, Am J Reproductive Immunology, 1999
Aborto recurrente por Aborto recurrente por aFLaFL: Tratamiento: TratamientoAAS vs. AAS + HeparinaAAS vs. AAS + Heparina
AutorAutor AASAAS AAS + HeparinaAAS + Heparina
RaiRai et al. et al. 42 %42 % 71 %71 %BMJ,1997BMJ,1997 (19/45)(19/45) (32/45)(32/45)
KuttehKutteh 44 %44 % 80 %80 %A J O G,1996A J O G,1996 (11/25)(11/25) (20/25)(20/25)
Otros tratamientosOtros tratamientos
AAS sAAS sóóla no tiene el mismo efecto beneficioso la no tiene el mismo efecto beneficioso que administrado con heparina (que administrado con heparina (BMJ 1997, AJOG BMJ 1997, AJOG 1996)1996)
Prednisona ha demostrado similar efecto Prednisona ha demostrado similar efecto beneficioso que la heparina, pero mbeneficioso que la heparina, pero máás efectos s efectos adversos adversos (Cowchock FS, Am J Obstet Gynecol. 1992)(Cowchock FS, Am J Obstet Gynecol. 1992)
Inmunoglobulina EV no ha demostrado Inmunoglobulina EV no ha demostrado efectividadefectividad (Branch DW, Am J Obstet Gynecol. 2000)(Branch DW, Am J Obstet Gynecol. 2000)
Fase lFase lúútea inadecuadatea inadecuada
En los aEn los añños 50os 50 -- 60 se realizaron meta60 se realizaron meta--ananáálisis lisis que sugirieron la utilidad de la progesteronaque sugirieron la utilidad de la progesterona
Trabajos con pocas pacientes, diferentes criterios Trabajos con pocas pacientes, diferentes criterios de incluside inclusióón, diversos tratamientos, y no todos n, diversos tratamientos, y no todos aleatorizadosaleatorizados
Nuevos estudios confirman que el suplemento Nuevos estudios confirman que el suplemento con progesterona durante el embarazo no con progesterona durante el embarazo no diminuye la tasa de abortos diminuye la tasa de abortos (meta(meta--ananáálisis )lisis )
ACOG ACOG -- RCOG, 2001RCOG, 2001
Unexplained recurrent aborters and elevated LH
Unexplained recurrent aborters Unexplained recurrent aborters and elevated and elevated LHLH
Rai 2000Rai 2000
Carp 1995Carp 1995
Tulppala 1993Tulppala 1993
11 % (53 / 480)11 % (53 / 480)
Non- significantNon- significant
Bussen 1999 n=42Bussen 1999 n=42
Non- significantNon- significant
Non- significantNon- significant
Pérdidas embriofetales:Mecanismos genéticosPPéérdidas embriofetalesrdidas embriofetales::Mecanismos genMecanismos genééticosticos
PerPerííodo postimplantaciodo postimplantacióónn: : aborto espontaborto espontááneoneo
PerPerííodo preimplantaciodo preimplantacióónn
Frecuencia y Tipo de AnomalFrecuencia y Tipo de Anomalíías as CromosCromosóómicas en Abortos Espontmicas en Abortos Espontááneosneos
MMéétodo todo NN NumNumééricas Estructuralesricas Estructurales
Cultivo de TejidoCultivo de TejidoBoueBoue et al. 85et al. 85 14981498 59,259,2 2,32,3CreasyCreasy et al. 76et al. 76 941941 29,329,3 1,21,2KajiiKajii et al. 80et al. 80 402402 50,850,8 2,72,7WarburtonWarburton et al. 80et al. 80 967967 31,431,4 0,90,9HassoldHassold et al. 86et al. 86 29192919 48,148,1 2,42,4
Vellosidades Vellosidades CoriCorióónicasnicasElbenElben et al. 90et al. 90 750750 48,348,3 2,42,4
RelaciRelacióón entre pn entre péérdidas embrionarias rdidas embrionarias y anomaly anomalíías cromosas cromosóómicasmicas
0
25
50
75
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12semanas
poliploidías monosomías trisomías
0
25
50
75
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12semanas
poliploidías monosomías trisomías
Frecuencia(%)
Cariotipo en material de abortoCariotipo en material de aborto
317 muestras317 muestras
99 (31%) no resultados99 (31%) no resultados218 (69%) con cariotipo218 (69%) con cariotipo
87 (40%) 87 (40%) cariotipos anormalescariotipos anormales
131 (60%)131 (60%)cariotipos normalescariotipos normales
10
20
30
40
50
60
92 93 94 95 96 97 98 9910
20
30
40
50
60
92 93 94 95 96 97 98 99
Frecuencia de AnomalFrecuencia de Anomalíías del Cariotipo en as del Cariotipo en Material de Aborto : Tendencia SecularMaterial de Aborto : Tendencia Secular%
AAññooCEMIC, 1998CEMIC, 1998
Aborto recurrenteAborto recurrenteCausas genCausas genééticas ticas
AnomalAnomalíía cromosa cromosóómica estructural mica estructural en los padresen los padres
AnomalAnomalíías genas genééticas molecularesticas moleculares
AneuploidAneuploidíía recurrentea recurrente
3
10
3 1046,XX,t(3;10)(p26;q11.1)
Parejas Transloc.Parejas Transloc.n n=36n n=36
Grupo IGrupo I 321321 2,8%2,8%
Grupo IIGrupo II 3737 5,4%5,4%
Grupo IIIGrupo III 9090 10,0%10,0%
Chromosome rearrangements among couples with Chromosome rearrangements among couples with pregnancy losses and other adverse reproductive outcomepregnancy losses and other adverse reproductive outcomes
Gadow EC, Lippold S, OtaGadow EC, Lippold S, Otañño L, Serafin E, Scarpati R, Matayoshio L, Serafin E, Scarpati R, MatayoshiAmerican Journal of Medical GeneticsAmerican Journal of Medical Genetics 1991;41:2791991;41:279--8181
19
6
1411 12 12
22
11 11 9 8 7
57
49
18
8 6 63 5
1620
10
00
102030405060708090
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y
cromosomas
%
Cromosomas involucrados
Translocaciones balanceadas en parejas infértiles
n =119 Periodo 1991-2004
Translocaciones balanceadas en parejas infértiles
n =119 Periodo 1991-2004
Translocaciones balanceadas en Translocaciones balanceadas en parejas con abortos recurrentesparejas con abortos recurrentes
n %n %
Campana y col.* (1986)Campana y col.* (1986) 50495049 249 4,9249 4,9
Tharapel y col.** (1986) 7834 347 4,4Tharapel y col.** (1986) 7834 347 4,4
Nuestra serie (1991) 682 36 5,Nuestra serie (1991) 682 36 5,22
* 37 publicaciones* 37 publicaciones** 70 publicaciones** 70 publicaciones
682 parejas con abortos recurrentes682 parejas con abortos recurrentes
TranslocaciTranslocacióónnn n %%
MujeresMujeres 2424 3,5 3,5
VaronesVarones 1212 1,71,7
TotalTotal 3636 5,25,2
Incidencia de Incidencia de TraslocacionesTraslocaciones
NeonatoNeonato 0.2 %0.2 %
Pareja con esterilidadPareja con esterilidad 0.6 %0.6 %
Factor Factor mascmasc. con ICSI. con ICSI 3.1 %3.1 %
Abortos recurrentesAbortos recurrentes 9.2 %9.2 %
MunneMunne S. ISPD, Bs.As., 2002S. ISPD, Bs.As., 2002
Otros posibles mecanismos Otros posibles mecanismos gengenééticos de Abortos Recurrentesticos de Abortos Recurrentes
1.1. ConsanguinidadConsanguinidad2.2. InactivaciInactivacióónn selectiva del cromosoma Xselectiva del cromosoma X3.3. Genes letales recesivosGenes letales recesivos4.4. DisomDisomííaa uniparentaluniparental5.5. ““ImprintingImprinting”” gengenóómicomico6.6. Factores multifactoriales Factores multifactoriales ((ejej: ACTN es 10 veces : ACTN es 10 veces
mmáás frec. en abortos recurrentes que en RN vivos)s frec. en abortos recurrentes que en RN vivos)
Aborto RecurrenteAborto RecurrenteRecomendaciones del ACOG y RCOGRecomendaciones del ACOG y RCOG
•• Cariotipo del material de aborto (RCOG)Cariotipo del material de aborto (RCOG)
•• Cariotipo de ambos miembros de la parejaCariotipo de ambos miembros de la pareja
•• EcografEcografíía ginecola ginecolóógica o gica o histerosonografhisterosonografíía a
para evaluar morfologpara evaluar morfologíía ova ováárica y cavidad rica y cavidad
uterinauterina
•• EvaluaciEvaluacióón de anticuerpos n de anticuerpos antifosfolipantifosfolipíídicos dicos
(LAC y (LAC y aCLaCL))2003
••Tratamientos o acciones de prevenciTratamientos o acciones de prevencióón basados en n basados en opiniones opiniones ““ananéécdotascdotas”” o estudios con un pobre diseo estudios con un pobre diseñño o metodolmetodolóógico,gico, ssóólolo incrementan el daincrementan el dañño a la pareja. o a la pareja. ElElbeneficio de los mismos debe tener enbeneficio de los mismos debe tener en cuenta el resultado cuenta el resultado sin tratamiento. sin tratamiento.
••FalsasFalsas expectativas sexpectativas sóólolo deterioran la salud fdeterioran la salud fíísica, sica, pspsííquica y social de la pareja. quica y social de la pareja.
••Es importante un correcto asesoramiento sobre riesgos Es importante un correcto asesoramiento sobre riesgos de recurrencia.de recurrencia.
••Existe un aceptable grado de evidencias sobre varios Existe un aceptable grado de evidencias sobre varios mecanismos etiolmecanismos etiolóógicos ygicos y esquemas terapesquemas terapééuticos de uticos de eficacia demostrada. eficacia demostrada. SAMdR 2004SAMdR 2004
Conclusión
Pérdidas embriofetales: Mecanismos genéticosPPéérdidas embriofetalesrdidas embriofetales: : Mecanismos genMecanismos genééticosticos
•• PerPerííodo preimplantaciodo preimplantacióónn
•• PerPerííodo postimplantaciodo postimplantacióónn: : aborto aborto espontespontááneoneo
Genetics of pregnancy lossesPreimplanted embryos
Genetics of pregnancy lossesPreimplanted embryos
A BB
C D
Hertig Hertig AT et al.AT et al. 19541954
Hertig Hertig AT, AT, Rock Rock J.J. 19491949
40 40 –– 60% (PGD)60% (PGD)
AnomalAnomalíías cromosas cromosóómicasmicas: 13, 16, 18, 21, X, Y: 13, 16, 18, 21, X, Y
Se Se incrementa incrementa con la con la edadedad y y alteraciones alteraciones morfolmorfolóógicasgicas
Frecuencia de anomalías cromosómicas Período preimplantación
Frecuencia de anomalías cromosómicas Período preimplantación
Frecuencia y Tipo de AnomalFrecuencia y Tipo de Anomalíías as CromosCromosóómicas en Abortos Espontmicas en Abortos Espontááneosneos
MMéétodo todo NN NumNumééricas Estructurales ricas Estructurales Cultivo de TejidoCultivo de Tejido
BoueBoue et al. 85et al. 85 14981498 59,259,2 2,32,3CreasyCreasy et al. 76et al. 76 941941 29,329,3 1,21,2KajiiKajii et al. 80et al. 80 402402 50,850,8 2,72,7WarburtonWarburton et al. 80et al. 80 967967 31,431,4 0,90,9HassoldHassold et al. 86et al. 86 29192919 48,148,1 2,42,4
Vellosidades Vellosidades CoriCorióónicasnicasElbenElben et al. 90et al. 90 750750 48,348,3 2,42,4
Pérdidas embrionarias en estadío preclínico
Pérdidas embrionarias en estadío preclínico
ββ--hCG Emb PhCG Emb Péérd. Aborto Prd. Aborto Péérd. rd. positiva clpositiva clíínico preclnico preclíín espont. totaln espont. total
MillerMiller 152152 102102 33% 14%33% 14% 47%47%
Edmonds Edmonds 118118 5151 58%58% 12% 70%12% 70%
WhittakerWhittaker 92 85 8% 13%92 85 8% 13% 21%21%
WilcoxWilcox 198 155 22% 9% 31%198 155 22% 9% 31%
¿¿QuQuéé es es ““imprintingimprinting””??
ExpresiExpresióón n bibi--alaléélicalicaExpresiExpresióón de ambos genes heredados, n de ambos genes heredados, de origen materno y paternode origen materno y paterno
ImprintingImprinting gengenóómicomicoExpresiExpresióón desigual de los n desigual de los alelosalelos de un de un gen materno o paternogen materno o paterno
ImprintingImprinting y reproducciy reproduccióónn
•• InfertilidadInfertilidad–– Defecto en cDefecto en céélula germinallula germinal–– Aborto subclAborto subclííniconico
•• Aborto espontAborto espontááneo tempranoneo temprano–– EjEj: Mola : Mola hidatiformehidatiforme
•• Muerte fetalMuerte fetal•• Muerte neonatalMuerte neonatal
Algoritmo diagnAlgoritmo diagnóóstico de abortos stico de abortos recurrentesrecurrentes
No realizar más estudios25 %
Aneuploidía95 %
Cariotipo parental2 %
Translocación5 %
Cariotipo anormal39 %
ACOG40 %
Cariotipo normal61 %
Éxito del cultivo67 %
ACOG33 %
Fracaso del cultivo33 %
Aborto recurrenteEstudio del material de aborto
No realizar más estudios25 %
Aneuploidía95 %
Cariotipo parental2 %
Translocación5 %
Cariotipo anormal39 %
ACOG40 %
Cariotipo normal61 %
Éxito del cultivo67 %
ACOG33 %
Fracaso del cultivo33 %
Aborto recurrenteEstudio del material de aborto
73 %73 %
2 %2 %25 %25 %
““La evaluaciLa evaluacióón y tratamiento de losn y tratamiento de losabortos espontabortos espontááneos por parte del neos por parte del
clclíínico tiende a estar viciadanico tiende a estar viciadapor las orientaciones personales: por las orientaciones personales:
endendóócrinas, autoinmunes o gencrinas, autoinmunes o genééticasticasde acuerdo a la expertise del de acuerdo a la expertise del
investigadorinvestigador””Richard ReindollarRichard Reindollar
Does recurrent abortion exist? Does recurrent abortion exist? ObstetObstet GynecolGynecol ClinClin North AmNorth Am 2000;27:5412000;27:541--5454
CostoCosto--efectividad en el estudio de efectividad en el estudio de abortos recurrentesabortos recurrentes
En la actualidad, los estudios de costoEn la actualidad, los estudios de costo--efectividad efectividad
proporcionan datos de relevancia para la toma de proporcionan datos de relevancia para la toma de
decisiones. Para el estudio de parejas con abortos decisiones. Para el estudio de parejas con abortos
recurrentes, esta informacirecurrentes, esta informacióón ayudarn ayudaríía a reducir los a a reducir los
costos de forma considerable.costos de forma considerable.
DisminuciDisminucióón de Abortos Espontn de Abortos Espontááneos en neos en DiagnDiagnóóstico stico PreimplantaciPreimplantacióónn (PGD): (PGD):
nivel de evidencia 4 ?nivel de evidencia 4 ?
Antes de PGDAntes de PGD 82% (69/84)82% (69/84)
Esperados sin PGDEsperados sin PGD 35%35%
Abortos EspontAbortos Espontááneos en 38 pacientesneos en 38 pacientes
Observados postObservados post--PGDPGD 9% (4/45)9% (4/45)
MunneMunne S. ISPD, Bs.As., 2002S. ISPD, Bs.As., 2002
RECURRENT MISCARRIAGERECURRENT MISCARRIAGE(3 (3 oror more) AND PGD FOR ANEUPLOIDYmore) AND PGD FOR ANEUPLOIDY
Previously miscarried Previously miscarried 87 % n= 30187 % n= 301
Expected loss Expected loss 36 %36 %
Observed loss Observed loss 17 % p= 0.028 17 % p= 0.028
Budapest. ISPD 2004Budapest. ISPD 2004
RECURRENT MISCARRIAGERECURRENT MISCARRIAGE>> 35 35 years oldyears old
Expected miscarriage Expected miscarriage 45 %45 %
Observed Observed PGD 12 % p=0.007PGD 12 % p=0.007
Munne S..Budapest. ISPD 2004Munne S..Budapest. ISPD 2004
.000014.000014114 (48.7)114 (48.7)27 (23.7)27 (23.7)NormalNormal
--120 (51.3)120 (51.3)87 (72.3)87 (72.3)AbnormalAbnormal
.0059.005963 (52.5)63 (52.5)63 (72.4)63 (72.4)TrisomyTrisomyDouble trisomyDouble trisomyMonosomyMonosomyTriloidyTriloidyOthersOthers
.024.0247 (5.8)7 (5.8)00NSNS5 (4.2)5 (4.2)5 (5.7)5 (5.7)
Note: Note: Values Values are n(%). NS= are n(%). NS= Not significantNot significant
--27 (22.5)27 (22.5)5 (5.7)5 (5.7)NSNS18 (15.0)18 (15.0)14 (16.1)14 (16.1)
PP valuevalueRecurrent Recurrent MiscarriagesMiscarriages
Sporadic Sporadic Spontaneous Spontaneous
abortionsabortions
EmbryonicEmbryonicKaryotypeKaryotype
Ogasawara, Miscarriages and Embryonic caryotype. Fertil Steril 2000Ogasawara, Miscarriages and Embryonic caryotype. Fertil Steril 2000
Embryonic Karyotype in 114 sporadic spontaneous abortions and 234 recurrent miscarriages
Skewed X-inactivation in repetitive abortersSkewed Skewed XX--inactivation inactivation in in repetitive abortersrepetitive aborters
3%3%
0.7%0.7%
1%1%
5%5%
5757
8787
4848
140140ControlsControls
<.005<.005FisherFisher´́s s testtest
292930%30%Nelson et al., 2000Nelson et al., 2000
N.S.N.S.1481482%2%Kristiansen Kristiansen et al., 1999et al., 1999
<.01 <.01 FisherFisher´́s s testtest
676715%15%Lanasa Lanasa et al., 1999et al., 1999
<.01<.01ChiChi--squaresquare
11111116%16%Robinson Robinson et al., 2001et al., 2001StudyStudy PP--ValueValueAborters Aborters
Definition of Skewed X-inactivation was 90 % in all studies, except Nelson et al., where a cut off of 85% was used.
All male offsprings of a woman with Skewed X-inactivation would be abort (male lethals).
Definition of SkewedDefinition of Skewed XX--inactivation was inactivation was 90 % in 90 % in all studiesall studies, , exceptexcept Nelson et al., Nelson et al., where where a a cut off of cut off of 85% 85% was usedwas used..
All male offsprings of All male offsprings of a a woman with Skewedwoman with Skewed XX--inactivation would inactivation would be be abort abort ((male lethalsmale lethals).).
El avance de los procedimientos El avance de los procedimientos de fertilizacide fertilizacióón asistida de alta n asistida de alta complejidad ha permitido complejidad ha permitido comprender eventos que ocurren comprender eventos que ocurren durante el perdurante el perííodo odo preimplantatorio.preimplantatorio.
Joe Leigh Simpson, M.D.Prof. Departments of Obstetrics & Gynecology and Molecular and Human
Genetics
Joe Leigh Simpson, M.D.Prof. Departments of Obstetrics & Gynecology and Molecular and Human
Genetics
Transferring only euploid embryos Transferring only euploid embryos should increase the implantation rate, should increase the implantation rate, decrease spontaneous abortion rate decrease spontaneous abortion rate
and increase live birth rate and increase live birth rate ““take home take home babybaby””
Joe Leigh Simpson, 2000Joe Leigh Simpson, 2000
Técnica disponible desde 1990 (Handyside)
1991: International Working Group on PGD.
1997: ESHRE PGD Consortium.
2000: Incorporado a la ISPD.
Técnica disponible desde 1990 (Handyside)
1991: International Working Group on PGD.
1997: ESHRE PGD Consortium.
2000: Incorporado a la ISPD.
Diagnóstico Preimplantación
40 40 –– 60% (PGD)60% (PGD)
AnomalAnomalíías cromosas cromosóómicasmicas::
13, 16, 18, 21, X, Y13, 16, 18, 21, X, Y
Se Se incrementa incrementa con la con la edadedad y y alteraciones morfolalteraciones morfolóógicasgicas
Frecuencia de anomalías cromosómicas Período preimplantación
Frecuencia de anomalías cromosómicas Período preimplantación
AnomalAnomalíías cromosas cromosóómicas en micas en ovocitos y embrionesovocitos y embriones
AneuploidAneuploidííasas aisladasaisladas 1:6735 (29%)1:6735 (29%) 1:4000 (23%)1:4000 (23%)
AneuploidAneuploidííasas complejascomplejas 23%23% 37%37%
TotalesTotales 52%52% 60%60%
Ovocitos EmbrionesOvocitos Embriones
MunneMunne S. ISPD, Bs.As., 2002S. ISPD, Bs.As., 2002
Incidencia de anomalías cromosómicas y fragmentación
IncidenciaIncidencia de de anomalanomalíías as cromoscromosóómicasmicas y y fragmentacifragmentacióónn
0
20
40
60
80
100
0% 5-10% 10-20% 21-30% 31-40% >40%
Magli. Molec Cell Endocrinol 2001.
Monosomías + trisomías
4% POIPLOIDÍAS4% POIPLOIDÍAS
24% NORMAL24% NORMAL
20 % MONOSOMÍAS20 % MONOSOMÍAS18 % TRISOMÍAS18 % TRISOMÍAS2 % HAPLOIDÍA2 % HAPLOIDÍA
32% ANOMALÍAS COMPLEJAS32% ANOMALÍAS COMPLEJAS
CONSTITUCIÓN CROMOSÓMICA DE BLASTOCISTOS
CONSTITUCIÓN CROMOSÓMICA DE BLASTOCISTOS
Tipo de anomalías cromosómicas y edad materna. PGD
Tipo de anomalías cromosómicas y edad materna. PGD
15 (letal)15 (letal)212122 (letal)22 (letal)
a P< 0.025b P< 0.05c P< 0.001
d,e,f P< 0.005
a P< 0.025b P< 0.05c P< 0.001
d,e,f P< 0.005
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
36 - 3736 - 37 38 - 3938 - 39 40 - 4240 - 42 > 43 YEARS> 43 YEARS
%%
aa
bb
ee
cc
dd
ff
c,dc,da,ba,be,fe,f
Gianaroli.L. y col. No publicado, 2002Gianaroli.L. y col. No publicado, 2002
FIV en pacientes de 38-43 añosFIV en pacientes de 38-43 años
90 %90 %
PGD *PGD * No PGDNo PGD
50 %50 %
26.6 %26.6 % 15.6 %15.6 %
Tasa de nacimiento *Tasa de nacimiento *Tasa de implantación Tasa de implantación
4.3 %4.3 % 14 %14 %Tasa de abortos espontáneosTasa de abortos espontáneos* Fish para X,Y,13,14,15,16,18, 21 y 22* Fish para X,Y,13,14,15,16,18, 21 y 22* Nº de ciclos # 3* Nº de ciclos # 3
Munné 1999, Ferraretti 1999, Feliciani 2000 Munné 1999, Ferraretti 1999, Feliciani 2000
Diagnóstico Preimplantación (PGD) Vs. ControlesEmbarazos y tasa de implantación en pacientes > 36 años
Diagnóstico Preimplantación (PGD) Vs. ControlesEmbarazos y tasa de implantación en pacientes > 36 años
Edad maternaEdad materna
Tasa de embarazo %Tasa de embarazo %
Grupo de estudioGrupo de estudio
Grupo controlGrupo control
36-3736-37
4343
4242
38-3938-39
3535
2020
> 40> 40
4040
1919
Gianaroli 1999Gianaroli 1999
DisminuciDisminucióón de Abortos Espontn de Abortos Espontááneos en neos en DiagnDiagnóóstico stico PreimplantaciPreimplantacióónn (PGD)(PGD)
Antes de PGDAntes de PGD 82% (69/84)82% (69/84)
Esperados sin PGDEsperados sin PGD 35%35%
Abortos EspontAbortos Espontááneos en 38 pacientesneos en 38 pacientes
Observados postObservados post--PGDPGD 9% (4/45)9% (4/45)
MunneMunne S. ISPD, Bs.As., 2002S. ISPD, Bs.As., 2002
Estudios experimentales: Genes que afectan la sobrevida embrionaria
EstudiosEstudios experimentalesexperimentales: Genes : Genes que que afectanafectan la la sobrevida embrionariasobrevida embrionaria
PED PED ((PreimplantationPreimplantation embryo embryo
development)development)
DeleciDelecióónn Q7 y Q9Q7 y Q9
Genes Genes propuestos como propuestos como homhomóólogoslogos en el en el
humanohumano
VelocidadVelocidad de de desarrollo desarrollo
embrionarioembrionario
DesarrolloDesarrollo lentolento
HLAHLA--6, HLA6, HLA--D, HLAD, HLA--FF
Jurisicova. Mol Reprod Dev 1998
PREIMPLANTATION GENETIC PREIMPLANTATION GENETIC DIAGNOSISDIAGNOSIS
““Preimplantation Genetic Preimplantation Genetic Diagnosis Diagnosis (PGD) has (PGD) has evolved from evolved from a a strictly strictly narrow genetic focus to broadernarrow genetic focus to broader, novel, , novel, indications not initially envisioned indications not initially envisioned by by the the genetic communitygenetic community..””
J.L.J.L.SimpsonSimpson
Iguales indicaciones queIguales indicaciones que el el diagndiagnóósticostico prenatal prenatal tradicionaltradicional..
Evita procedimientos invasivos posterioresEvita procedimientos invasivos posteriores..
EvitarEvitar el el aborto inducidoaborto inducido en en embarazosembarazos ““clclíínicosnicos””
ESHRE,Hum Reprod 2002ESHRE,Hum Reprod 2002
AceptabilidadAceptabilidad del PGDdel PGD
Genoma Humano Genoma Humano y y ReproducciReproduccióónn
Ninguna investigaciNinguna investigacióón podrn podráá prevalecer sobreprevalecer sobreel el respeto respeto de de los derechos los derechos y la y la dignidad dignidad humanahumana..No No debe permitirse debe permitirse la la clonaciclonacióón n con fines de con fines de reproduccireproduccióón n en en seres humanosseres humanos..Toda persona Toda persona debe tener acceso debe tener acceso a a los los progresos progresos en en materia materia de de genoma humanogenoma humano..La La investigaciinvestigacióón debern deberáá orientarse orientarse a a aliviaraliviar el el sufrimiento sufrimiento y y mejorar mejorar la la saludsalud..
UNESCOUNESCO
•• Tratamientos o acciones de prevenciTratamientos o acciones de prevencióón basados en n basados en opiniones o opiniones o ““ananéécdotascdotas””,, ssóólolo incrementan el daincrementan el dañño a la o a la pareja. pareja. ElEl beneficio de los mismos debe tener enbeneficio de los mismos debe tener encuenta el resultado sin tratamiento. cuenta el resultado sin tratamiento.
•• FalsasFalsas expectativas sexpectativas sóólolo deterioran la salud fdeterioran la salud fíísica, sica, pspsííquica y social de la pareja. quica y social de la pareja.
•• Es importante un correcto asesoramiento sobre riesgos Es importante un correcto asesoramiento sobre riesgos de recurrencia.de recurrencia.
•• Existe un aceptable grado de evidencias sobre varios Existe un aceptable grado de evidencias sobre varios mecanismos etiolmecanismos etiolóógicos ygicos y esquemas terapesquemas terapééuticos de uticos de eficacia demostrada. eficacia demostrada.
FASGO, 2003FASGO, 2003
Conclusión
Tetsuji MatayoshiTetsuji Matayoshi
Andrea FigueroaAndrea Figueroa
Mariana Mariana OgawaOgawa
MMóónica nica SakurSakur
RaRaúúl l ScarpatiScarpati
MarMaríía Marta Sotoa Marta Soto
M. Teresa M. Teresa Barcovich Barcovich
Norma Norma GinzoGinzo
Valeria P. Valeria P. Melia Melia
Ma. Cecilia Ma. Cecilia LedeLede
Grupo de GenGrupo de Genéética Mtica Méédicadica
Enrique Gadow
Horacio Aiello
Viviana Cosentino
Andrea Gadow
Laura Igarzábal
Hugo Krupitzki
Santiago Lippold
Jorge López Camelo
Lucas Otaño
Florencia Petracchi
Enrique Enrique GadowGadow
Horacio Horacio AielloAiello
Viviana CosentinoViviana Cosentino
Andrea Andrea GadowGadow
Laura Laura IgarzIgarzáábalbal
Hugo Krupitzki
Santiago Santiago Lippold Lippold
Jorge López Camelo
Lucas Lucas OtaOtañño o
Florencia Florencia PetracchiPetracchiECLAMCECLAMC
