Treballs de la SCB. Vol. 44 (1993) 5-10

ARTRITIS REUMATOIDE: ETIOLOGIA I PATOGENESI

ANGELS FRANCH, MARGARIDA CASTELL I CARME PELEGRf

Unitat de Fisiologia. Facultat de Farntacia. Universitat de Barcelona

RESUM

L'artritis reumatoide es una malaltia cronica caracteritzada per ]a intlamacio de ]a membrana sinovial ique pot donar Iloc a deformacions i incapacitacio final de les articulacions afectades. La causa d'aquestamalaltia es encara desconeguda, si be la produccio d'autoanticossos i d'altres evidencies impliquen fenomensautoimmunitaris en ]a seva patogenesi. L'artritis reumatoide es produeix en individus geneticament suscep-tibles quan algun factor exogen o endogen provoca una resposta immunitiria i. per una scrie de factorsperpetuants endogens, esdeve cronica. Actualment es considera que alguns agents infecciosos i/o substanciesendogenes son possibles causes de I'artritis reumatoide. Es possible que la presencia de ]'agent etiologic anivell articular doni Iloc a la intlamacio sinovial cronica. Aixi, en els teixits alectats s'ha observat activaciode limfocits T. angiogenesi i migraciu de diferents tipus de leucocits. Tots aquests esdeveniments comportensinovitis i donen Iloc a un teixit invasiu anomenat pannus, capac d'envair el cartflag, els tendons i I'ossubcondral i, consequentment, de donar Hoc a lesions irreversibles. En aquest treball es recullen les teoriessobre els possibles agents etiologies de l'artritis reumatoide i es resumeixen les fases de la seva patogenesi.

Mors < LAU: arfritis reWmatoide, etiologic, palogenesi, sinovitis.

SUMMARY

Rheumatoid arthritis a chronic disease characterized by inflammation of the synovial membrane, whichcan produce deformations and final incapacity of the affected joints. The cause of this disease is still unknown,but autoantibody production and other evidence implicate autoimmune phenomena in its pathogenesis.Rheumatoid arthritis is produced in genetically susceptible individuals when some exogenous or endogenousfactor provokes an immune response and it becomes chronic due to several perpetuating endogenous factors.Some infectious agents, and/or endogenous substances are now considered possible antigens leading torheumatoid arthritis. It is possible that the presence ofetiological agent in thejoint produces chronic synovial

6 A. FRANCH, M. ('ASTEEI, i C. PEEEGRI

inflammation. Thus, activated T lymphocytes, angiogenesis and migration of additional leukocytes have beenobserved in affected tissues. All these events produce synovitis and give rise to an invasive tissue known aspunnus, which is able to invade the cartilage, the tendons and the subchondral bone, and consequently produceirreversible injury, in this paper, evidence for the possible etiologic agents of rheumatoid arthritis is compiledand the steps of it pathogenesis are summarized.

Ktv WORDS: rheumatoid arthritis, etiology, pathogenesis, synovitis.

L'artritis reumatoide es una malaltia cronica

caracteritzada per reactivitat inflamatoria

localitzada principalment en les petites

articulacions, ones producix infiltracio cellular

i inflamacio de la membrana sinovial, it mes de

degeneraci6 del cartilag i l'os, que origina

deformaci6 i incapacitacio final de les

articulacions. En fases avancades, tambe es

manifesten alteracions sistemiques (Arnett etal.,1988).

S'ha definit l'artritis reurnatoide corn una

malaltia immunitaria, ates que existeix una

susceptibilitat genetica associada a molecul•les

del complex majord'histocompatibilitat (MHC)

(Gregersen eta!., 1987), que la sinovia artritica

mostra un teixit fortament infiltrat de limfocits i

de cel•lules plasmatiques (Harris, 1990), i que

diverses terapies que actuen sobre els limfbcits

T han resultat ser efectives per al tractament de

l'artritisreumatoide(Strober etal., 1985).Ames,

una serie d'evidencies, corn son lit reactivitat

detectada contra components propis, laproducci6

d'autoanticossos i I'efectivitat en la transferencia

d'artritis en models animals amb cel•lules o

serums immunes en absencia d' antigens externs,

dernostren que lit resposta es de tipus auto-

immunitari (Harris, 1990).

La presencia d'artritis reumatoide esta

influ'ida per factors ambientals, peI sexe i per la

dotacid genetica. S'ha demostrat una certa

associacio entre I'artritis reumatoide i algunes

molecules de clase ii del MHC, ja que lit majoria

de malalts presenten les molecules HLA-DR4

i/o HLA-DRI (McDermott i McDevitt, 1988).

POSSIBLES FACTORS ETIOLOGICS

La naturalcsa exacta dels esdeveniments

etiologics iniciadors de I'artritis remnatoide es

desconeixen. L'artritis reuniatoide es produeix

en individus susceptibles geneticament quan

algun factor exogen o endogen <<dispara>> unitresposta immunitaria i, per una serie de factors

perpetuants endogens, esdeve cronica (Konttinen

i Honkanen, 1988). Com it possibles candidatsdell antigens que condueixcn it I'artritis

reumatoide, actualment es consideren agents

infecciosos i/o substancies endogenes, cone arales proteines del teixit connectiu o les immuno-globulines alterades.

Agents infecciosos

Actualntent es considers que el virus Epstcin-Barr (EBV), els parvovirus i els microbacterisson possibles agents causals de I'artritisreumatoide.

- Virus Epstein-Barr: El 80 "/c dels pacients

amb artritis reumatoide presenten anticossos

circulants contra antigens especifics de I'EBV,

que augmenten de manera paral•lela els

autojinticossos (Venables, 1988). S'ha establert

ARTRITIS REUMATOIDE... 7

que l'EBV es un activadorpoliclonal de limfocits

B i provoca la produccio d'autoanticossos

(Slaughter et al., 1978). S'ha observat ]a

presencia de limfocits B infectats per EBV en la

sinovia artritica i la seva absentia en teixits no

afectats (Vaughan et al., 1983). No obstant aixo,

s'ha suggerit que la infeccio per EBV es

secundaria it l'artritis reumatoide, ja que els

anticossos dirigits contra aquest virus no son

elevats it I'inici de ('artritis reurnatoide

(Silverman i Schumacher, 1981). Recentment,

peru, ha tornat it ressorgir la teoria que presenta

Cl virus EBV coin a agent causal mitjangant el

conccpte de mimetisme molecular entre una

glicoproteina viral i «les sequencies suscepti-

hles» descrites en la cadena 6 d'algunes

molecules de classe ii HLA-DR4 i -DR I (Roudier

et al.. 1988).

- Parvovirus : El parvovirus B 19 es el que

s'associa rues fregiientment a l'artritis reuma-

toide (Cohen et al., 1986, Naides i Field, 1988).

El mecanisme implicat podria ser la integracio

del DNA viric i Ia consequent expressio

d'antigen, que generaria una resposta

ini nunitaria.

- Microbacteris i heat shock protein: Hi

ha una relacio entre malalties microbacterianes

i I'artritis reumatoide. Malalts amb tuherculosi olepra presenten autoanticossos, coin perexemplefactor reumatoide i anticossos anticol•lagen(Shoenfeld i Isenberg, 1988) tambe presents al'artritis reumatoide, i s'ha demostrat que pacientsamb tuherculosi tenen un dcfecte en laglicosilacio de la IgG, que es caracteristic enmalalts amb artritis reumatoide (Parekh et al.,1989).

Hi ha limfocits T procedents de malalts amb

artritis reumatoide capagos de respondre a

antigens micobacterians. Aquesta resposta es

mes important per a limfocits T procedents de la

sinovia que per a cel•lules T sanguinies, i

s'observa, principalment, en una fase inicial de

la malaltia (Holoshit et al., 1986). S'ha vist,

tambe, que limfocits T que reaccionen contra

antigens microbacterians poden reconeixer

proteoglicansdelcartilag(Holoshitzetal., 1986).

La relacio entre microbacteris i l'artritis

reurnatoide queda tambe palesa en ('artritis

adjuvant, model experimental d'artritis

reurnatoide induft amb microbacteris (Pearson,

1956). L'estudi d'aquest model experimental ha

implicat com a agent causal de I'artritis una heat

.shock protein de 65 kD (HSP65) microbacteriana

(Van Eden et al., 1988). Les HSP o proteines

d'estres son proteines sintetitzades per les

cel•lules en conditions d'estres, i es poden pre-

sentar tant en bacteris corn en 1'home (Polla,

1988). Les HSP65 constitueixen la part

immunodominant dels microbacteris (Aguas et

al., 1991) i presenten una homologia, pel que fa

a aminoacids, al voltant del 50 % ambles HSP65

dels mamifers (Jindal etal., 1989). S'haobservat

que limfocits T procedents de fluid sinovial de

malalts amb artritis reumatoide proliferen davant

HSP65 de micobacteri (Gaston et al., 1989 i 1990)

i s'han pogut aillar del compartiment sinovial

limfocits T especffics a HSP65 (Holoshitz etal.,

1989). A mes, s'ha vist que alguns malalts amb

artritis reumatoide presenten nivells elevats

d'anticossos anti-HSP65 (Tsoulfa et al., 1989).

D'altra banda, anticossos anti-HSP bacteriana

es fixen a tails sinovials d'artritis reumatoide,

pero no a sinovia d'individus sans (Karlsson-

Parra et al.. 1990), fet que suggereix que els

anticossos reconeixen arees conservades de les

HSPendogenesque s6n expressades percel•lules

sinovials durant la inflamacio (Van Eden, 1990).

Tenint en compte aquests resultats, es potconsiderar, per una part, que 1'expressi6 de les

HSP a Ia sinovia pot ser una consequencia delproces inflamatori o, d'altra banda, que unaresposta immunitaria dirigida inicialment cap a

un antigen exogen micobacteria, coin les HSP,pot portar al desenvolupament d'una malaltia

autoimmunitaria, causada peI mimetisme

molecular entre bacteri i proteines d'estres deI'hoste. Aquesta ultima alternative s'adiu amb cifet que la susceptibilitat genetica a 1'artritis

t{ A. FRANCH, M. CASTELL i C. PELEGRI

reumatoide es relacionada amb una forta

reactivitat anti mieobacteriana (Shoenfeld i

Isenberg, 1988; Van Eden et al., 1991).

Segons Rook i Stanford (1992), l'artritis

reumatoide es una infeccio bacteriana suau, cau-

sada per un microorganisme relacionat amb els

micobacteris, que migra cap a l'articulacio on

activaria els limfocits T, els quals provoquen la

inflamacio articular. Al mateix temps, i a traves

del' alliberament de l' IL-6, s' indueix la formacio

d'IgG deficientment glicosilada, que provoca la

desregulacio dels limfocits B autoreactius, els

quals. aleshores, poden produir autoanticossos i

actuar com a presentadors d'antigen per a

limfocits T autoreactius.

La relacio entre micobacteri i artritis

reumatoide es reforca en estudiar les cel•lules T

'y/S en malalts amb artritis reurnatoide. Els

limfocits T y/S s'han associat it antigens mico-

bacterians i HSP (Holoshitz etal., 1989; Born et

al., 1990). S'ha vist que les cel•lules de fluid

sinovial de malalts amb artritis reumatoide que

proliferen davant HSP65 son majoritariament

limfocits T 7/8 (Holoshitz et al., 1989) i s'ha

observat que la poblacio de cel-lules y/S es

elevada en sang periferica de malalts amb artri-

tis reumatoide (Burastero et al., 1988; Reme et

al., 1990). Tambe s'ha demostrat que el

creixement in vitro de cel•lules sinovials pot ser

inhibit per anticossos monoclonals anticadenes

y/S, i s'ha suggerit que els limfocits T y/S poden

ser importants en lit sinovia reumatoide (Strober

i Holoshitz, 1990).

Autoimmunitat

No hi ha cap dubte que I'autoimmunitat to un

paper important en la progressio de ('artritis

reumatoide , pero no es tan clar que I'autoim-

munitat en sigui la causa initial. Les proteines

endogenes implicades en aquestes hipotesis son

el collagen i la IgG.

- Anticossos anticol • lagen : El descobri-

ment quc el col-lagen tipus it, component del

cartilag articular, pot causar artritis en rates,

ratolins i primats, i que la malaltia pot ser trans-

ferida passivament per anticossos o limfocits

anticol•lagen (Trentham et al., 1978; Stuart et

al., 1982) va permetre postular que I'autoim-

munitat at collagen pot causar ('artritis

reumatoide.

La presencia d'anticossos anticol•lagen a

I'artritis reurnatoide es un fet establert (Rowley

et al., 1986; Terato et al., 1990) i la majoria de

malalts tenen limfocits B que reconeixen el

collagen tipus a nadiu i desnaturalitzat

(Tarkowski et al., 1989). En el cartilag de malalts

amb artritis reumatoide s'han observat diposits

d'anticossos anticol•lagen it, sobretot en els Iloes

on estava augmentada l'exposicio de determi-

nants del collagen it consequencia del proces

inflamatori (Klareskog et al., 1986).

No es Bens clar que I'autoimmunitat al

collagen estigui relacionada amh la genesi de

('artritis reumatoide, o be que sigui una reaccio

conseguent a la destruccio articularque compor-

tal'alliberament de fragments de collagen tipus

n en I'espai extracel•lular (Stuart i Kang, 1986).

Ja que I'aparicio d'anticossos anticol•lagen es

posterior a l'inici clinic de ('artritis reumatoide

(Mottonen et al., 1988), sembla que la presencia

dels anticossos anticol•lagen no es un fet primari

en la malaltia, si be els anticossos poden partici-

par en l'amplificacio de la sinovitis i, potser, en

lit propagaciode I'artritis ad'altres articulations.

-Anticossos anti-IgG ofactorreumatoide:

La consideracio que una resposta autoinunu-

nitaria contra la IgG pugui Causal- ]'Ifftl-itiS

reumatoide es fonamenta en el fet quc lit majoria

dels malalts arUitics presenten, en la sang,

anticossos contra la seva propia IgG, anomenats

factor re uniatoide. El factor reumatoide es troba

en un 70-90 `' de patients amh artritis

reumatoide; tambees pot trobaren altres malalties

autoimmunitaries (Carson, 1985) i en individus

aparentmentsans (Carson et al., 1987), i es pensa

que son components normals del sistema

immunitari i quc tenon on paper fisiologic. En

ARTRITIS REUMATOIDE... 9

l'artritis reurnatoide, pero, els titols de factorreumatoide son mes elevats i poden ser IgG,IgM, IgA i IgE (Zuraw etal., 1981), mentre queen individus sans i en altres malalties, hi hafonamentalment factor reumatoide IgM (Carson,1985).

La produccio de factor reumatoide en I' artritisreumatoide s'associa a una elevada morbiditat, ies considera que es capac d'amplificar laintlamacioreumatoide(Harris, 1990). Els malaltsartritics amb factor reumatoide presenten for-mes de patologia mes greus que van acom-panyades de manifestations extraarticulars(Theofilopoulos et al., 1974). El factorreunrttoide participa en els mecanismespatogenics de ('artritis reurnatoide mitjancant laformacio d' i nununocomplexos capagos d'activarel sistema del complement i, aixi, contribuir aldanytissularcronicdelasinovia(Zvaifler, 1973).

Malgrat que Cl factor reumatoide sembla queto mes importancia patogenica que etiologica,I'analisi de la IgG de malalts artritics revelaalterations que han fet postular un possiblepaper etiologic. Els malalts amb artritisreumatoide presenten patrons de glicosilacioreduitsen lit SC va immunoglobulinit G (Parekh etal., 1985). La IgG anormalment glicosiladaexposa porcions del Fc que habitualment estanamagades per oligosacarids, i per aquesta raopodria actuar com a immunogen en un individug'cneticament susceptible May et al., 1991).

Tambe s'ha postulat que la produccio del

factor reumatoide podria reflectir el possible

paper etiologic de bacteris en ('artritis

reumatoide. Aquesta associacio prove de

I'obscrvacio que la majoria de bacteris expressen

receptors que s'uncixen al component Fc de la

IgG. anomenats binding Fc-IgG proteins

(Nardella et al., 1987). Aquestes proleines

s'uncixen, com el factor reumatoide, entre cis

dominis CH2 i CH3 do la IgG. La resposta

inunnnitaria contra binding Fc-IgG proteins

podria donar Iloc it anticossos, els quals

representarien la imatge interna d'aquests

receptors, analoga it la IgG. Aquestes dades han

pennies suggerir que els factors reumatoides

podrien ser anticossos dirigits contra deter-minants idiotipics d'anticossos anti-binding Fc-IgG proteins (Wilder i Crofford, 1991).

PATOGENESI

La natura de l'agent etiologic iniciador de1' artritis reumatoide es desconeguda, pero semblaprobable que aquest agent sigui localitzat a lasinovia. Tot i que la successio ordenada delsesdeveniments en el teixit sinovial no es coneixamb exactitud, es poden considerar una serie defases que donaran lloc a la inflamacio cronicaarticular (vegeu la fig. 1).

- Presentacio de l'antigen i activacio delimfocits T. Les cel•lules del lining sinovial detipus macrofag o cel•lules dendritiques expressenantigens HLA-DR i poden presentar ('antigenals limfocits T (Cush i Lipsky, 1991). En l'artritisreumatoide establerta s'observa la presentiad'agregats cel•lulars perivasculars en el teixitsinovial articular, la majoria dell quals sonlimf6citsTCD4'(Iguchi etal., 1986). L'antigenprocessat podra ser reconegut pels limfocits TCD4' i provocar 1a seva activacio (Konttinen iHonkanen, 1988). Aquestes interactions entrecel•lules presentadores d'antigen i limfocits sonevidents en la membrana sinovial intlamada demalalts amb artritis reumatoide (Konttinen etal., 1981).

- Angiogenesi i migracio de limfocits a lamembrana sinovial: El desenvolupament d'unaextensa xarxa de nous vasos sanguinis(angiogenesi) en la membrana sinovial esessencial per a I'evolucio de la sinovitisreumatoide. Els macrofags del teixit sinovialreumatoide poden induir, mitjan4ant citoquines,]a formacio de nous vasos sanguinis (Koch et al.,1986).

En cis estadis inicials de l'artritis reumatoides'ha vist que, simultaniament a ]'angiogenesi dela membrana sinovial, els limfocits circulantss'adhereixen a I'endoteli de les venules sinovials,

IU A. FRANCH, M. C,9STELL i C. NELEGRI

CARTILAG ARTICULAR AMBCOLLAGEN EXTRACELLULAR

I PROTEOGLICANS

traumatisme

IL-1

C^LLULES EFECTORESNO IMMUNITP,RIES

condrdcits

fibroblasts

c^llulessinovials

maabwg

IL-1

PMN

macrofag

CAL LULESEFECTORESIMMUNIT RIES

immunocomp lexos

+ complement

EST(MUL IMMUNOLdGIC PRIMARI

(viral, bacteria , allogenic)

radicals Iliures

f'IGURA I. Cel^lules i mitjancers solubles involucrats en la destruccici articular i en la croniticacio del proces

intlamatori (moditicat de Shoenfeld i Isenberg, 1990).

ARTRITIS REUMATOIDE... I I

migren a traves de la parer de vasos sanguinis is'agreguen en grups caracteristics al voltant delsvasos. L'atracci6desubpohlacionsespecffiques

de Iimfoctis T a lit sinovitis incipient de malaltsanib artritis reumatoide es afavorida perI'expressi6 de molecules d'adhesi6 en lescel•lules endotelials (Osborn et al., 1989).

- Proliferacio de limfocits T i B: Els lim-focits T activats de la membrana sinovial provo-caran 1'activaci6 dels limfocits B. Les cel•lulesB proliferaran i algunes es diferenciaran enccl-lulessecrctoresd'anticossos(Lipsky, 1989).

No es Bens clar que la diferenciaci6 tingui Iloccorn a resposta a un antigen especffic, o que siguiuna estimulacio policlonal corn a resultat d'unaintensa activaci6 local de cel•lules T (Cush iLipsky, 1991). L'especificitat de la majoria delsanticossos es desconeix; alguns son factorsreumatoides que s'uneixen a la IgG deI'articulaci6 i originen immunocomplexoscapacos d'activar lit cascada del complement(Pope et al., 1974), la qual cosa produeix unaugment de la permeahilitat capil•lar i afavoreix

lit infiltraci6 de I116S cel•Iules.

-- Neutrditls i mitjancers inflamatoris eiz

el fluid sinovial: Una caracteristica de l'artritis

reumatoide es la presencia d'un gran nombre de

neutrofils en el fluid i en la membrana sinovial

(Fernandez et al., 1978). Aquests neutrofils arri-

hen gracies a lit presencia de factors qui-

miotactics, s'adhereixen ales cel•lules endotelials

i son activats per a fagocitar les Testes cel•lulars

i els agregats d'immunocomplexos. L'activaci6

dels neutrofils comporta I'alliherament de

metaloproteiinases (Henson i Johnston, 1987) i

la producci6 d'estfmuls quimiotactics ad-

dicionals (Ehngreen et al., 1987).

En el fluid sinovial to Iloc, simultaniament,I'alliberament d'enzinis lisosomals petsneutrofils, I'activaci6del sistemade complement,la producci6 de quinines vasoactives it partir dela cal•Iicreina, I'activaci6 de la fibrinolisi i('activaci6 de Ia coagulaci6 amb la producci6 decoaguls de fibrina, que revesteix la membrana

sinovial i el cartilag ( Van de Putte et al., 1977).

La plasmina es capac d ' activar metaloprotei-nases, com la col • lagenasa (Werb eta!., 1977) iI'estromelisina (Okada et al., 1988 ), produidesper la membrana sinovial reumatoide.

La inflamacio en la cavitat articular pot'serintensa . Encara que existeixen inhibidors de lamajoria de les proteinases alliberades en el fluidsinoviallll , en presencia d'una inflamaci6 tanintensa, aquests inhibidors poden ser saturats odestruits i els enzims poden arribar a degradar elcartilag articular , els meniscs i els (ligaments

( Harris et a!., 1975).

- Proliferacio de cel• lules sinovials,formacio del pannus, invasio de cartilag, os itendons: En faces avancades de la malaltia, ladestrucci6 del cartilag es irreversible i la sinovitises comporta corn una neoplasia localitzada. Enla membrana sinovial hi ha una fortaproliferaci6de vasos sanguinis, proteines de matriu, limfocits,histiocits i, sobretot, un creixement desmesuratde les cel•lules sinovials del lining (tipusmacrofag i fobraplast). Aquest teixit connectiualtament vascularitzat i format per una granvarietat de tipus cel-lulars s'anomena pannus, ies caracteritza peI seu gran potencial destructiu,que envaeix el cartilag, els tendons i I'ossubcondral (Bromley i Woolley, 1984). Leseel•lules del pannus all iberen enzims capacos dedestruir quasi totes les proteines de la matriupresent en el cart hag articular i en l'os i compor-ten I'alliberament de collagen tipus it i deproteoglicans (Poole et al., 1990).

- Citoquines implicades : La majoria demanifestacions de I'artritis reumatoide podenseratribuides a I'acci6 de citoquines sintetitzadesen la sinovia reumatoide. L'elevada producci6de citoquines en malalts amb artritis reumatoideha estat subjecta a nombroses revisions (Pober,1988; Lipski et al., 1989; Manovani i Dejana,1989; Firestein i Zvaifler, 1990). Les fontscel•lulars, les cel• lules diana i les citoquinesproddides en la sinovia reurnatoide quedenresumides en la taula I (vegeu la taula I).

12 A. FRANCH, M. C'ASTELL i C. PELEGRI

TAULA I

Citoquines involucrades en la patogenesi de l'artritis reumatoide (Cush i Lipsky, 1991)

Citoquina

IL-I

IL-2

IL-6

IL-8

TNFtx

Possible font cellular

monocit, macrofag,fibroblast, cel-lula endotelial

limf6cit T

Iimfocit T, macrofag,fibroblast, Iimfocit B

macrofag, cel•lula endotelialfibroblast

limfocit T, monocit,macrofag

Cellules diana

fibroblasts, condrocits,osteoclasts, limfocits T,limfocits B, cell. endotelials

limfocits T, limfocits B,macrofags

limfocits T, limfocits B,fibroblasts

limfocits T,polimorfonuclears

limfocits T, limfocits B,fibroblasts, condrocitsosteoclasts, MI. endotelials

IFNy

GM-CSF

M-CSF

FGF

FGF

IGF

PDGF

TGFIi

Iimfocit T

fibroblast , cel•lula endotelialIimfocit T

fibroblast, cell. endotelialmonocit, macrofag,sinoviocit

macrofag , sinoviocit

plaqueta , macrofag,eel lula endotelial

macrofag

cell. endotelial, plaqueta,macrofag

fibroblast , macrofagmonocit , Iimfocit T,cel-lula endotelial

fibroblasts , cel•I. endotelials,macrofags, limfocits T,limfocits B

macrofags, cel•I. endotelialspolimorfonuclears

macrofags

fibroblasts, osteoclasts , cell.

endotelials

fibroblasts, M.I. endotelials

fibroblasts

fibroblasts, cel•I. endotelials.pal morlonuc ears, macrofags

fibroblasts, condrocits, M.endotelials, limfocits T,limfocits B, macrofags

IL = interleucina. TNF = tumor necrosis /am b r: IFN = interfer6, GM-CSF = granuluc.^te-n^ucraphage colon v-

stiunulatingfartor:M-CSF=ntctcroplmgerolonv-stimulationFactor;FGF=ediperrnal growthJitctor; FGF

= fthrohlast growth ,lit-tor; IGF = insulin-like growth factor: PDGF = platelet-derived green h fartor: 'p(IF =

trans/arming growth factor.

ARTRITIS REUMATOIDE... 13

En la sinovia inflarnada, ('incrementd'adhesivitat de les venules postcapil•lars percel•lules mononuclears circulants pot serexplicatper les acciones d'IL-1, TNFa i IFNy, la quimio-taxi de monocits es incrementada per TGFQ i la

de cel•lules T, per IL-8. La inducci6 de l'expressiod'antfgens HLA-DR per cel•lules endotelials ialtres cel•lules tissulars es estimulada per IFNy,mentre que I' expressio incrementada d' aquestes

molecules per macrofags resulta de l'accio deIFNy i GM-CSF, i 1'expressi6 incrementada demolecules de HLA-A, B i C per una gran varietalde cel•lules es relaciona amb l'accib d'IFNy iTNF(x.

L'activacid i proliferacio de limfocits T esrelaciona, principalment, amb l'accio d'IL-2, toti que IL-1, IL-6 i TNFa poden amplificar lesrespostes. La diferenciaciode limfocits B encel•Iules plasmatiques en la sinovia es tambeconduida principalment per ]a IL-2, encara qued'altres citoquines, incloent-hi la IL-1, IL-6,IFNyi TNF(xpoden augmentar la sintesi d' immu-noglobulines. L'activacio local de macrofags esinduida per IFNy, GM-CSF, M-CSF i IL-2, entred'altres. La proliferacio local de cel•lules si-novials es estimulada per citoquines, corn IL-1,PDGF, IGF-1, FGF i TGF(3. La neovascu-laritzacio es conduida per TNFa, FGF, TGF(3,GM-CSF i PDGF. Finalment, I'activacib decondrocits i osteoblasts es induida per IL-1 iTNF(x, amb la conseguent perdua de matriu decartflag i d'os.

A mes de ]a inflamacib cronica en el teixitsinovial, hi ha un proces inflamatori addicionalen el fluid sinovial. Les citoquines produides a ]asinovia tambe tenen un paper central en lainduccio d'aquest proces. Aixi, mentre que elTNFa i la IL-I augmenten I'adhesivitat de lesvenules postcapil•lars per als neutrofilsmitjani;ant la induccio de molecules d'adhesio,la IL-8 i el TNF(x son quimiotactics per alsneutrofils. Finalment, IL-8, TNFa i GM-CSFactiven diversos aspectes de la funcio delsneutrofils.

Algunes de les manifestacions extraarticularsde I'artritis reumatoide poden seroriginades per

efectes sistemics de citoquines produideslocalment. La IL-I i el TNF(x indueixen febre isfmptomes constitucionals, i la IL-1, el TNFot ila IL-6 estimulen la sintesi de proteines de fase

aguda en el fetge. Per tant, la majoriad'esdeveniments sistemics de I'artritis reuma-toide poden resultar de la disseminaci6 decitoquines produides en ]a sinovia inflamada.

BIBLIOGRAFIA

AGUAS, A. P., N. ESAGUY, J. D. A. VAN EMBDEN i M. T.SILVA (1991). Autoimmune disease and leprosy: role

of molecular mimicry between host and Mycobacterium

leprae protei ns. Quaderni di cooperazione sanitaria.

Health cooperation papers. 12 : 87-93.

ARNETr, F. C., S. M. EDWORTHY, D. A. BLOCH, D. J. MCSHANE,

J. F. FRIES, N. S. COOPER, L. A. HEALEY, S. R. KAPLAN,

M. H. LIANG, H. S. LUTHRA, T. A. MEDSGER JR., D. M.

MITCHELL, D. H. NEUSTADT, R. S. PINALS, J. G. SCHALLER,

J. T. SHARP, R. L. WILDER i G. G. HUNDER (1988). The

American Rheumatism Association 1987 revised

criteria for the classification of rheumatoid arthritis.

Arthritis Rheum . 31 : 315-324.

BORN , W., L. HALL, A. DALLAS, J. BOYMEL, T. SHINNICK, D.

YOUNG, P. BRENNAN 1 R. O'BRIEN (1990). Recognition

of a peptide antigen by heat shock reactive g/d

lymphocytes. Science 249: 67-69.

BROMLEY, M. i D. E. WOOLLEY (1984). Histopathology ofthe rheumatoid lesion, identification of cell types atsites of cartilage erosion. Arthritis Rheum . 27: 857-863.

BURASTERO, S. E., P. CASALI, R. L. WILDER i A. L. NOTKINS

(1988). Monoreactive high affinity and polyreactive

low affinity rheumatoid factors are produced by CD5+B cells from patients with rheumatoid arthritis. J. Exp.Med. 6 : 1979-1992.

CARSON, D. A. (1985). Texbook of Rheumatology.Theumatoid factor. (Ed. W. J. Kelley, E. D. Harris Jr.,

S. Ruddy i C. B. Siedge). Daunders. Filadelfia. p. 664-676.

CARSON, D. A., P. P. CHEN, R. 1. Fox, T. J. KIPPs, F. JIRIK, R.

D. GOLDFIEN, G. SILVERMAN, V. RADOUX i S. FONG

(1987). Rheumatoid factors and immune networks.

Ann. Rev. Immunol . 5 : 109-126.

COHEN, B. J., M. M. BUCKLEY, J. P. CLEWLEY, V. E. JONES,

A. H. PUTTICK i R. K. JACOBY (1986). Human parvovirusinfection in early rheumatoid and inflammatoryarthritis. Ann. Rheum . Dis. 45 : 832-838.

CusH, J. J. i P. E. LIPSKY (1991). Cellularbasis forrheumatoid

inflammation. Clin. Orthop. Rel. Res. 265: 9-22.

ELMGREEN, J., O. H. NIELSEN 1 1. AlINPEIT-RONNE (1987).

14 A. FRANC'H, M. CASTELL i C. PELEGRI

Enhanced capacity for release of' leucotriene B1 by

neutrophils in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis.

46: 501-505.

FY.RNANDEz, H. N., P. M. HENSON, A. OrANI I T. F. HEGLI

(1978). Chemotactic response to human C3a and C5a

anaphylatoxins. 1. Evaluation of C3a and V5a leukotaxis

in vitro and under stimulated in vivo conditions. J.

Immunol . 120 : 109-115.

FIRttSTP.IN, G. S. i N. J. ZVAIPI.ER (1990). How important are

T cells in chronic rheumatoid wynovitis? Arthritis

Rheum . 33 : 768-773.

GASTON, J. S., P. F. LIFE, L. C. BAn.EY i P. A. BACON( 1999).

In nitro responses to a 65- kilodalton mycobacterial

protein by synovial T cells from inflammatory arthritis

patients. J. Immunol . 143: 2494-2500.

GAS ION, J. S., P. F. 1,11 1:1, P. J. JENNIR, M. J. CoI.sTON i P. A.

BACON (1990). Recognition ofa mycobacteria-specific

epitope in the 65-kD heat-shock protein by synovial

fluid-derived T cell clones. J. Exp . Med. 171: 831-

841.

GREGPRSEN, P. K., J. SILVER i R. J. WINCHESTER (1987). The

shared epitope hypothesis. An approach to

understanding the molecular genetics of susceptibility

to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum . 30: 1205-

1213.

HARRIS, E.D. JR., C. S. FAUIKNER II i F. E. BROWN (1975).

Collagenolytic systems in rheumatoid arthritis. Clin.

Orhop . 110: 303-316.

HARRis, E. D. JR. (1990). Rheumatoid arthritis.

Pathophysiology and implications for therapy. N. Eng.

J. Med . 322: 1277-1289.

HAY, F. C., M. G. JONES, A. BOND i A. J. SOI.TYS (1991).

Rheumatoid factors and complex formation. The role

of light-chain framework sequences and gIycosylation.

Clin. Orthop . Rel. Res. 265: 54-62.

HE.NSON, P. M. i R. 13. JOHNSTON JR. (1987). Tissue injury in

inflammation: oxidants, proteinases, and cationic

proteins. J. Clin. Invest . 79: 669-674.

HOLOSIniz, .1.. A. Ki.A J MAN, 1. DRUCKER, Z. LAPIDOT, A.

YAREI'/K1, A. FRP.NKEI., W. VAN EDEN i 1. R. COHEN

(1986). T-Iynrphocytes of rhematoid arthritis patients

show augmented reactivity to it fraction of mycobacteria

cross-reactive with cartilage . Lancet it: 305-309.

Hoi.osuiTz, J., F. KONING, J. E. COI,IGAN, J. DE BRUYN I S.

STROBER ( 1989). Isolation ofCD4-('D8-mycobacteria-

reactiveT lymphocyte clones from rheumatoid arthritis

synovial fluid. Nature 339: 226-229.

toiN'ni, T., M. KtIROSAKA i M. Zoo (1986). Electron

microscopic stud} of IILA-DR and monocyte/

macrophage staining cells in the rheumatoid synovial

membrane. Arthritis Rheum . 29: 600-613.

JINDAI., S., A. K. DI DANI, B. SINGn, C. B. HARLEY i R. S.

Gul'TA ( 1989). Primary structure Of a human

mitochondrial protein homologous to the bacterial and

plant chaperonins and to the 65-kilodalton

mycobacterial antigen. Mol. ('ell. Biot .9: 2279-2283.

KARLSSON-PARRA, A., K. SGDEIttii soli, M. FERMI, J. IVANYI,

R. KIFSSt.wo i L. KLARPSKOG (1990). Presence othuntan

65 kD heat shock protein (hsp) in inflamed joints and

subcutaneous nodules of RA patients. Scand. J.

Immunol . 31: 283-288.

KLARESKOG, L., O. JOIINELI., A. Hui.rn, R. Hot Numin i K.

RrBrn ( I986). Reactivity of monoclonal anti-type it

collagen antibodies with cartilage and synovial tissue

in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Arthritis

Rheum . 29: 730-738.

Korit, A. E., P. J. Poi %I KIN] i S. J. LEIHI)SIC11 ( 1986).

Stimulation of neovascularization by human

rheumatoid synovial tissue macrophages. Arthritis

Rheum . 29 : 47 1-479.

KoN'rriNr:N, Y. T., S. RE:rrAMO, A. RANKI. P. IIAYRY, U.

KANKAANPAA i O. WEGI-..t.tus (198I ).Characterization of

the intmunocompetent cells or rheumatoid synoviunt

from tissue sections and eluates. Arthritis Rheum.

24: 71-79.

KoN FI INI:N, Y. 1'. i V. E. A. HoNKANEN (1988). Future trends

in the treatment of rheumatoid arthritis in the light of

current etiopathogenetic theories. Scand. J.

Rhcumatol . (Suppl). 74: 7-17.

LIPSKI, 1'. F. ( 1989). The control of antibody production by

innnunoniodulatory molecules. Arthritis Rheum. 32:

1345-1355.

LIPSKY, P. E., L. S. DAVIS, J. J. Ctsn i N. OPPE.NHEIM =.R-

MARKS (1989). The role of cytokines in the pathogenesis

or rheumatoid arthritis. Springer Semin.

Immunopathol . H: 123-162.

MANIOVANI, A. i F. DEJANA 11989). Cytokines as

communication signals between leukocytes and

endothelial cells. Immunol . Today. 10: 370-375.

MCDERMOrr, M. i H. McDevn-r (1988). The inununogenetics

or rheumatic diseases. Bull. Rheum . Dis. 38 : 1-10.

Mo'rioNI:N, T., P. HANNONEN, M. MA, J. RAIIiIAiNFN, 1.

JOKINI:N, H. ARVILOMMI, 1'. PAI Oslo i K. Alto ( 1988).

Antobodies against native type it collagen do not pre-

cede the clinical onset of rheumatoid arthritis . Arthritis

Rheum . 31 : 776-779.

NAines, S. J. i E. H. Fu.i I) ( 1988). Transient rheumatoid

factor positivity in acute human parvovirus B19

infection. Arch. Intern . Med. 148 : 2587-2589.

NARDEI.r A, F. A., A. K. ScltooER, M. I-. SVENSSON, J.

SJOQI'IST, C. BARBER i P. CHRISTENSEN (1987). TI5

group A streptococcal Fc receptor hinds to the same

location on IgG as staphylococcal protein A and IgG

rheumatoid factors. ,l. Immunol . 138: 922-926.

OKADA, Y., E. D. HARRIS JR. I H. NAGASI (1988). The

precursor of it nretalloendopeptidase from human

rheumatoid synovial fibroblasts. Purification and

mechanisms of activation by endopeptidases and 4-

aminophenylmercuric acetate. Biochem . J. 254: 731-

741.

OSBORN, L., C. HESSION, R. TIZARD, C V vssv.LO, S.

LuHONSKSi, G. Cut-Russo I R. LOBB ( 1989). Direct

expression cloningofa vascularcell adhesion molecule

I, a cytokine-induced endothelial protein that hinds to

ARTRI77S REUMATOIDE... 15

lymphocytes. Cell. 59: 1203-1211.

PARI..Kn, R. B., R. A. DWEK, B. J. SUTTON, D. L. FERNANDES,

A. LEUUNG, D. STANWORTII, T. W. RADEMACtttiR, R.

Mvrot m, T. TANIGuciu, K. MATSUTA, F. TAKEUCHI, Y.

NAGANO, T. MIYAMOTO i A. KoRATA (1985). Association

of rheumatoid arthritis and primary osteoarthritis withchanges in the glycosilation pattern of total serum IgG.

Nature. 316 : 452-457.

PART KII, R. It., D. A. ISENBERG, G. RooK, 1. ROITT, R. DwnK

i T. RAoi:slACHFR (1989). A comparative analysis of

disease associated changes in the galactoosylation of

serum IgG. J. Autoimmunity . 2: 101-114.

PEARSON, C. M. ( 1956). Development of arthritis,

periarthritis and periostitis in rats given adjuvants.

Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 91: 95-101.

Pn BER, .1. S. (1988). Cytokine-mediated activation of

vascularendothelium: Physiology and pathology. Am.

J. Phatol . 133 : 426-433.

Poll,\, B. S. (1988). A role for heat shock proteins in

in)lamnuttion°. Immunol . Today. 9 : 134-137.

l'OOI r, A. R., J. W rrrri, N. Rom-RTs. F. Pu,C oLO, R. BRAND r,

J. PAQ11N i M. BARON ( 1990). Inflammation and cartilage

metabolism in rheumatoid arthritis. Studies of theblood markers hyaluronic acid. orosomucoid, andkeratan-sulfate. Arthritis Rheum . 33 : 790-799.

Port, R. M., D. C. T11 1 rR i M. MANNIK (1974). Themolecular hasis of sell-association of antibodies toIgG (rheumatoid Iactors) in rheumatoid arthritis. Proc.

Nati. Acad. Sci. USA. 71 : 517-521.

RFn1F, T., M. Poi rris, F. FiosyssINOCx, B. CoMBE, P. Mlossl( ,

F. FAN HR i L SAN) ( 1990). T cell receptor expression

and activation of synovial lymphocyte subsets in

patients with rheumatoid arthritis. Phenotyping of

multiple synovial sites. Arthritis Rheum . 33: 485-

492.

ROOK. G. A. W. i J. L. Si \\I ()m) ( 1992). Slow bacterialinfections or autoinuriunity' lmmmmol . Today. 13:160-164.

ROUDHIR, I.. G. Rnonrs, J. PFI I RSFN, J. H. VAUGHAN i D. A.

CARSON (1988). The Epstein-Barr virus glycoprotein

gp 110, a molecular link between HLA DR4, HI,A

DRI, and rheumatoid arthritis. Scand . J. Immunol.

27 :367-371.

ROw1 Ev, M.. B. Ti,ArI. R. MAIKAY, T. ('rNNINGH-v.M i B.

PIIIII.II's ( 1986). Collagen antibodies in rheumatoid

arthritis. Significance of antibodies to denatured

collagen and their association with HLA-DR4.

Arthritis Rheum . 29 : 174-184.

SnoENPFI n. Y. i D. A. Isi%m RG ( 1988). Mycobacteria andautoimmunity. Immunol . Today. 9: 178-181 .

SIIOr\I i i D, Y. 1 I). A. IsrNBIJs(; (1990). The mosaic ofautoimmunity . FIscyier. Amsterdam.

Su vi-RMAN, S. L. i H. R. SCIIUMACHER (1981 ). Antobodies to

Epstein-Barr viral antigens in early rheumatoid arthritis.

Arthritis Rheum . 24: 1465-1468.

SLAUGH I FR, L., 1). A. CARSON, F. C. JENSEN, T. L. HOLBROOK

i J. H. VAI (MAN ( 1978). In vitro effects of Epsein-Barrvirus on peripheral blood mononuclear cells frompatients with rheumatoid arthritis and normal subjects.

J. Exp . Med. 148: 1429-1434.STROBiR, S., A. TANAY, E. Ftt:i ), R. T. HOPPE, A. CALIN, E.

G. ENGLEMAN, B. KOTZIN, B. W. BROWN I H. S. KAPI.AN

(1985). Efficacy of total lymphoid irradiation inintractable rheumatoid arthritis. A double-bind,randomized trial. Ann . Intern . Med. 102: 441-449.

STROBER, S. i J. Hotosunz (1990). Mechanism of immuneinjury in rheumatoid arthritis: evidence for theinvolvement of T cells and heat-shock protein.Immunol . Rev. 118 : 233-255.

SrtTART, J. M., M. A. CRIMER, A. S. TOWNES i A. H. KANG

(1982). Type ii collagen-induced arthritis in rats.

Passive transfer with serum and evidence that IgG

anticollagen antibodies can cause arthritis. J. Exp.

Med. 155: 1-16.

STUART, J. M. i A. H. KANG ( 1986). Monkeying around withcollagen autoimmunity and arthritis. Lab. Invest. 54:1-3.

TARKOWSKI, A., L. KI.ARESKOG, H. CARI.STPN, P. HF.RBERTS i

W. J. KooPn1 AN ( 1989). Secretion of antibodies to typesI and B collagen by synovial tissue cells in patients withrheumatoid arthritis. Arthritis Rheum . 32 : 1087-1092.

TPRAro. K., Y. SHIMOZURI-, K. KATAYAMA. Y. TAKEMtTSLI, 1.

YAMASHITA, M. MIYATSC, K. FUlll, M. SAGARA, S.

KOBAYASHI. M. GoTo, K. NnsIHOKA, N. MIYASAKA i Y.

NAGAI (1990). Specifiicily of antibodies to type Bcollagen in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.33 : 1493-1500.

THEOI-ILOPOCI ors, A. N., G. BURTONBOY. J. J. LOSrALI.r10 1M. ZIFF ( 1974). IgM rheumatoid factor and lowmolecular weight IgM. An association with vasculitis.Arthritis Rheum . 17 : 272-284.

TRI.N YIIAM, D. E., R. A. DYNFSIUS i J. R. DAVID (1978).

Passive transfer by cells of type H collagen-induced

arthritis in rats. J. Clin . Invest . 62 : 359-366.

TsorI.FA, G., G. A. W. Rook, J. D. A. VAN EMBDFN, D. B.YOUNG, A. MEHLERT, D. A. 1st Bl-:RI,. F. C. HAY i P. M.LYDYARD (1989). Raised serum IgG and IgA antibodiesto mycobacterial antigens in rheumatoid arthritis. Ann.Rheum . Dis. 48 : 118-123.

VAN ii Pr11E, L. B., V. N. Hi (;T i T. F. OVI RBFeK ( 1977).Activators and inhibitors of fibrinolvsis in rheumatoidand nonrheuntatoid synovial membranes. A.histochemical study. Arthritis Rheum . 20: 671-678.

VAN EDEN, W., J. E. R. Tins F:, R. VAN DER ZEI, A. NUORDZIJ,

J. D. A. VAN EsIBDEN, E. J. H1:NSEN i I. R. COHEN (1988).Cloning of the mycobacterial epitope recognized by Tlymphocytes in adjuvant arthritis. Nature 331: 171-173.

VAN EDEN, W. ( 1990). Heat-shock proteins in autoimmunearthritis: A critical contribution based on the adjuvant

16 A. FRANCH, M. CASTELL i C. PELEGRI

arthritis model. APMIS. 98: 383-394.VAN EDEN, W., E. J. M. HOGERVORST, M. H. M. WAUBEN, R.

VAN DER ZEE I C. J. P. BooG (1991). Heat shock proteins

as antigens in autoimmunity. Biochem . Soc. Transac.

19: 171-175.

VAUGHAN, J. H., D. A. CARSON i R. I. Foix (1983). The

Epstein-Barr virus and rheumatoid arthritis. Clin. Exp.

Rheumatol . 1 : 265-272.

VENABI.ES, P. (1988). Epstein-Barr virus infection and

autoimmunity in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum.

Dis. 47 : 265-269.

WERB, Z., C. L. MAINARDI, C. A. VATER 1 E. D. HARRIS JR.

(1977). Endogenous activation of latent collagenase

by rheumatoid synovial cells. Evidence for a role of

plasminogen activator. N. Engl. J. Med . 296: 1017-

1023.

WH.DER, R. L. i L. J. CROFFORD (1991). Do infectious agents

cause rheumatoid arthritis? Clin. Orthop . Rel. Res.

265 : 36-41.

ZURAW, B. L., C. H.O'HAIR, J. H. VAUGHAN, D. A. MAI HISON.

J. G. CURD i D. H. KATZ (1981). Immunoglohulin F-

rheumatoid factor in the serum of patients with

rheumatoid arthritis, asthma, and other diseases. J. Clin.

Invest . 68 : 1610-1613.

ZVAIFI.FR, N. J. (1973). The immunopathology of joint

inflammation in rheumatoid arthritis. Adv. Immunol.

13: 265-336.