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OMALIZUMAB y ASMA GRAVE
Eficacia y farmacoeconomía
Dr. Javier Domínguez OrtegaHospital Universitario La Paz Madrid
TRATAMIENTO EFICACIA
Indicaciones precisas
Evidencia en la literatura médica
(ensayos clínicos, estudios,
experiencia, etc.)
SEGURIDAD
Ausencia de efectos adversos gravesAusencia de efectos adversos graves
Bajo perfil de efectos adversos leves
COSTES
Cada vez mayor importancia
Gestión eficiente de los
recursos sanitarias
INDICACIÓN EN FICHA
TÉCNICA DE OMALIZUMAB
ASMA GRAVE ALÉRGICA NO
CONTROLADA CON LA
MEDICACIÓN
SENSIBILIZACIÓN A UN
ALÉRGENO PERENNE
IgE TOTAL MAYOR DE 30
KU/L
FEV1 < 80%
¿UN ÚNICO CONCEPTO?Asma de control difícil
Asma no controlada
Asma inestable
Asma fatal
Asma resistente al tratamiento
Asma refractariaAsma refractaria
Asma cortico-dependiente
Asma con exacerbaciones frecuentes
Asma con deterioro rápido de la función pulmonar
Asma y EPOC
Asma corticorresistente
…
Influencia de la respuesta al tratamiento
Escalones 5 y 6 de GEMA
El ASMA TIENE UN CURSO VARIABLE:
REEVALUAR PERIODICAMENTE
Asma grave
� Requiere CI altas dosis + beta-adrenérgicos de larga duración:
• con o sin corticoides orales para control de los síntomas,
• con riesgo de repetir exacerbaciones,
• riesgo de empeoramiento progresivo de la función pulmonar,
• riesgo de sufrir efectos secundarios por la medicación.
� Generalmente asociado a co-morbilidades (HTA, Obesidad, etc).
� La prevalencia del asma en España oscila entre el 5 y el 15%.
� Aproximadamente el 10% de estos pacientes tiene asma grave
(± 500.000 personas en España)
CUESTIONARIOS VALIDADOS EN LA MONITORIZACIÓN
(y no lo están las recomendaciones clínicas)
Pero no recogen las exacerbaciones: tenerlas en cuenta
ESTRATEGIA DE CONTROLIncidir en el control actual
Prevenir el riesgo futuro
Barranco et al. JIACI 2012; 22:460-75
Robinson DS et al. Eur Respir J 2003; 22:478-83
55 pacientes con test de BD o variabilidad del
100 pacientes con persistencia de síntomas a
pesar de altas dosis de corticoides inhalados o
ciclos largos de corticoides orales (escalones 4
y 5 de la guía británica)
PEF
12 pacientes no tenían asma.7 con diagnóstico
de enfermedades que semejan asma
10 patología psiquiátrica concomitante
De los 18 pacientes asmáticos con CO en dosis
mayores de 15 mg/día, la mitad no lo realizaba
Gamble et al. AJRCCM 2009
El cumplimiento del tratamiento <50% en el 35% de los pacientes
Gamble et al. AJRCCM 2009
El cumplimiento del tratamiento: <50% en el 45% de los pacientes con corticoides orales
Gamble et al. Respiratory Medicine 2011
El cumplimiento mejora un 35% tras una mínima intervención
Información
45% de los pacientes con corticoides orales
Barranco et al. JIACI 2012; 22:460-75
� ABPA .
� Disfunción de cuerdas, síndrome disfuncional.� Traqueomalacia, broncomalacia. � Bronquiectasias. � Trastornos psiquiátricos.� Bronquiolitis, EPOC, etc.
Enfermedadessimil asma
Enfermedades
� RSC, alergia, sensibilización a hongos.� REG, Apnea del sueño S.� Traqueomalacia, broncomalacia.� Bronquiectasias, infecciones recurrentes.� Tabaquismo� Obesidad� Trastornos psiquiáticos
� ABPA .� Churg Strauss .
Enfermedadesasociadas al asma
Comorbilidades
Nuevos fenotipos en asma infantil
Identificando los fenotipos Adam Custovic
Fenotipos: varios problemas¿Quizá vemos lo que nos gustaría ver?
En niños, lo que vemos puede ser inestable
Fleming J. Thorax 2012; 67
Fenotipos en asma infantil
Adam CustovicJACI 2013;132 (Sept)
3 perfiles
Correspondientes a los perfiles clínicos que presentaba
Fernando Martínez
Pero dos grupos diferentes Pero dos grupos diferentes entre los sibilantes
persistentes
Pacientes que alcanzan el control
Pacientes con mala evolución
Nuevos fenotipos en asma infantil
Identificando los fenotipos Adam Custovic
Atópicos; eosinofílicos con mala respuesta al tratamiento con
corticoides inhalados
Identificando los fenotipos Adam Custovic
Curr Opin Allergy Clin Immunol2013;13:173-80
Endotipos:
Por el mecanismo fisiopatológico
OR: 30 veces para desarrollar asma
Simpson Am J Respir Crit Care 2010;180:1200-6
Nuevos fenotipos en asma infantil
Fitzpatrick AM. JACI 2013Octubre.
Algunos niños no responden al aumento de corticoides
¿Plantear alternativas específicas?
Demoly P, et al Eur Respir Rev 2012
� Estudio AIRE (Bélgica) 94,7 % Vermiere et al, Respir Med 2002
� Estudio REACT (USA) 55 % Peters et al, JACI.2007
� España:
Fueyo et al. 74,4 % Respir Med, 2007
Díez et al. 71,6 % J of Asthma, 2008
González Barcala et al. 63,9 % Arch Bronconeum, 2010
Olaguibel et al. 86,5 % Respir Research,2012
Asma grave no controlada prevalencia
No Tratamiento Si Tratamiento Total
% (por
column % (por % (por
Dominguez-Ortega et al. ESTUDIO PERFILAR
Allergol et Immunopathol (Madr): Dec. 2012
n
column
a) % n %
% (por
fila) n %
% (por
fila)
Intermitente 33 47.83 24.44 102 26.15 75.56 13529.41
100
Persistente leve 22 31.88 14.67 128 32.82 85.33 15032.68
100
Persistente moderada 13 18.84 7.98 150 38.46 92.02 16335.51
100
Persistente grave 1 1.45 9.09 10 2.56 90.91 112.40
100
IntermitentePersistente
levePersistente moderada
Persistente grave
p-
Dominguez-Ortega et al. ESTUDIO PERFILAR
Allergol et Immunopathol (Madr): Dec. 2012
n % n % n % n %p-
valor*
Bien controlada 101 22.35 49 10.84 26 5.75 1 0.22
<.0001Parcialmente controlada
27 5.97 90 19.91 103 22.79 2 0.44
Mal controlada 3 0.66 10 2.21 32 7.08 8 1.77
TOTAL en 2013
1.472.049 habitantes
4.9% = 72130 asmáticos
2.4% = 1731 asmáticos con asma alérgica grave
1.77% = 1276 asmáticos con asma alérgica grave
no controlada
IA05: 52-week, randomized, double blind trial
24-week fixed steroid phase 28-week adjustable steroid phase
� Primary efficacy endpoint:• Rate of clinically significant asthma exacerbations* over 24 weeks
� Key secondary outcome:• Rate of clinically significant asthma exacerbations* over 52 weeks
� Subgroup analysis of primary endpoint performed in patients with severe asthma2
• Moderate-to-severe asthma• Age 6 to <12 years• Medium/high-dose ICS
Omalizumab (n=421)
Placebo (n=206)
Randomization 52 weeks
*Defined as worsening of asthma symptoms requiring doubling of baseline ICS dose and/or treatment with rescue systemic corticosteroids for >3 days
0,8 –
–
0,6 –
–
0,4 –
–
0,2 –
–
<0.001
0,45
0,64
–43%
RATE OF CLINICALLY RELEVANT EXACERBATIONS AT 52 WEE KSRATE OF CLINICALLY RELEVANT EXACERBATIONS AT 52 WEE KS
0 –
Omalizumab (n= 384) Placebo (n= 192)
Kulus M. Curr Med Res Opin 2010;26:1285-93
246 niños con asma alérgica grave no controlada con mecanismo IgE mediado confirmado
Mas de 500 microgramos de combinación fluticasona-LABA
24 semanas dosis CI fija/ 28 semanas dosis variable
Variable principal: exacerbaciones
Omalizumab (n= 159 )
Placebo (n= 76)
50% de reducción en el global del
estudio
1,00 –
0,75 –
0,50 –
0,25–
0 –
= 0,047
0,45
0,64
First 24 weeks(Primary outcome)
1.00 –
0.75 –
0.50 –
0.25 –
0 –
< 0,001
0,29
0,77
Following 28 weeks
- 34% - 63%
100 –
90 –
80 –
70 –
<0,001
74,2
55,3
+34,2%
Kulus M. Curr Med Research Opin 2010;26:1285-93
70 –
60 –
50 –
40 –
30 –
20 –
10 –
0 –
55,3
Busse WW. N Engl J Med 2011;364:1005-15:ESTUDIO ICATA
476 niños, adolescentes y adultos jóvenes con asma alérgica moderada- grave no controlada con mecanismo
IgE mediado
De los “Inner-city” de USA
60 semanas se seguimiento con dosis ajustable de CI
Variable principal: síntomas de asma. 2ª:exacerbaciones
% de pacientes con exacerbaciones
durante el estudio
Placebo
60 –
45 –
30 –
15–
0 –
30,3
48,8–38%
<0,001
Omalizumab
1,5
6,3–57%
<0,001
Omalizumab Placebo
10 –
5 –
0 –
% E
xace
rbac
ione
sPlacebo
Busse WW. N Engl J Med 2011;364:1005-15:ESTUDIO ICATA
– – – – – – – – – – – –
Omalizumab
Vennera MC. J Asthma 2012;49:416-22: REGISTRO ESPAÑOL
266 pacientes adultos asma moderada- grave no controlada en tratamiento con omalizumab
(29 de ellos sin asma alérgica)
Neumólogos. Sólo 1 centro de Madrid
Valoración de hasta 4 años
Evolución ACT
Vennera MC. J Asthma 2012;49:416-22: REGISTRO ESPAÑOL
Evolución exacerbaciones
Vennera MC. J Asthma 2012;49:416-22: REGISTRO ESPAÑOL
Evolución VEMS
Vennera MC. J Asthma 2012;49:416-22: REGISTRO ESPAÑOL
Uso de corticoides orales: de 89 a 19
El grupo de no atópicos:
Perez de Llano. J Asthma 2013. Resultados similares con mejoría del VEMS
11% de efectos secundarios leves
COSTE DE ASMA EN EUROPA: 17.700 Millones de EUROS
PERDIDA DE PRODUCTIVIDAD: 9.800 millones de EUROS
Impacto escaso en medicina privada
Revisión de los pacientes en sanidad pública. Revisión de los pacientes en sanidad pública.
Consideración de ahorro como objetivo
Criterios estrictos de inclusión de nuevos pacientes
CostesCostes MédicosMédicos�� VisitasVisitas MédicoMédico//EspecialistaEspecialista
�� VisitasVisitas enfermeríaenfermería
�� MedicamentosMedicamentos
�� HospitalizacionesHospitalizaciones
CostesCostes NO NO MédicosMédicos�� AsistenciaAsistencia SocialSocial
�� AlimentosAlimentos
�� TransporteTransporte, , aambulanciasaambulancias
�� HospedajeHospedaje
�� VisitasVisitas ambulatoriasambulatorias
�� VisitasVisitas UrgenciasUrgencias
�� TratTrat. . efectosefectos secudariossecudarios
�� Material Material sanitariosanitario
�� AnálisisAnálisis
�� Tests Tests diagnósticosdiagnósticos
�� RehabilitaciónRehabilitación
�� MedicinaMedicina alternativaalternativa
�� FisioterapiaFisioterapia
�� CuidadosCuidados domiciliariosdomiciliarios
�� CostesCostes terrenosterrenos
�� RopaRopa
�� EdificiosEdificios, , equipamientoequipamiento, etc., etc...
Costes Costes de una Enfermedadde una EnfermedadCostes Costes IndirectosIndirectos
Pérdida del trabajo productivo
Disminución del rendimiento laboral
Pérdida de la capacidad productiva
Pérdida de trabajo productivo por parte de familiares/amigosPérdida de trabajo productivo por parte de familiares/amigos
Pérdida de trabajo productivo por jubilaciones anticipadas o
muerte prematura
Pena
Dolor
Tristeza
Miedo
Costes intangibles
AÑOS DE VIDA GANADOS MUERTES
EVITADAS
COMPLICACIONES EVITADAS
DÍAS DE HOSPITALIZACIÓN
EVITADOS
PACIENTES LIBRES DE EFECTOS ADVERSOS
DÍAS LIBRES DE SÍNTOMAS
VIDAS SALVADAS
EVITADOS
SUPERVIVENCIA GLOBAL
PORCENTAJE DE ÉXITOS
SUPERVIVENCIA LIBRE DE
PROGRESIÓN
AÑOS LIBRES DE ENFERMEDAD
CASOS CORRECTAMENTE DIAGNOSTICADOS
ADVERSOS
QQualityuality--AAdjusteddjusted LLifeife YYearsears ((QALYQALYss))QQualityuality--AAdjusteddjusted LLifeife YYearsears ((QALYQALYss))
1 QALY 1 QALY = 1 año de vida libre de enfermedad= 1 año de vida libre de enfermedad
QALYsQALYs = Período de tiempo x Calidad de vida= Período de tiempo x Calidad de vida
Calidad de vida Calidad de vida 0 0 = Muerte= Muerte11 = Mejor estado de salud posible= Mejor estado de salud posible
(AVAC): coste que tiene un año de vida ajustado po r calidad adicional entre las diversas opciones de tratamient o comparadas
Paciente con Cáncer Terminal
No tratamiento
Tratamiento
Alternativas terapéuticas
0,2
0,6
Calidad de Vida
1 año
3 años
Esperanza de Vida
50.000 €
100.000 €
CosteTotal
1 x 0,2 = 0,2
3 x 0,6 = 1,8
QALYs
Diferencia + 50.000 € + 1,6
ICER = = 50.000
1,6= = 31.250 31.250 €€/QALY/QALY
USAUSA �� 109.000109.000--297.000 297.000 US$/QALYUS$/QALY
HOLANDAHOLANDA�� 24.000 Euros/QALY
ITALIAITALIA�� 225.000-40.000 Euros/QALY
ESPAÑAESPAÑA�� 24.000-42.000 Euros/QALY
Tomada de A. Nieto.
Reino Unido (Inglaterra y Gales)
Aplicación de la evaluación económica en otros países
� Las evaluaciones realizadas por el National Institute for Health andClinical Excellence (NICE) se centran en el análisis de coste-efectividad (£/QALYs) con el precio libre.
� Las evaluaciones se realizan bajo el asesoramiento de panele s deexpertos e incluyendo la opinión de médicos y otros especial istas,pacientes (ej. economistas) .
45 | Bases de Farmacoeconomía | Isabel Betoret
pacientes (ej. economistas) .
� El reembolso es automático en cuanto se obtiene la autorizaci ón decomercialización:
• Excepción: Black list.
• Excepción bajo condiciones: Grey list.
� Cuando el NICE recomienda un medicamento ( positive Appraisal)este medicamento recibe financiación para todo el National HealthService (NHS).
� Los médicos tienen libertad de prescripción, siempre y cuan dodemuestren que han tenido en cuenta las GUIAS del NICE.
ESTUDIO COAX
Arch Bronconeumol 2005;41:313-21
27.899 ingresos en 2005
180.699 días de hospitalización
166 euros por atención urgente
1.555,7 € por ingreso
Martinez-Moragón et al. ASMACOST
Arch Bronconeumol 2009;45:481-6
Cohorte observacional durante 1 año
627 pacientes: 21% asma intermitente
24.6% asma leve
27.6% asma moderada
26.6% asma grave
15.65% rinitis alérgica
10.70 pólipos nasales
5.43% dermatitis atópica
26.6% asma grave
36.84% mayores de 65 años
Peso medio 71 kg
31% jubilados y pensionistas
Coste medio por paciente: 1726 €/ añoCoste medio por paciente: 1726 €/ año
11% costes indirectos
Paciente con asma grave: 2.635 €/año
y >65 años: 3.068 €/año
COSTE TOTAL:
1.480 millones si HRB
3.022 millones si sólo síntomas
Ojeda P et al. JIACI 2013;23:234-41
1098 pacientes asmáticos
18 a 65 años
57% asma no controlada (ACT)
LWDE: el numero de días laborables perdidos
y el numero de días trabajados con
sintomatología, combinado con el porcentaje sintomatología, combinado con el porcentaje
de rendimiento laboral promedio.
10.8
29.925% asma intermitente
26% asma persistente leve
27.4% persistente moderada
20.7% persistente grave
Ojeda P et al. JIACI 2013;23:234-41
Coste mensual sumando coste indirecto+ directo: 725 Euros
Asma persistente grave: mensualmente
3.67 días de pérdida laboral
9.85 días trabajando con asma
56% de pérdida de productividad de <50%
41 % de pérdida de productividad 60-80%
Asma persistente grave: mensualmente
Costes indirectos: 698.95 Euros (laboral)
Costes directos: 974 Euros
Total: 1672 Euros
41 % de pérdida de productividad 60-80%
� En el estudio Eu-COAST1, diseñado para analizar el coste según grado de control, se confirmó que existe un 70% de pacientes sin control óptimo (30% controlados y 34% parcialmente controlados y 36% no controlados).
� El coste del paciente no controlado resultó ser de 2.228 € (964 € parcialmente controlados y 612 € controlados).
30%
Doz M et al. BMJ 2013;13:15
Asociación coste-control-calidad de vida
30% Controlados
34% Parcialmente controlados
36% No controlados
2.228 €
964 €
612 €
20%
20%60 %
25%
15%
PACIENTES COSTES
60 %
15%
Adaptado de Cochrane G.M.
PACIENTE COSTE SEVERIDAD60% 15% LEVE/MUY LEVE
20% 25% MODERADA
20% 60% GRAVE/MUY GRAVE
¿Qué es ser coste-efectivo?
Coste efectivo: es el coste real
Coste-efectivo: la implementación de una
medida sanitaria redundará en beneficios de
salud y, por tanto, menor demanda de
atención sanitaria futura y menores costes. atención sanitaria futura y menores costes.
INNOVATE STUDYDewilde S et al. Curr Med Resp Opin 2006; 22
Estudio internacional
Incremento 57,600$ para alcanzar 1 QALY (1 año de supervivencia con calidad de vida
en el mejor estado de salud posible)
Coste elevado para calidad de vida ???Coste elevado para calidad de vida ???
Coste-efectivo en pacientes con asma grave que no se controlan adecuadamente con el mejor
tratamiento y tienen riesgo de exacerbación con atención urgente
Costelo RW et al. Ir J Med Sci 2011; 180: 637-41
93 pacientes
63: Tratamiento más de 6 meses
57%: 2 veces/mes
300 U (41.3%) y 375 U (31.7%)300 U (41.3%) y 375 U (31.7%)
Variable principal: número de exacerbaciones antes y después de tratamiento
Visita no programada; atención urgente y/o uso de corticoides orales
Variable secundarias: variables clínicas y coste
Costelo RW et al. Ir J Med Sci 2011; 180: 637-41
Dal Negro RW et al. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2011; 43:45-53
23 pacientes
Tratamiento medio de 10 meses
IgE hasta ficha técnica de 700 U/ml
Variables clínicas:Variables clínicas:
21/23 mejoría del FEV1
ACT mejoró en todos los pacientes
9/23 pacientes con exacerbaciones: 1/23 hospitalizados
Previo: 23/23 con al menos 1 exacerbación
Hospitalizados: 18/23
Dal Negro RW et al. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2011; 43:45-53
Dal Negro RW et al. Journal of Asthma 2012; 49:843-8
16 pacientes
Tratamiento de 36 meses
Retrospectivo
Incremento 430 euros por mes
Dal Negro RW et al. Journal of Asthma 2012; 49:843-8
Principales limitaciones
Muestras de pacientes pequeñas
Estudios retrospectivos
¿Efectos a largo plazo?
Difícil valorar el coste la calidad de vida
Muy individualizado en la percepción
Costes indirectos
Resultados divergentes de QALY usandoResultados divergentes de QALY usandolos mismos datos ! los mismos datos !
QALY = Tiempo x Temperatura (QALY = Tiempo x Temperatura ( C) C) OSLO 2 días x 5 OSLO 2 días x 5 C = C = 1010 QALY QALY BARCELONA 1 día x 25 BARCELONA 1 día x 25 CC = = 2525 QALYQALY
⇒⇒ en Barcelona! en Barcelona! ⇒⇒
QALY = Tiempo x Temperatura (QALY = Tiempo x Temperatura ( F) F) OSLO 2 días x 41 OSLO 2 días x 41 F = F = 8282 QALYQALYBARCELONA 1 día x 77 BARCELONA 1 día x 77 F = F = 7777 QALY QALY
⇒⇒ en Oslo!en Oslo!
Ariel Beresniak, MD, MPH, PhD CEO Data Mining International Echoutcome Project Leader
Bush A, Pavord ID. Thorax 2013:68:5-6 Ante una recomendación global NICE frente a omalizumab
Diagnóstico preciso
Barranco P: sólo en 55% de los pacientes con AG no controlada,
confirma el diagnóstico
¿Cuántos pacientes no evitan la exposición alergénica, el tabaco,
no son cumplidores en el tratamiento, etc.?
Faltan: un predictor de buena respuesta (FENO, eosinófilos???un verdadero valor de monitorización de la eficacia másallá de las exacerbaciones.
CONCLUSIONES
La adición de omalizumab en pacientes con asma
alérgica grave persistente, puede ser coste-
efectiva si se consideran conjuntamente los
ahorros derivados de la mejoría clínica en coste
asistencial, costes indirectos y calidad de vida
Son necesarios estudios prospectivos
que integren todas estas variables,
para asegurar este hecho y poder
perfilar el tipo de paciente que más se
beneficiará de esta terapia