ATENEO

SONESAAgosto 2009

Caso Clinico• Paciente de 39 años, en Julio de 2003 presenta poliuria y nocturia, un mes despues consulta en Hospital

de Berisso, se realiza laboratorio de rutina, se constata hiperglucemia en ayunas, se diagnostica DM tipo 2, se indica dieta.

• En Marzo de 2004 el paciente consulta nuevamente por iguales síntomas, se solicita laboratorio, se constata Hto 39%, Hb 13 g/dl, urea 0,4 g/l, creatinina 1,04 mg/dl, Proteinas 7,6 g/l, Alb 4,4, colesterol total 167 mg/dl, TG 101 mg/dl, Orina de 24 hs: vol 2050 ml, Cl creat 92 ml/min, Proteinuria 4,6 g/24 hs, se deriva a Hospital SM de La Plata. El paciente refiere perdida de peso de 8 kg sin perdida del apetito y malestar gral, se solicita laboratorio inmunológico FAN 1/50, Anti ADN, FR, Anticardiolipinas IgG e IgM, Anca p y c negativos, serologías HIV y Hepatitis B y C negativas, Ecografia renal RD 11 x 3,2 cm, RI 10,8 x 4,7, estructura y ecogenicidad conservada. Se programa biopsia renal, en el estudio de hemostasia se evidencia KPTT alargado, el servicio de Hematologia realiza diagnostico de déficit de Factor XI, se pasa PFC y se realiza biopsia.

• Antecedente de Co-sanguineidad entre los padres, hermano con igual déficit.• Diagnostico Glomerulonefritis esclerosante focal y segmentaria.• Se indica Prednisona 60 mg/dia, Enalapril 2,5 mg/dl, Simvastatina 10 mg/dia, dieta hiposodica, continua

en seguimiento nefrológico.• El dia 11 de enero de 2005 consulta por dolor muy intenso en MI derecho, predomina en pie, imposibilita

la deambulacion, de comienzo paulatino 2 semanas antes de la consulta por lo que ingiere AINES, acompañado de hematuria macroscópica de 2 dias de evolución. Se interna.

• Ex Fisico TA 100/60, T 35,9° C, mucosas secas, dolor en hemiabdomen superior, puntos ureterales superior y medio izquierdos positivos, impotencia funcional de MI derecho, leve edema de cara anterior y posterior de pie derecho sin signos de flogosis, oliguria y hematuria, resto del examen sin hallazgos patológicos. Laboratorio Hto 27%, GB 20300, urea 2,9 g/l, creatinina 9,7 mg/dl, sedimento urinario con campo cubierto de hematíes, KPTT 103 seg.

• Se coloca catéter transitorio, se inicia hemodialisis, se programa rebiopsia renal.

Biopsia Renal• N° de glomérulos 7• Microscopia Optica• Sector glomerular glomeruloesclerosis segmentaria y

proliferación celular segmentaria irregular en 6 glomerulos, uno obliterado.

• Sector tubular vacualizacion y reabsorción proteica• Sector vascular arterioesclerosis• Sector intersticial esclerosis e infiltrados inflamatorios

mononucleares.• Inmunoflorescencia• N° de glomérulos 4 • IgA, IgG, IgM negativos.• Diagnostico Glomerulonefritis esclerosante focal y

segmentaria.

Evolucion• Enero 2005: • Se coloca sonda vesical de tres vías, se constata hematuria, se solicita• Urocultivo y hemocultivos, ambos positivos para St. Aureus MS, se indica Cefazolina, • Eco abdominal riñones de forma y tamaño conservado, aumento difuso de la ecorrespuesta con

pirámides prominentes, sin urostasis. RD 11,1 x 4,3 cm, RI 12 x 4,2 cm.• Eco-dopler renal ecorrespuesta parenquimatosa aumentada, ambas venas renales con adecuada

permeabilidad y flujo conservado.• Cistoscopia: meato ureteral izquierdo con jet hematico con coagulo emergente por el mismo, meato

derecho libre.• Hto 17%, se pasa PFC y 2 U de sed globular.• Como intercurrencia presenta hemorragia digestiva alta con melena, se realiza FEDA con lesiones en

esófago compatibles con hematomas de la pared, estomago con petequias en cuerpo y antro, restos hematicos, lesiones compatibles con déficit de fator XI.

• Ademas, presenta lesiones ulcerativas en mucosa bucal y lengua dolorosas cubiertas de costra sero-hematicas, se interpreta como Candidiasis oral, se indica Nistatina, luega se agrega rush cutáneo pruriginoso en rostro y cara ant y posterior de torax, se solicita nuevamente lab inmunológico, sospechando vasculitis, el mismo es negativo. No se saca muestra para biopsia.

• RNM de pie derecho pequeña colección sinovial en art tibio-peroneo-astragalina , edema en tej celular subcutáneo en región anterolateral de tobillo.

• El paciente continua en hemodiálisis, presenta aumento paulatino de la diuresis, se solicita laboratorio urea 0,88 g/l, creatinina 6,6 mg/dl, Proteinas totales 4,3 g/l, Albumina 2,4 g/l, sin hipergamaglobulinemia, orina de 24 hs volumen 1600 ml, clearence de creat 1,47 ml/min, proteinuria 2,4 g/24 hs.

• Febrero de 2005:• Se indica alta hospitalaria, el paciente continua con plan de hemodiálisis trisemanal. Se inicia

disminución progresiva del corticoide.• Se recibe informe de Biopsia renal.

• Que sospechan?

• Trombosis de vena renal• GNF por semilunas sobreimpuesta• Nefritis Tubulo-intersticial aguda• IRA Obstructiva• Otra GNF sobreimpuesta

Biopsia Renal• N° de glomérulos 9• Microscopia Optica• Sector glomerular depósitos rojo congo difusos

resistente al permanganato.• Sector tubular atrofia epitelial• Sector vascular depósitos rojo congo mas

resistentes• Sector intersticial depósitos rojo congo mas

resistentes.• Diagnostico: Amiloidosis renal resistente al

permanganato, favorece al tipo AL.

Biopsia Renal

Biopsia Renal

Biopsia Renal

Estudios complementarios

• Proteinograma electroforético de sangre sin banda monoclonal.• Proteinograma inmuno-electroforetico de sangre y orina sin componente M ni

proteinuria de Bence Jones• Inmunofijacion de sangre y orina negativos.• PAMO: medula osea dentro de parámetros normales (en dos oportunidades)• Centellograma oseo total: hipercaptacion en articulación metatarsofalangica

de pie derecho.• RNM de pie cambios de la intensidad de las estructuras oseas de la articulación

tarso-metatarsiana, fundamentalmente en 2° dedo, tej blandos adyacentes sin cambios por lo que se descartaría patología infecciosa.

• Puncion biopsia osea guiada por TAC, con escaso material, medula osea fibrotica, rojo congo negativo.

• Debido a que se descarta Gamapatia Monoclonal y por el antecedente de co-sanguineidad, se envía muestra de ADN del paciente al Hosp. Garraham para descartar Amiloidosis hereditarias (TRAPS y fiebre mediterranea) resultados negativos.

• Biopsia colonica y de estomago con Amilodosis.

Biopsia de mucosa gastrica Biopsia de mucosa colonica

Amiloidosis Primaria• La Amiloidosis comprende un grupo de enf. sistemicas o locales

caracterizada por el compromiso de organos debido al deposito extracelular de fibrillas compuestas por subunidades de una variedad de proteinas sericas normales que adoptan una configuracion β plegada.

• Estos depósitos tienen apariencia birrefringente, de color verde manzana, en el microscopio de luz polarizada, después de la tinción Rojo Congo; y en el Microscopio Electrónico se pueden observar fibrillas rígidas, no ramificadas de 7.5 a 10 nm de diámetro.

• La Amiloidosis Sistémica se presenta con una gran variedad de signos y síntomas, siendo el riñón el órgano más frecuentemente afectado, confiriéndole un pronóstico poco favorable

Brenner B: The Kidney. Vol II, 2000.

Clasificacion• Primaria o Amiloidosis AL: por depósitos de cadenas livianas κ o λ • • Secundaria o Amiloidosis AA:• -Artritis: Artritis Inflamatorias Crónicas• Artritis Reumatoidea• Artritis Idiopática Juvenil• • -Infecciones Crónicas: TBC• Osteomielitis• -Bronquiectasias• -Abuso de Drogas Endovenosas• -Complicaciones por Paraplejía (ITU a repetición, escaras por decúbito)• -Enfermedad de Chron• -Enfermedad de Castleman• -Neoplasias: Linfomas• Mesoteliomas• Cáncer de Células Renales • -Vasculitis• -Diálisis• -Misceláneas• • Formas hereditarias:• -Fiebre Mediterránea Familiar• -Fiebre Periódica asociado al receptor TNF• -Síndrome Muckle-Wells• -Fiebre Periódica por Hiper IgD.

Amiloidosis AL• La Amiloidosis AL es la forma más común de Amiloidosis Sistémica y esta

asociada a una discrasia de células plasmáticas subyacente• La proteína amiloidogénica en la Amiloidosis AL en una cadena liviana de

Inmunoglobulina o un fragmento de cadena liviana producido por una población clonal de células plasmáticas en la medula ósea.

• La cantidad de células plasmáticas en esta enfermedad es relativamente pequeña, generalmente 5 a 10 %.

• A pesar de que la Amiloidosis AL es vista como una enfermedad típicamente rara, su incidencia es similar a la del Linfoma de Hodgkin y a la Leucemia Mieloide Crónica. (8)

• En un 10 a 15% de los pacientes, la Amiloidosis AL es causada por Mieloma Múltiple.

Sanchorawala V: Ligth-Chain (AL) Amyloidosis: Diagnosis and Treatment. Clin J Am Soc Nephrol, 2006.

Patogenia• Esta asociado con la proliferación de un clon de células plasmáticas.

(muchos pacientes con Mieloma y sobreproducción de cadenas livianas, no desarrollan Amiloidosis)

• Algún factor innato seria el responsable de la formación del Amiloide. • Las cadenas livianas son tomadas por los macrófagos donde son

metabolizadas a fragmentos preamiloidoticos y luego se formara la fibrilla Amiloide.

• En el riñón se identifico un receptor en la superficie de las células mesangiales que permite introducir las cadenas livianas por endocitosis.

• El clon de células plasmáticas expresan cadenas livianas λ de manera mas frecuente que la κ, con una tasa aproximada 3:1, a pesar de la mayor proporción de cadenas κ que λ, expresadas en las células plasmáticas en la medula ósea.

Sanchorawala V: Ligth-Chain (AL) Amyloidosis: Diagnosis and Treatment. Clin J Am Soc Nephrol, 2006.

Anatomia Patologica• Microscopio óptico: • se puede observar un depósito difuso, glomerular, de un

material amorfo hialino, inicialmente, en el mesangio y luego en el ovillo capilar.

• Esta formación se tiñe débilmente con PAS y Metenamina Plata debido a que están compuestas por fibrillas amiloides y no matriz extracelular como ocurre en la DBT.

• Con Tricrómico se puede ver un color gris azulado.• El glomérulo puede ser hipocelular y puede tener un

aspecto nodular.• En la membrana basal glomerular los depósitos amiloideos

pueden adoptar una forma de proyecciones capilares que simulan las espiculas de la GNF Membranosa.

• Los depósitos amiloideos tambien se pueden observar en arterias, arteriolas, y membrana basal tubular.

Anatomia Patologica

• Inmunoflorescencia: • Revela los depósitos de cadenas livianas

monoclonales λ y κ.• Se puede observan un fuerte deposito cuando se

utiliza un antisuero contra las cadenas livianas patológicas, usualmente λ.

• Puede haber resultados falsos negativos en un 25 a 35% de los casos.

Anatomia Patologica

• Microscopio Electrónico: • Se observan fibrillas de 8 a 12 nm no ramificadas,

en el mesangio y a lo largo de la membrana basal glomerular cuya localización puede ser intramembranosa, subepitelial y subendotelial.

• Estos depósitos tienen la forma característica de proyecciones especuladas en el subepitelio.

Brenner B: The Kidney. Vol II, 2000.

Presentacion clinica

• Los órganos que son mas afectados son el riñón (50%) y el corazón (40%), sin embargo cualquier órgano, como el SNC y nervios periféricos (25%), puede ser afectado.

Compromiso Renal:• Se manifiesta por síndrome nefrótico con alteración progresiva de la

función renal. En una pequeña proporción de pacientes (10%) se puede afectar la vasculatura renal y la región tubulointersticial causando disfuncion renal sin proteinuria. (12)

• La proteinuria es típicamente no selectiva, y la hipercolesterolemia es menos común que en otras formas de síndrome nefrótico.

• El sedimento urinario generalmente es normal, pero puede encontrarse microhematuria y cilindros celulares.

• El tamaño renal por Ecografia puede ser normal o estar aumentado.• La HTA es hallada en el 20 al 59% de los pacientes, pero muchos pueden

tener Hipotensión Ortostática debido a neuropatía periférica.• La indicacion de trasplante renal es discutida por alta tasa de mortalidad

por infecciones (algunas series con buena evolucion) y la evolucion de la enfermedad por depositos extrarrenales.

Dember LM: Emerging Treatment Approaches for the Systemic Amiloidoses. Kidney Int, 2005.

Compromiso de otros organos:• Los pacientes con compromiso vascular, pueden tener proteinuria leve

pero se presentan con insuficiencia renal por disminución del flujo sanguíneo renal.

• La afeccion cardiaca es la principal causa de motalidad causando disfuncion diastolica por Miocardiopatía Restrictiva, pero tb puede presentarse con Miocardiopatia hipertrofica obstructiva y muerte subita por arritmias ventriculares.

• Puede haber hepatomegalia por infiltración de amiloide o debido a falla cardiaca congestiva.

• El compromiso del Sistema Nervioso Autónomo se puede manifestar por Hipotensión Ortostática, Dispepsia por infiltración gástrica, trastornos en la motilidad intestinal, disfunción eréctil.

• Debido al compromiso de nervios periféricos, puede haber Polineuropatía Periférica sensitiva y/o motora, manifestada por dolor o parestesias simétricas.

• Trastornos de coagulacion por deficit de factor X (Factor de Stuart), se deberia a la adsorcion del factor por las fibrillas amiloides. Actividad de Protrombina y KPTT alargado.

Perez Martinez J: Amiloidosis AL asociada a deficit severo de Factor X, Nefrologia 2006.

Diagnostico

• Demostración del Amiloide en los tejidos

• Demostración de Discrasia de células plasmáticas.

Ansari-Lari M: Fine-needle aspiration of abdominal fat pad for amyloid detection: A clinically useful test?. Diagn Cytopathol, 2004.

Abraham RS: Quantitative analysis of serum free light chains. A new marker for diagnostic evaluation of primary Systemic Amyloidosis. Am J Clin Pathol, 2003.

Diagnostico de Amiloide en tejidos

• El Amiloide en los tejidos se observa por la presencia de depósitos teñidos de Rojo Congo, que dan apariencia verde manzana bajo el microscopio de luz polarizada

• Los tejidos que se pueden biopsiar son el tejido graso abdominal (positiva en el 70% de A-AL), tb glandulas salivales, mucosa rectal y piel. Pero tb se puede biopsiar los organos afectados, como el riñon.

Diagnostico de Discracia de Cel. Plasmaticas

• Biopsia de medula ósea para demostrar las cadenas λ o κ producidas por las células plasmáticas.

• Electroforesis por Inmunofijación en suero u orina para demostrar la presencia de cadenas livianas monoclonales (en contraste con el Mieloma Múltiple, las cadenas livianas monoclonales, suelen ser demasiado bajas, como para ser observadas en el proteinograma electroforético).

• Evaluación de cadenas livianas libres en suero (FLC-Free Light Chain): 10 veces más sensible que la Inmunofijación, en detectar cadenas livianas libres en suero. Es cuantitativo, tambien se puede utilizar para evaluar progresión de enfermedad y respuesta al tratamiento.

• Otros Test: Inmunohistoquímica, Inmunoflorescencia, Test genéticos para evaluar formas familiares.

Tratamiento

• La terapia en la Amiloidosis AL intenta reducir rápidamente las cadenas livianas monoclonales amiloidogénicas, a través de la supresión de la Discrasia de células plasmáticas subyacente.

Tratamiento• Altas dosis de Melfalán mas Trasplante

Autólogo de Células Madres de sangre periférica: es considerado el mas efectivo para Amiloidosis AL.

• Melfalán con o sin Prednisona: Es la terapia estándar para los pacientes que no pueden recibir Trasplante de Células Hematopoyéticas, pero la remisión de la enfermedad es poco común.

• Melfalán y Dexametasona• Dexametasona e Interferon Alfa• Talidomida y Dexametasona • Lenalidomida y Dexametasona

Muchas Gracias