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ducación Química (2015) 26, 180---186

www.educacionquimica.info

educaciónQuímicaROFESORES AL DÍA

vances en el diseno de fármacos asistido poromputadora

osé L. Medina-Francoa,∗, Eli Fernández-de Gortari a y J. Jesús Navejaa,b

Facultad de Química, Departamento de Farmacia, Universidad Nacional Autónoma de México, México D.F., MéxicoFacultad de Medicina, PECEM, Universidad Nacional Autónoma de México, México D.F., México

ecibido el 5 de marzo de 2015; aceptado el 15 de abril de 2015isponible en Internet el 11 de junio de 2015

PALABRAS CLAVEQuimiogenómica;Quimioinformática;Modelado molecular;Relacionesestructura-actividad;Cribado virtual

Resumen El diseno de fármacos asistido por computadora (DIFAC) tiene como objetivos eldiseno, optimización y selección de compuestos con actividad biológica. El DIFAC forma partede un esfuerzo multidisciplinario y tiene numerosas aplicaciones específicas durante el procesode desarrollo de fármacos. A la fecha ha tenido contribuciones significativas en el diseno defármacos que se encuentran en uso clínico. Es por esto que DIFAC cobra cada vez mayor impor-tancia en la investigación que se hace en la industria farmacéutica, en universidades y centrosde investigación. Métodos empleados en DIFAC pueden aplicarse a otras áreas, por ejemplo,productos naturales, bioquímica, química en alimentos, orgánica y teórica. En este artículo sediscuten ejemplos de proyectos de diseno de fármacos realizados por un grupo de investigaciónenfocado en el DIFAC.Derechos Reservados © 2015 Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Química.Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia CreativeCommons CC BY-NC-ND 4.0.

KEYWORDSChemogenomics;Chemoinformatics;Molecular modeling;Structure-activityrelationships;Virtual screening

Progress in computer-aided drug design

Abstract The goals of computer-aided drug design (CADD) are the design, optimization andselection of compounds with biological activity. CADD is part of a multidisciplinary effortand has several specific applications during the drug development process. So far, this dis-cipline has made significant contributions to the development of drugs that are currently inclinical use. Therefore, CADD has an increasing relevance in the research performed at thepharmaceutical industry, universities and research centers. Methods used in CADD can be used

ch asiscuss examples of drug design projects performed by an academic

Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Química.

in other research areas sucal chemistry. Herein, we dgroup focused on CADD.All Rights Reserved © 2015

This is an open access item distr

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: medinajl@unam.mx (J.L. Medina-Franco).

La revisión por pares es responsabilidad de la Universidad Nacional A

http://dx.doi.org/10.1016/j.eq.2015.05.002187-893X/Derechos Reservados © 2015 Universidad Nacional Autónombierto distribuido bajo los términos de la Licencia Creative Commons C

natural products, biochemistry, food, organic, and theoreti-

ibuted under the Creative Commons CC License BY-NC-ND 4.0.

utónoma de México.

a de México, Facultad de Química. Este es un artículo de accesoC BY-NC-ND 4.0.

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Avances en el diseno de fármacos asistido por computadora

Introducción

El diseno de fármacos asistido por computadora (DIFAC)cobra cada vez mayor importancia en la investigación ydesarrollo de medicamentos. Esto se ha favorecido porel número de aplicaciones exitosas de métodos de cóm-puto para el desarrollo de compuestos que actualmente seencuentran en el mercado (Medina-Franco, Lopez-Vallejo yCastillo, 2006). Así mismo, diversos métodos que se empleanfrecuentemente en DIFAC pueden transferirse a otras áreasdel conocimiento de la química.

El DIFAC forma parte de un esfuerzo multidisciplinarioy está conformado por una serie de disciplinas científi-cas que abarcan modelado molecular, quimioinformática,química teórica y química computacional. A pesar de losavances en el desarrollo de programas computacionales queson de fácil acceso y uso, la aplicación adecuada de lastécnicas no es trivial y se debe evitar la idea de «disenar fár-macos apretando botones». La práctica incorrecta de usarmétodos de cómputo como cajas negras contribuye a crearfalsas expectativas de que los métodos de cómputo pue-den disenar fármacos por sí solos. Esta falsa percepcióndel DIFAC conduce a preguntas como: «¿Algún medicamentose ha disenado por métodos computacionales?» Efectiva-mente, los métodos de cómputo no disenan de formaautomatizada los medicamentos. Los modelos computacio-nales deben estar integrados con pruebas experimentales,usualmente por medio de varios ciclos de optimización. Sibien es cierto que el procesamiento de datos puede ser, engeneral, rápido, la elección de métodos, el análisis e inter-pretación de datos son laboriosos. Al igual que las pruebasexperimentales, las metodologías computacionales debenvalidarse para encontrar los parámetros óptimos que denresultados confiables.

Diversas universidades y centros de investigación en elmundo cuentan con grupos especializados en el desarro-llo y/o aplicación de metodologías computacionales para lainvestigación de fármacos. Algunas universidades ya inclu-yen en sus planes de estudio el tema de DIFAC. Por ejemplo,se inició el grupo de Diseno de Fármacos Asistido porComputadora de la Facultad de Química (DIFACQUIM) dela Universidad Nacional Autónoma de México. DIFACQUIM

trabaja en un ambiente multidisciplinario colaborando congrupos en México, Estados Unidos, varios países en Europa yAsia.

Acoplamiento molecular(docking)

Análisis de núcleos base(scaffold analysis )

Espacio químico

Modelado delfarmacóforo

Quimiogenómica computacionalReposicionamiento de fármacos

Cribado virtual(virtual screening)

Similitud molecular

Minería de datos(data mining)

Identificación de compuestoscon actividad biológica

Análisis quimionformáticode bibliotecas moleculares

Relaciones estructura-actividadQSAR

Panoramas de actividadDIFAC

Figura 1 Líneas de investigación representativas de un grupoacadémico enfocado en DIFAC. Estas líneas de investigación sesiguen actualmente en DIFACQUIM.

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181

La figura 1 ilustra líneas de investigación que típica-ente pueden seguirse en un grupo académico enfocado

n el DIFAC. La figura también muestra conceptos y méto-os representativos que se emplean dependiendo de losbjetivos particulares de cada proyecto. En este artículo seiscuten estas líneas de investigación representativas des-ribiendo los objetivos principales y los métodos empleadoson frecuencia. Al final se discuten brevemente 2 casos destudio.

odelado molecular de compuestoson actividad biológica

ntender el modo de acción de moléculas activas a nivelolecular tiene gran interés científico y práctico. Una de las

plicaciones es proponer cambios específicos a las estruc-uras químicas para ayudar a incrementar su afinidad cona diana terapéutica y, en principio, aumentar su actividadiológica. Típicamente, los objetivos de esta línea de inves-igación son 3: 1) encontrar nuevos compuestos líder para suosterior optimización; 2) identificar compuestos selectivos;

3) optimizar la actividad biológica de compuestos activos.ara alcanzar estos objetivos, y dependiendo de la infor-ación experimental disponible se emplea con frecuencia

coplamiento molecular automatizado (en inglés molecularocking), cribado o filtrado computacional de colecciones deompuestos (virtual screening) y modelado del farmacóforopharmacophore modeling).

El acoplamiento molecular automatizado tiene comonalidad buscar la conformación y posición óptima de un

igando dentro de un blanco molecular o la posición yonformación más favorable de 2 macromoléculas (Bello,artinez-Archundia y Correa-Basurto, 2013). El cribado vir-

ual consiste en filtrar series de compuestos, normalmenteases de datos moleculares grandes, para seleccionar unubconjunto de moléculas que se sometan a ensayos bio-ógicos (Lavecchia y Di Giovanni, 2013). El filtrado se hacempleando uno o más métodos computacionales tales comocoplamiento molecular o similitud molecular. El cribadoirtual debe estar integrado con la validación experimen-al y normalmente se hace en forma de 2 o más ciclos deefinamiento de los resultados. Por su parte, el modeladoel farmacóforo tiene como finalidad detectar en formautomatizada el arreglo tridimensional de las característicasínimas necesarias estéricas y electrónicas para asegurar

nteracciones óptimas con un blanco farmacológico especí-co (Sanders et al., 2012). Se desea que estas característicasesencadenen la respuesta biológica esperada. En DIFAC-UIM se emplean estas metodologías para el desarrollo de

nhibidores de ADN metiltransferasas (DNMT, por sus siglasn inglés) (vide infra).

uimiogenómica computacional reposicionamiento de fármacos

a quimiogenómica está enfocada a conocer las asociaciones

ue hay entre compuestos químicos y dianas molecula-es (Rognan, 2010). Algunos objetivos representativos desta área son: 1) identificar compuestos activos en basese datos moleculares; 2) encontrar blancos moleculares

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ara compuestos activos; y 3) proponer usos terapéuticoslternos para fármacos aprobados (reposicionamiento deármacos, vide infra). La quimiogenómica está asociada aloncepto de polifarmacología (Rosini, 2014) que consisten la interacción «favorable» de un fármaco con una seriee dianas biológicas para tener un efecto clínico esperado.esde luego, un fármaco puede presentar múltiples inte-acciones con dianas terapéuticas que están asociadas confectos adversos. Así, uno de los principales retos del disenoe fármacos actual es la identificación de «llaves maestras»:ármacos que interaccionen con dianas biológicas deseadasero que no interaccionen con blancos moleculares aso-iados con efectos adversos (off targets) (Medina-Franco,iulianotti, Welmaker y Houghten 2013).

Ejemplos de conceptos y métodos computacionales quee emplean con frecuencia en quimiogenómica computa-ional son el cribado virtual y búsqueda computacionale blancos moleculares (target fishing). Este último puedentenderse como el proceso complementario al filtradoomputacional: identificación de uno o varios blancos mole-ulares de compuestos activos. En quimiogenómica tambiéne emplean con frecuencia métodos quimioinformáticosvide infra) y de similitud molecular. Similitud moleculars un concepto abstracto por el cual trata de cuantifi-arse el parecido que hay entre 2 estructuras químicas.a similitud molecular depende altamente de la repre-entación molecular y de la métrica para cuantificar elgrado de acercamiento» de las representaciones molecu-ares (Medina-Franco y Maggiora, 2014).

elaciones estructura-actividad estructura-múltiple actividad

stablecer relaciones estructura-propiedad (structure-roperty relationships [SPR]) es una práctica común enuchas áreas de la química. En farmacia es frecuente enfo-

arse a la actividad biológica como la propiedad de interés.e esta manera, los estudios de relaciones estructura-ctividad (structure-activity relationhips [SAR]) son muyomunes en desarrollo de fármacos. Recientemente, y

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igura 2 Ejemplo de acantilado de actividad: compuestos muy paural está marcado en color. La imagen de la izquierda hace alusión ae Arizona, EE. UU.).

J.L. Medina-Franco et al.

ebido al interés creciente de la comunidad científica enolifarmacología, es recurrente que series de compuestose evalúen con 2 o más blancos biológicos. Así, los estudiosAR pueden extenderse a estudios de relaciones estructuraúltiple-actividad (structure-multiple activity relations-ips [SmAR]). Estudios SAR/SmAR que se efectúan en DIFACienen como objetivos: 1) optimización de la actividad bio-ógica de compuestos activos; 2) desarrollo de métodos paranálisis cuantitativo y visual del SAR; 3) análisis SAR/SmARe series de compuestos; y 4) identificación de activity cliffsn forma sistemática.

Dos ejemplos representativos de conceptos que semplean en este tipo de estudios son Quantitativetructure-Activity Relationships (QSAR) y panoramas dectividad o panoramas de propiedad (activity/propertyandscapes). En QSAR se busca encontrar relaciones cuan-itativas estructura-actividad (Tropsha, 2010). Este tipo deétodos asumen que moléculas semejantes tienen propie-ades semejantes. Sin embargo, hay casos de compuestosue tienen estructuras químicas muy parecidas, pero queienen actividades muy diferentes. A estos casos se lesenomina acantilados (o pozos) de actividad (activity cliffs)Maggiora, 2006). Un ejemplo se ilustra en la figura 2.

Los acantilados o pozos de actividad (donde laprofundidad» depende de la magnitud de la diferencia dectividad) tienen 2 facetas opuestas. Por una parte, loscantilados de actividad dan información farmacofórica queuede ser de gran utilidad en programas de optimización.or el contrario, pueden tener efectos negativos en el de-arrollo de modelos como QSAR; la presencia de acantiladose actividad hace que estos modelos sean poco predictivosCruz-Monteagudo et al., 2014).

En grupos de investigación académica como DIFACQUIMe han realizado estudios enfocados a explorar los pano-amas de actividad de moléculas evaluadas contra uno oarios blancos biológicos (Medina-Franco y Waddell, 2012),ncluyendo el análisis SmAR de compuestos obtenidos por

uímica combinatoria. Estos estudios se han extendido alstudio de SPR de factores relacionados con la absor-ión, distribución metabolismo y excreción de fármacosRojas-Aguirre y Medina-Franco, 2014). Los principios para el

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recidos pero con actividades muy diferentes. El cambio estruc- un acantilado (cliff) que se encuentra en la naturaleza (estado

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Avances en el diseno de fármacos asistido por computadora

estudio de SAR/SPR se han aplicado al análisis cuantitativode relaciones estructura de ligandos con las interaccio-nes ligando-proteína calculadas a partir de complejostridimensionales (Méndez-Lucio, Kooistra, Graaf, Bender yMedina-Franco, 2015).

Análisis quimioinformático de bases de datosmoleculares

Las bases de datos de compuestos, incluyendo las que con-tienen información de actividad biológica, forman parte muyimportante del descubrimiento y desarrollo de fármacos.Estas bases de datos pueden contener información de hastamillones de estructuras con datos de actividad biológica yson parte de lo que se denomina big data (Lusher, McGuire,van Schaik, Nicholson y de Vlieg, 2014). De esta manera, laminería eficiente de datos de estas colecciones requiere demétodos informáticos que forman parte de lo que se llama«quimioinformática» (Duffy, Zhu, Decornez y Kitchen, 2012).Hay diversas definiciones de este campo del conocimiento,pero todas ellas tienen en común el manejo de informaciónquímica con métodos de cómputo. La quimioinformáticatiene diversas aplicaciones no solamente en farmacia, sinotambién en otras áreas como química analítica y orgánica.Respecto al manejo de bases de datos, la quimioinformá-tica se emplea para analizar cuantitativamente la diversidadquímica, la visualización del espacio químico y el contenidoy diversidad de núcleos base (molecular scaffolds), entreotras aplicaciones.

Es común que en grupos dedicados al DIFAC se realicenanálisis quimioinformáticos de bases de datos molecularespara obtener su perfil en al menos 3 aspectos: propieda-des fisicoquímicas, diversidad estructural y distribución enel espacio químico. Ejemplos de estos análisis son la carac-terización de colecciones de productos naturales (Yongye,Waddell y Medina-Franco, 2012), compuestos obtenidospor química sintética y fármacos aprobados (López-Vallejo,Giulianotti, Houghten y Medina-Franco, 2012).

Caso de estudio: desarrollo de inhibidores deADN metiltransferasas

El desarrollo asistido por computadora de inhibidores deDNMT ilustra la aplicación de diversas técnicas empleadasen DIFAC dirigidas a resolver problemas de salud pública.

La metilación de ADN es un proceso epigenético quese lleva a cabo en la posición C5 de residuos de cito-sina. El proceso es catalizado por la familia de enzimasDNMTs. A esta familia pertenecen DNMT1, DNMT3A, DNMT3By DNMT3L. DNMT1 es la más abundante y está relacio-nada con el mantenimiento del patrón de metilación delADN durante la replicación celular en mamíferos. DNMT3Ay DNMT3B, asociadas con DNMT3L, actúan como metilan-tes de novo del ADN (Robertson, 2001). El mecanismo demetilación no se conoce con certeza. Sin embargo, los ami-noácidos que se proponen que participan en el mecanismo

han guiado estudios de acoplamiento molecular (Medina-Franco, Méndez-Lucio, Yoo y Duenas, 2015).

Los cambios epigenéticos no modifican los genes, peroregulan su expresión. De esta manera, si existen factores

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183

xternos que danen estos mecanismos se pueden provocarnfermedades cardiacas, psiquiátricas o cáncer (Medina-ranco et al., 2015). En especial, se ha identificado queos niveles de expresión de las DNMT son elevados en eláncer de colon, próstata, mama, hígado y en leucemia,o que a su vez está vinculado con el silenciamiento deos genes supresores de tumores debido a mecanismos epi-enéticos (Subramaniam, Thombre, Dhar y Anant, 2014).e esta manera, se plantea que el diseno de inhibidorese DNMT (iDNMT) es una estrategia para reducir la hiper-etilación asociada a distintas enfermedades relacionadas

on fenómenos epigenéticos. Hoy en día se encuentrann uso clínico 2 iDNMT, la azacitidina y la decitabina,mbos aprobados por la Food and Drug AdministrationFDA) de Estados Unidos para el tratamiento de síndromesielodisplásicos. Sin embargo, estos fármacos son com-uestos nucleosídicos y tienen problemas de citotoxicidad.s por esto que hay un especial interés para identificar

desarrollar nuevos inhibidores de DNMT que no seanucleosídicos. A la fecha se conocen diversos iDNMT quee han identificado por métodos diversos y que tienenrígenes diferentes, incluyendo productos naturales, fár-acos obtenidos por reposicionamiento, «hits» de cribado

irtual y compuestos de origen sintético (Erdmann, Halby,ahy y Arimondo, 2014). Dentro de las técnicas compu-acionales más utilizadas en epigenética se encuentrancoplamiento molecular, modelado por homología (Heinke,arlino, Kannan, Jung y Sippl, 2011), dinámica molecularDeschamps, Simões-Pires, Carrupt y Nurisso, 2015) y fil-rado computacional (Kuck, Singh, Lyko y Medina-Franco010).

Con la finalidad de desarrollar nuevos iDNMT se hanstablecido programas de investigación en grupos acadé-icos cuya estrategia general es la aplicación de DIFAC.

a investigación se realiza en grupos multidisciplinarios.n DIFACQUIM se tienen 4 objetivos específicos: 1) enten-er las relaciones estructura-actividad de iDNMT conocidos;) identificar nuevos inhibidores o moduladores de DNMT;) optimizar iDNMT líderes; y 4) reposicionamiento de fár-acos. Para alcanzar estos objetivos se han planteado

estrategias computacionales (fig. 3).I) La primera estrategia es el modelado molecular de inhi-

idores conocidos. El acoplamiento molecular y modeladoel farmacóforo son las metodologías principales que se hanmpleado a la fecha.

II) La segunda estrategia es el cribado virtual de bases deatos moleculares para la identificación de nuevos iDNMT.l cribado virtual se ha realizado mediante acoplamientoolecular y similitud molecular. A la fecha se ha hecho elltrado de bases de datos públicas, de productos naturales

compuestos de origen sintético.III) La tercera estrategia es el diseno de nuevos inhibido-

es basado en la estructura de complejos ligando-proteína.quí, el punto de partida son modelos de acoplamiento quee proponen en la primera estrategia. El objetivo es encon-rar las sustituciones específicas que se puedan realizar a losnhibidores para incrementar las interacciones en la dianaolecular. Se espera que la mayor afinidad molecular se

raduzca en un incremento en la actividad biológica (aun-ue se sabe que hay otros factores asociados a la actividadiológica que no se consideran en el desarrollo de modelosigando-proteína).

184 J.L. Medina-Franco et al.

I. Modelado de inhibidores conocidos

III. Optimización con dise ño basado en estructura IV. Identificación de inhibidores selectivos

V. Reposicionamiento de fármacos asistido por computadora

II. Identificación de nuevos líderes con evalución computacionalHydralazine

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Base de datos del NCI

Biblioteca deproductos naturales

Candidatos parapruebas biológicas

1. Docking/similitud molecular2. Selección de candidatos3. Pruebas biológicas

HydralazineDocking score : –3,950

Hydralazine analogueDocking score : –5,084

Gln1226

Gly1230

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Modelo de unión con DNMT3B

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Arg1309Arg1461

Investigaciónbásica

Seleccióndel blanco

Identificaciónde hit

OptimizaciónDesarollopre-clínico

Reposicionamiento defármacos

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Figura 3 Técnicas computacionales para el desar

IV) La cuarta estrategia es la identificación de inhibido-es selectivos hacia las diferentes isoformas. No solamentee buscan compuestos que puedan tener un fin terapéutico.ambién se espera que compuestos altamente selectivosuedan desarrollarse como moléculas sonda epigenéticasepi-probes) para ensayos bioquímicos. Por ejemplo, enIFACQUIM se realizan estudios de acoplamiento molecularígido-flexible y flexible-flexible con el propósito de estu-iar cuáles son las interacciones importantes de iDNMT conNMT3A, inicialmente identificados por filtrado computa-ional y luego optimizados mediante síntesis (Kabro et al.,013). Se espera obtener la información necesaria pararoponer modificaciones específicas que aumenten la selec-ividad y potencia.

V) La quinta estrategia (fig. 3) es el reposicionamiento deármacos asistido por computadora. La finalidad es encon-rar fármacos aprobados para otra indicación que seanctivos contra DNMT y que puedan tener una nueva indi-ación como epi-fármacos.

Como parte de los proyectos enfocados al desarrollo deDNMT que se desarrollan en DIFACQUIM se está generandona base de datos molecular que colecta la información denhibidores de las distintas isoformas de la DNMT. Esta base

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asistido por computadora de inhibidores de DNMT.

e datos molecular sirve como punto de partida para carac-erizar el espacio químico relevante de los iDNMT conocidoasta la fecha. La caracterización está enfocada a analizara diversidad estructural y cobertura del espacio químico.

aso de estudio: reposicionamientoe fármacos asistido por computadora

l reposicionamiento de fármacos es un proceso por medioel cual se busca que fármacos dirigidos para tratar unanfermedad puedan usarse para tratar otra distinta (Ashburn

Thor, 2004). Esta estrategia se apoya en hipótesis teó-icas y en observaciones de casos reales que demuestranue fármacos aprobados para tratar una enfermedad pue-en tener otra indicación diferente. Uno de los pilares en losue se apoya el reposicionamiento es la polifarmacología. Sestima que un fármaco puede interactuar directamente conntre 6 y 13 dianas en promedio (Vogt y Mestres, 2010).

Los primeros casos exitosos de reposicionamiento fue-on por serendipia. Subsecuentemente, se implementaronúsquedas en la literatura (por ejemplo, un investigadornteresado en encontrar una cura para una enfermedad

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Avances en el diseno de fármacos asistido por computadora

busca un fármaco que tenga los efectos deseados). En laactualidad, el reposicionamiento se puede realizar con laayuda de métodos computacionales, por ejemplo con cri-bado virtual (vide supra).

El reposicionamiento de fármacos ha mostrado ahorrarhasta el 50% de las inversiones de tiempo y dinero paradesarrollar la aprobación de un tratamiento (Paul y Lewis-Hall, 2013). Esto permite un beneficio considerable no solopara las empresas farmacéuticas, sino también para quienespadecen enfermedades poco comunes o tropicales (Ekins,Williams, Krasowski y Freundlich, 2011). El reposiciona-miento es una estrategia atractiva puesto que un fármacoaprobado requerirá de menos tiempo para probar su seguri-dad, ahorrando tiempo y recursos que se invierten durantelas fases preclínicas y clínicas. También se ha planteadoel beneficio de realizar reposicionamiento de fármacos demanera temprana (Temesi et al., 2014). Finalmente, fárma-cos que no han probado efectividad para una determinadaenfermedad pero sí seguridad, son excelentes candidatospara reposicionamiento ya que cuentan con datos de seguri-dad en humanos (Turner, Bascomb, Maki, Rao y Young, 2011).

Existe una gran cantidad de fármacos que han pasadopor el proceso de reposicionamiento. A continuación se pro-porcionan algunos ejemplos. El sildenafil es un caso típico.Aun cuando falló demostrar efectividad como antihiperten-sivo, por serendipia se encontró que podía ser una terapiaefectiva contra la disfunción eréctil (Boolell, Gepi-Attee,Gingell yAllen, 1996). Por revisión de la literatura se pro-puso que podría tratar la hipertensión pulmonar (Ghofraniet al., 2002). Un ejemplo de reposicionamiento en Méxicofue desarrollado por médicos del Instituto Nacional de Nutri-ción «Salvador Zubirán» (Rull, Quibrera, González-Millány Castaneda, 1969). Con el conocimiento de la fisiopato-logía de la neuropatía diabética, y una búsqueda basadaen la literatura, se propuso que la carbamazepina seríaun fármaco plausible para tratar esta enfermedad. Des-pués de que demostrara efectividad, este tratamiento fuepionero en el tratamiento de la neuropatía diabética. Losfármacos actualmente aprobados para tratar la neuropatíadiabética (pregabalina y gabapentina) pertenecen al mismogrupo (anticonvulsivantes) y son otro ejemplo de reposicio-namiento. Otro ejemplo de un estudio que se realizó con laparticipación de DIFACQUIM consistió en probar que ribavi-rina, que es un inhibidor de eIF4E e IMPDH, también inhibe aEZH2. Un estudio computacional mostró que ribavirina tieneuna alta similitud estructural con 3-deazaneplanocin A (Dela Cruz-Hernandez et al., 2015).

Conclusiones

Diversos conceptos y métodos computacionales tienen unpapel muy importante en el proceso de desarrollo de fárma-cos. Dentro de las aplicaciones específicas se encuentranel descubrimiento de principios activos, el diseno y laoptimización de moléculas con bioactividad y la selec-ción de compuestos potencialmente bioactivos. DIFAC es

una actividad científica que integra y aplica conocimientosde diversos campos del conocimiento tales como químicateórica, computacional, modelado molecular y quimioinfor-mática. DIFAC forma parte de un esfuerzo multidisciplinario

E

185

debe estar integrado con otros campos del conocimientoue se emplean en química farmacéutica.

erspectivas

n DIFAC hay muchos retos que quedan por afrontar. Unoe ellos es el desarrollo de algoritmos que permitan cap-ar cada vez con mayor eficiencia y precisión informacióniológica relevante para el diseno de fármacos. Con el adve-imiento de la polifarmacología se hace más evidente laecesidad del diseno asistido por computadora de molécu-as que actúen como «llaves maestras» (específicas para unaerie de dianas biológicas). También se espera que los méto-os computacionales sean percibidos cada vez menos comoerramientas técnicas y que se elimine la percepción delIFAC como «diseno de fármacos apretando botones». Senticipa que aumentará la vinculación de DIFAC con otrasreas. Un ejemplo es la asociación con química en alimen-os en el campo de investigación llamado FoodInformaticsMartinez-Mayorga y Medina-Franco, 2014).

onflicto de intereses

os autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

gradecimientos

e agradece el apoyo del Departamento de Farmacia de laacultad de Química de la UNAM y al proyecto PAIP 5000-163 (UNAM) otorgado a JLM-F.

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