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Utilidad clnica de la determinacinde beta-2-microglobulina

La determinacin de las concentraciones de beta-2-micro-globulina (beta-2-M ) se utiliza de forma rutinaria en la clni-ca prctica1. Cada vez son ms numerosas las aplicacionesclnicas de este parmetro que, primeramente, fue utilizadocomo indicador de disfuncin renal2 y, posteriormente,como marcador de activacin inmune en diversas situacio-nes ( infecciones virales3,4, procesos inflamatorios5,6 y tumo-res7,8) .La beta-2-M es un polipptido de bajo peso molecular(11.800 D) que fue identificado por primera vez en la orinade pacientes con enfermedad tubular renal9. Parte de labeta 2-M de la superficie celular forma la cadena ligera delos antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad(H LA) de clase I, presente en la superficie de todas las clu-las nucleadas10,11. Debido a ello, y a la similitud de su se-cuencia de aminocidos con la regin constante de las in-munoglobulinas, se cree que esta protena desempea unpapel importante en la funcin inmune, que an no est deltodo dilucidado12.Es sintetizada por numerosas clulas, particularmente linfo-citos, y sus concentraciones sricas dependen, fundamen-

talmente, de la renovacin de la membrana celular (tasa desntesis o de liberacin hacia la reserva srica) y de la velo-cidad de aclarado, ya que se elimina por filtracin glomeru-lar, siendo, posteriormente, reabsorbida y catabolizada enlos tbulos renales proximales13,14.La determinacin cualitativa de beta-2-M en orina, suero oplasma puede servir como ayuda en el tratamiento de diver-sas patologas, utilizndose como factor pronstico en mu-chas de ellas. Habitualmente, su cuantificacin se realizamediante enzimoinmunoanlisis de micropartculas (M EIA)o nefelometra, si bien esta ltima tcnica parece tener unamenor precisin y exactitud, lo cual podra interferir en larealizacin de un correcto seguimiento de los pacientes.

Entidades clnicas en las que se ha demostrado la utilidadde la determinacin de beta-2-microglobulina

Infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana(VIH-1)

Se ha demostrado que las concentraciones de beta-2-M secorrelacionan bien con los estados clnicos de la infeccinpor el VIH , definidos por los CDC15,16. Dichos valores se in-

crementan a medida que progresa la enfermedad, siendonumerosas las publicaciones en las que se utiliza la beta-2-M como factor predictivo independiente de progresin asida17-19, incluso tras la estratificacin de los grupos de pa-cientes por nmero de linfocitos CD4, duracin de la infec-cin por VIH o tratamiento previo con zidovudina20. Ade-ms, ofrece la ventaja de que este valor pronstico tambines vlido en el caso de nios21.

As mismo, existe una estrecha correlacin entre los valoresde beta 2-M y los marcadores de progresin a sida ms am-pliamente utilizados, de forma que la beta-2-M srica se in-crementa de forma paralela a la disminucin de linfocitosCD422,23, al aumento de AR N viral24 y al aumento de neopte-rina25,26, entre otros. Incluso, la tasa de beta-2-M parece sersuperior en los pacientes infectados por cepas virales for-madoras de sincitios27.Respecto a las subpoblaciones linfocitarias, parece que lacuantificacin de beta-2-M srica aade una importante in-formacin pronstica, en cuanto a determinar el riesgo deprogresin a sida en los individuos infectados, especialmen-te en los que el nmero de clulas CD4 no ha disminuidoan28. Dado que la determinacin de beta-2-M es ms sen-cilla y ms econmica podra ser til espaciar en el tiempo

las determinaciones de linfocitos CD4, y realizar una moni-torizacin ms estrecha de los pacientes con beta-2-M , so-bre todo en centros donde las posibilidades tcnicas y/oeconmicas as lo aconsejen29.Otra situacin en la que se debe considerar el seguimientode los pacientes con beta-2-M es el caso de coinfeccin porVIH y H TLV-I, que aunque relativamente infrecuente, de he-cho puede existir, y debe ser considerado al utilizar el re-cuento de clulas CD4 con objeto de efectuar la estadifica-cin de la infeccin por VIH . Debido al estmulo proliferativoque ejerce el HTLV-I, puede hallarse un nmero de linfoci-tos CD4 inesperadamente elevado en relacin con el estadiode la infeccin por VIH , lo que podra provocar un retrasoinadecuado en la iniciacin de profilaxis o de tratamientoespecfico30. Por el contrario, en estos pacientes se ha de-

tectado una elevacin de los valores de beta-2-M , que apo-ya la utilidad clnica de este marcador, que se correlacionabien con el estadio de la enfermedad31.Respecto a la monitorizacin de los pacientes con neopteri-na, hay que tener en cuenta que un gran tanto por cientode pacientes VIH positivos pertenecen al grupo de adictos adrogas por va parenteral, y que en este colectivo se handescrito valores elevados de neopterina, en ausencia de in-feccin por VIH ; lo que cuestionara su utilidad como mar-cador de progresin a sida en este tipo de paciente32,33. Porotro lado, parece que las concentraciones de neopterinapueden verse incrementadas en el curso de una infeccinoportunista, por lo que el valor de este parmetro tambindebera ser evaluado con cautela en estas situaciones34. Enambos casos, pueden utilizarse los valores de beta-2-Mcomo ndice de progresin. Tambin la beta-2-M es un

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

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Utilidad clnica de la determinacin de beta-2-microglobulina

E. Gazapoa, R .M . Gazapob y A. Caturlab

aAbbott Cientfica, S.A. M adrid. bServicio de Bioqumica Clnica. Fundacin Jimnez Daz. M adrid.

Correspondencia: Dr. E. Gazapo.Departamento de Asuntos Cientficos. Abbott Cientfica, S.A.Costa Brava, 13. 28034 M adrid.

M anuscrito aceptado el 15-4-1995

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beta-2-microglobulina/ infecciones/ sndromes linfoproliferativos

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marcador ampliamente utilizado en la monitorizacin de larespuesta al tratamiento con frmacos antirretrovirales,como la zidovudina, ddI, ddC, etc. Prcticamente, en todoslos ensayos clnicos se monitorizan sus valores, interpretan-do un descenso de los mismos como una buena respuestaal tratamiento, tanto en el caso de pacientes sintomticos

como en el caso de asintomticos35.En el contexto de la infeccin por VIH , tambin se ha de-mostrado la utilidad de la monitorizacin de los valores debeta-2-M , en suero o en lquido cefalorraqudeo (LCR ) , enrelacin con ciertas situaciones particulares.

R iesgo de transmisin vertical. Las concentraciones debeta-2-M pueden ser utilizadas para valorar el mayor o me-nor riesgo de transmisin vertical que presenta una mujerembarazada VI H-positiva. Se ha demostrado que valores su-periores a 1,5 mg/l se encuentran ms frecuentemente engestantes que son capaces de transmitir la infeccin a sushijos36.

R iesgo de desarrollo de disfuncin renal. Las concentracio-nes de beta-2-M se correlacionan con los valores de micro-

albuminuria, de forma que permiten identificar a aquellospacientes con riesgo de desarrollar sndrome nefrtico, per-mitiendo la instauracin de medidas profilcticas37.

Sndrome seco ocular. Elevaciones de la concentracin debeta-2-lacrimal pueden ser un buen marcador de presenciade sndrome seco ocular en los enfermos de sida38.

R eactivacin de tuberculosis. La beta-2-M se ha utilizadopara valorar el riesgo de reactivacin de la tuberculosis enel curso de la infeccin por VIH . La infeccin tuberculosase reactiva ms frecuentemente cuando la inmunovigilan-cia disminuye. P or ello, debera tenerse en cuenta a efec-tos de instaurar una profilaxis adecuada en los individuoscon mayor riesgo39. R ecientes estudios muestran una ele-vacin significativa de la beta-2-M en los pacientes VIH

positivos recientemente diagnosticados de tuberculosis,significativamente mayor que la observada en pacientes se-ropositivos sin tuberculosis o en pacientes seronegativoscon tuberculosis. As mismo, se demuestra que estos valo-res disminuyen significativamente tras 2 meses de trata-miento40.

Desarrollo de neoplasia intraepitelial de crvix. Concentra-ciones altas de beta-2-M conllevan un mayor deterioro in-munolgico del paciente y una mayor propensin al desa-rrollo de carcinoma de crvix. Se recomienda, una vezllegada esta situacin, la realizacin de controles ginecol-gicos peridicos41.

Presencia de alteraciones del sistema nervioso central(SN C) secundarias a la infeccin por VIH . En ausencia de

infecciones oportunistas que afecten al SN C, elevacionesobservadas en los valores de beta-2-M (> 2 mg/l) son unmarcador, clnicamente til, de demencia por VIH 42,43. Exis-te una elevada correlacin entre la concentracin de beta-2-M en lquido cefalorraqudeo (LCR ) y la severidad de lademencia. As mismo, puede utilizarse como ndice de res-puesta a la terapia antiviral, ya que el tratamiento con zido-vudina reduce significativamente estas concentraciones44,45.En opinin de algunos autores, la elevacin de beta-2-M ob-servada en el LCR de los pacientes VIH positivos podra in-dicar un estado de activacin inmune relativa, sugiriendoque el sistema inmunolgico puede tener cierto papel en lapatognesis de la encefalopata por VIH 46. El ndice beta-2-M en LCR /suero podra ser un marcador ms sensible de al-teraciones neurolgicas secundarias a la infeccin porVIH 47.

Infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana

(VIH-2)

En los estudios realizados hasta el momento, parece quetambin se han detectado elevaciones de los valores debeta-2-M en el caso de infecciones asintomticas por VIH-2, y que este marcador podra ser igualmente til para lamonitorizacin del curso de esta infeccin48.

Otras infecciones

Se ha sugerido la utilidad de la beta-2-M para el diagnsticodiferencial de infecciones bacterianas o virales que afectenal sistema nervioso central. As, en la encefalitis por herpessimple aparecen valores marcadamente elevados de beta-2-M en LCR , como ndice de activacin inmune intratecal per-sistente, a diferencia de lo que ocurre en las encefalopatasfebriles agudas de otro origen49.

Disfuncin renal

La primera aplicacin clnica de la beta-2-M fue la monito-rizacin de procesos que cursan con disfuncin renal. Labeta-2-M atraviesa con rapidez la membrana glomerulary es reabsorbida y degradada en el tbulo proximal. Enconsecuencia, la disfuncin tubular proximal produce unaelevacin de la concentracin urinaria, que constituye uncriterio til para diferenciar tubulopatas proximales de en-fermedades renales glomerulares, tanto en adultos como ennios y neonatos50,51. Esta utilidad general se ha aplicadotambin a patologas concretas como:

Pacientes dializados. En todos los pacientes dializados seencuentra una relacin inversa entre los valores de beta-2-M en suero y el ndice de filtracin glomerular, sin queexistan diferencias en funcin del tipo de dilisis utiliza-da. Parece que la duracin de la dilisis y la exposicin aconcentraciones aumentadas de beta-2-M a lo largo del

tiempo (beta-2-M /meses) son importantes factores en eldesarrollo de amiloidosis clnicamente evidente52. Las con-centraciones de beta-2-M srica son importantes para iden-tificar a los pacientes con amiloidosis primaria de mal pro-nstico53.

Hipertensin inducida por el embarazo. Es un marcador tilpara conocer la localizacin y la severidad de la lesin renalque se produce en los casos de hipertensin inducida por elembarazo54.

Trasplante renal. Es un marcador til en la monitorizacindel trasplante renal. Despus del trasplante, los valores debeta-2-M tienden a normalizarse paulatinamente. U n fallorenal agudo retrasa esta normalizacin55.

Diabetes. Valoracin de la nefropata diabtica

56

.Alcoholismo crnico. Valoracin de la disfuncin renal tubu-lar secundaria a alcoholismo crnico que, a veces, es inter-mitente y es la responsable de graves alteraciones hidro-electrolticas57.

Exposicin a sustancias txicas. Valoracin de la funcinrenal despus del tratamiento con frmacos potencialmen-te nefrotxicos ( frmacos empleados en quimioterapiacomo la ifosfamida, contrastes empleados en exploracionesradiogrficas, etc.) 58,59. En caso de exposicin ambiental aciertos txicos como el hierro y el cadmio, es de gran utili-dad la monitorizacin de la excrecin urinaria de beta-2-Mpara verificar la repercusin de la intoxicacin60. As mis-mo, es un importante factor pronstico de mortalidad pre-matura61.

M EDICINA CLNI CA. VOL. 106. NM . 19. 1996

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U ropatas obstructivas fetales. La estimacin de las concen-traciones de beta-2-M en orina fetal ayuda a valorar la fun-cin renal del feto en la uropata obstructiva, permitiendoaconsejar a los padres a intervenir teraputicamente62.

Lepra. Valoracin de disfuncin renal secundaria a lepra. Seobservan elevaciones de beta-2-M en orina, cuando todavalas concentraciones de creatinina srica son normales63.

Sndromes linfoproliferativos

M ieloma mltiple. La beta-2-M se ha utilizado para el segui-miento de pacientes con mieloma mltiple, ya que pareceser un marcador clnico de gran utilidad para reflejar la acti-vidad de la enfermedad64,65. Valores bajos de beta-2-M ensuero se correlacionan con una menor proliferacin tumoraly con un menor tanto por ciento de clulas tumorales capa-ces de infiltrar la mdula sea66. Por el contrario, valoreselevados de beta-2-M son indicativos de mal pronstico67.Estudios que valoran la eficiencia de diferentes marcadorespara identificar pacientes con buen y mal pronstico (ms o

menos de un ao de supervivencia media) , han demostradoque la beta-2-M es el marcador ms eficiente (80% ) , exis-tiendo una buena correlacin entre sus valores y el tiempode supervivencia media68. As mismo, parece ser de granutilidad para el diagnstico diferencial del mieloma mltiple(> 6,9 mg/l) y la gammapata monoclonal.

Linfomas no hodgkinianos. Se utiliza como factor pronsticoen linfomas no hodgkinianos69. Adems del tipo histolgico,la presencia o ausencia de elevaciones de la beta-2-M debetenerse en cuenta para la eleccin del tratamiento adecua-do. Existen varias publicaciones referentes al linfoma difusode clulas grandes, en el que parece que la beta-2-M es degran utilidad como indicador precoz de recidiva. En un es-tudio realizado recientemente, slo la beta-2-M demostr te-

ner significacin clnica. Esta informacin permiti comen-zar nuevos ciclos de quimioterapia, cuando todava la masatumoral era pequea, aumentando as la probabilidad deconseguir una segunda remisin70.

Enfermedad de Hodgkin. Estudios realizados en pacientescon enfermedad de Hodgkin tambin demuestran la corre-lacin entre la beta-2-M srica y el estadio del tumor, co-rrespondiendo los valores ms altos a un pronstico msdesfavorable71.

Leucemia mieloide crnica. Estudios realizados en pacien-tes con leucemia mieloide crnica sugieren una estrechacorrelacin entre el patrn histolgico y los valores de beta-2-M en LCR , permitiendo establecer el diagnstico de neu-

roleucemia

72

.

Procesos inflamatorios

Existen numerosas publicaciones que demuestran la eleva-cin de las concentraciones sricas de beta-2-M en diver-sas entidades clnicas que cursan con fenmenos inflama-torios, tal es el caso de la artritis reumatoide, el lupuseritematoso sistmico73, el sndrome de Sjgren74 y la enfer-medad de Crohn. En algunas de ellas, se ha demostrado unincremento de la beta-2-M en lquido sinovial, que ha sidoutilizado como marcador de inflamacin articular75.Tambin se han encontrado valores significativamente ele-vados de beta-2-M en suero en pacientes con periodontitis

juvenil, lo que indica cierto papel en la etiologa y patogeniade esta enfermedad76.

Otros

Se han detectado elevaciones beta-2-M en ciertos estadosde hiperfuncin tiroidea77 y de osteoporosis posmenopu-sica78.

ConclusinLa determinacin cuantitativa de beta-2-M en orina, suero oplasma puede servir como ayuda en el tratamiento de diver-sas enfermedades, utilizndose como factor pronstico enmuchas de ellas. En ningn caso se trata de un marcadorespecfico, pero ha demostrado ser extraordinariamente til.As, dado que los valores sricos de beta-2-M reflejan elgrado de activacin del sistema inmune, pueden ser utiliza-dos como marcador en diferentes enfermedades comoinfecciones virales, procesos inflamatorios y procesos tumo-rales. La cuantificacin srica de la beta-2-M ha demostra-do ser til en clnica, identificando en los estadios inicia-les de la infeccin por VIH una subpoblacin de pacientes,predominantemente asintomticos, con mayor riesgo deprogresin a sida. Tambin se ha utilizado para evaluar larespuesta de la infeccin por VIH frente a distintos trata-mientos antirretrovirales. En cuanto a procesos tumorales,se ha utilizado con xito como marcador pronstico de mie-loma mltiple y la enfermedad de Hodgkin y como indica-dor temprano de recidivas en linfomas no hodgkinianos, en-tre otros.Por otra parte, y debido a que la beta-2-M se reabsorbe y secataboliza en el rin, su cuantificacin en la orina es unfiel ndice de dao tubular proximal, siendo sta su primeray ms conocida aplicacin clnica.

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