Biología Molecular del Cáncer (2)

8/8/2019 Biologa Molecular del Cncer (2)

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NEOPLASIASEQUIPO 7

CESAR ARTURO SANCHEZ LOAIZA


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Biologa Moleculardel Cncer


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Desarrollo del Cncer

Homeostasis delostejidos

AnomalasFenotpicas

Proliferacin Celular Oncogenes

Genes desupresintumoral

Muertecelular Genesapoptticos

Genesantiapoptticos

Prdida de diferenciacin

Mayormovilidad

Menorsensibilidad afrmacos

Desregulacin delciclocelular


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Latumorogenesistiene 3 etapas

Inicio

Promocion Progresion


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ETAPA DE INICIACION

Resulta delaaplicacin deuna dosis nicaybaja deuncarcingeno

Seproduceunaalteracin estructuralen elDNA que

provocalaactivacin deun oncogn olainactivacin deun gen supresor.

Esun procesoirreversibleycon memoria,lacualesdependiente dela dosisala quefuesometida dichacelula.

LAS CELULAS CANCERIGENAS DESENCADENANUNA PRODUCCION DESCONTROLADAINDEPENDIENTEMENTE DE LOS FACTORESINTRINSECOS Y EXTRINSECOS QUE LA

CONDICIONARON


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Estasalteracionespueden conducira

APOPTOSIS

ADAPTABILIDADDE LAS CELULAS(CLONAS)


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ETAPA DE PROMOCION

Norequiere necesariamenteexposicin aunacancergeno.

Requiere deun promotor

Secaracteriza:

Porlaexpansin esreversible delapoblacin iniciada.

Porlaalteracin reversible delaexpansin gentica.

Seha demostradolaexistencia depromotoresen variosrganos

Laclulapremaligna necesitaelpromotorparaseguirsucrecimiento

Laaccin delospromotoreses: Transduccin deseales dentro delamismaclula

Controlan elcrecimientoyla diferenciacin celular

Median losfactores queintervienen en elcrecimiento.


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ETAPA DE PROGRESION

Secaracterizaporelestablecimiento deunaneoplasiamaligna decarcterirreversible

En estepuntola neoplasiaescapaz dediseminarseo decrearresistenciacontrafrmacos.

Durantelaetapa deprogresin sellevaacabo

laprimeramutacin Aun noseformacncer

Ocurreunaserie decambiosen laclula queterminan pordiferenciarlas desus

caractersticasoriginales


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Losacontecimientosinicialesson casisiempregeneticosen forma dedelecciones degenessupresores detumoroamplificaciones deoncogenes

Elcanceres deprogresion clonalya quesurgen deunacelasiladayacumulanmutaciones queconfieren ala neoplasiaunaevolucion cadavesmasagresiva


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Para queseformeun tumormalignosenecesitan cuandomenos 4 a 5mutacionesen losgenes delacelulayparaunobenignobastan menorcantidaddemutaciones


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.Estosmecanismosincluyen:

Laregulacin delatransduccin deseales

La diferenciacin celular.

Laapoptosis.

Lareparacin del ADN.

Laprogresin delciclocelular.

Laangiognesis.

Laadhesin celular.


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GENTICA DEL CNCER

Elcnceresunaenfermedad genticaproducidaporlamutacin dedeterminadosgenesen unacluladeterminada, queadquierelascaractersticas delcncer. Estosgenesson detrestipos:


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Oncogenes: Son genesmutados queproceden deotrosllamadosprotooncogenes,encargados delaregulacin delcrecimientocelular. Suherenciasigueun patrn autosmico dominante.

Genes supresores tumorales: Son losencargados de detenerladivisin celulary deprovocarlaapoptosis. Cuandosemutan estosgeneslaclulase dividesin control.

Genes de reparacin del ADN: Cuandoelsistema dereparacin esdefectuosocomoresultado deunamutacin adquiridaoheredada,latasa

deacumulacin demutacionesen elgenomaseelevaamedida queseproducen divisionescelulares. Segn elgradoen queestasmutacionesafecten aoncogenesygenessupresorestumorales,aumentar laprobabilidad depadecerneoplasiasmalignas.


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Oncogenes

Contribuyen alatransformacin maligna

Sealespositivas decrecimiento Factores decrecimientoanormalmenteactivados

Molculastransmisoras desealesintracelulares

Factores nucleares delatranscripcin

Favorecen laprogresin delciclocelular


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CICLO CELULAR


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Factores decontrol delatransicin entre

fases:

Factores decrecimiento

Mitgenos

Antimitgenos Inductores dela diferenciacin

Contactoentreclulasofactores deanclaje

Disponibilidad de nutrientes


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Fases Funcionales:

Fase S o dereplicacin delDNA

Fase M omitosis

Fases Preliminares:

FaseG1

FaseG2: Preparacion bioquimicaparalafase S

Preparacion parala

mitosis


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Clulas que nose dividen deformaactivapueden abandonarelciclopordiferenciacin terminalopermanecerenun estado dereposoconocidocomoG0


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Factores de control de la transicin

entre fases:

Factores decrecimiento

Mitgenos

Antimitgenos Inductores dela diferenciacin

Contactoentreclulasofactores de

anclaje Disponibilidad de nutrientes


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Lastransicionesclaveen elcicloceluarocurren cuandolaactividad enzimtica deunacierta quinasaactivaalasprotenasnecesariasparapasardeunafasealasiguiente

Quinasas dependientes deciclinas( cdks)


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Cdks:

Controlan lastransiciones delciclocelular

Seasocian aciclinasespecificas decadafase delciclo

Suactividad puedeinhibirseaseis niveles diferentes

Sesintetizan y degradan en etapasespecificas

Tienen queunirseaciclinasparaactivarse

Lascdksunidasaciclinas deben seractivadasporuna CAK

Lascdksseinactivan porfosforilacion en treinina14 ytirosina15 yreactivadasporfosfatasas

Inhibidasporproteinasinhibidoras decdks ( cdksI)


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Transicion delafaseG1ala S

Punto derestriccin (R)

Despus deestaetapalaclulasevecomprometidaaprogresarhastalafase S

Seinicialasntesis deDNA entre1y 3

hrdespus depasarestepunto.


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Estasciclinasforman un complejoconcdk4 ycdk6.

Estecomplejoseactivaporla quinasaCAK .

Estecomplejoactivadofosforilaalaproteina delretinoblastoma (pRb)


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Estafosforilacincerca delpunto Rproducelaliberacin defactores delatranscripcin como E2F.

Estosfactoresliberadosactivan latranscripcin degenescuyosproductosson necesariosparainiciarlafase S


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ProductosgenicosactivadosporE2F alfinal delafaseG1:

D

ihidrofolatoreductasa (D

HFR) DNA polimerasa

Timidina quinasa


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Familia deproteinasinhibidoras decdk:

-Inhibidoresp21,p27 yp57

bloquean laactividad deloscomplejosciclinaD/cdk4 y 6

Inhiben laactivacion decdk porCAK

Inhiben laprogresion delafaseG1ala S


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Fase S

Lacelulaseenfrentaalatarea de

producirunacopiaexactaen lasecuenciacorrecta demas de 3000millones debases delgenomahumano.

Enzimas quefabrican copias deDNA-DNA polimerasas


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Porcada100000o10000000 denucletidoscorrectos,seincorporaunnucletidoincorrecto,lo quesupondraentre1000y10000mutacionesporclulaen cada divisin .

Estos nucletidosincorporadoserroneamenteseeliminan graciasalalectura deprueba querealizaunaexonucleasaen direccion 3 a 5


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Lasineficiencias deestemecanismo dereparacin deerroresparecen constituiruno delosmecanismos quepredisponeaalgunosindividuosal desarrollo decncer.

Lossitios deiniciacin delareplicacin delD

NA sedenominan orgenes

Segundocomponente delmecanismo dereplicacin eslaelongacin delacopia deDNA

Lacontinuidad delahebra deDNA seconsigueporunin delos ltimos nucletidostrifosfatoalosnucletidosadyacentesen elesqueleto delDNA


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Transicion defaseG2ala M

Laotrafuncion importante necesariapara

lareplicacion celulareslasegregacion delas doscopias delgenoma deformaequivalenteen lascelulashijas.

G2.- haterminadolasintesis deDNA y nohainiciadoelproceso desegregacion desuscromosomas


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oncogenes

PRODUCTO: Transformacin maligna delaclula

D

esarrollotumoral Activacin positiva degenes:PROTOONCOGENES

Genessupresores: ANTIONCOGENES


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Agentes deproliferacin + agentesgenotxicos =compromiso declulashaciacrecimientoincontrolado

Mecanismos

Amplificacin degen

Translocacin cromosmica Mutaciones depunto


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Genes de Supresin Tumoral

pRb

p53

Inhibeprogresin delafaseG1 ala S

Inhibecomplejosciclina/cdk Detienelaclulaen G1 Apoptosispordaoen DNA

Mutacin msfrecuenteen cnceres

humanos

Cualquierinhibidordecdk

Mutacin solaen estosgenes NO causamalignizacin


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GENES DE SUPRESIN

TUMORAL

Cualquier inhibidor de las cdks

APC

DDC

NF1

NF2

WT-1

VHL

Relacionados con lamaquinaria ciclo celular

pRb

p53


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pRb

Inhibeprogresin delciclocelular(E2F-1y

c-abl) Bloqueo detranscripcin deproductosgnicosparalatransicin deG1a S

Prdida delafuncin en pRbafectaaloscontroles normales queinhiben laprogresin delciclocelular

Favorecetendenciaapopttica delasclulas


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p53

Inhibeprogresin delciclocelular

Activacin delatranscripcin delinhibidordeloscomplejosciclina/cdk,p21

Prdida desufuncin originaprogresin

indebida delciclocelular


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Importanciadelp53


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Apoptosis

Muertecelular Programada

Dependiente deenerga

Muyimportanteen el desarrolloyhomeostasisdelostejidos SNC

Linfoide


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Apoptosis

Morfolgico

Bioqumico

Condensacin yfragmentacin del ncleo

tamaocelular

Desorganizacin demembranacelular

Desorganizacin deorganelos

Fragmentacin delDNA


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Apoptosis


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Apoptosis

Laprdida desealesapoptticaspodraserunamutacin crticaparlacancerognesis

Modelo decancerognesis

1. Mutacin en gen quepromuevaproliferacin2. Mutacin bloquearespuesta demuertecelular

3. Mutaciones dan fenotipocaractersticoaltumor


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Patognesis dela MetstasisCancerosa

1. Nutrientesaportados delmicroentorno

2. Angiognesis

3. Inhibeexpresin declulascohesivas

4. Separacin yembolizacin declulastumorales


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Patognesis dela MetstasisCancerosa

5. Adhesin alechoscapilares

6. Invasin alparnquima

7. Proliferacin en elparnquima

8. Evitarla destruccin

9. Formaruna nuevared vascular


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Crecimientoinicial delasNeoplasiasy Angiognesis

Antes dela neovascularizacin seobservancambiosen lostejidosadyacentes

Hiperemia

Neovascularizacin inicial

Periferia deltumor Necrosiscentralen tumores derpido

crecimiento


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Vasos > 30m circulacin declulastumorales

CA in situ Membranabasal

Carecen devascularizacin

Nometstasis


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Inductores deangiognesis

FGF VEGF VPF Angiogenina

Angiotropina EGF Fibrina Nicotinamida PD-ECGF TGF- TGF- TNF-


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Angiognesis

Proliferacin Migracin Penetrarenelestroma

Expansindebrotescapilares

morfognesisCapilar


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Depende delequilibrioentrelosfactores queestimulan elcrecimientoy quienesloinhiben Tejidos normales inhibicin

Neoplasias estimula

Oncogenesraspromueven laactividad deVEGF

Neoplasiasbenignas pocovascularizadas,crecen despacio Tumoresmalignos muyvascularizados,crecen

rpido


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Invasin de Clulas Tumorales

Detencin de mbolos

Infiltracin en elparnquima

Iniciaelcrecimiento


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Mecanismo deinvasin

1. Presin mecnica

2. Motilidad

Rpidamultiplicacin

Infiltracin

Menorcohesin Cadherina E

Mutacionesgen cadherina E

Elementoscitoesquelticos

Factores deautomovilidad


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Adhesin preferenteacolgeno IV

Enzimas

Degradan MEC

Relacin con capacidadmetastsica

3. Destruccinde Tejidos


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Metstasis Linftica

Origen

Comunicacionesvenolinfticas

Depende

GLR

Carcinoma linfatico

Mesenquimatoso circulatorio

Lugardeltumorprimario

Drenajelinftico

mbolosatrapadosen 1 ganglio

Metstasiscon salto Aumentardetamao

Barreratemporal

CA colorrectal

CA mama

Melanomagrosorintermedio


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Metstasis Hematgenas

Agregadostumorales

Clulasson eliminadas

Mayorcoagulabilidad

Duracin clnica Tamao

Zonas necrticas

Forman agregados

niveles detromboplastina

Actividad deprocoagulante-AForman coagulos defibrina

Mayorformacin demetstasis

Anticoagulantes


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xido Ntricoy MetstasisHematgenas

Regulalavasodilatacin

Regulaagregacin plaquetaria

Mediadorcitotxico

Seasociacon apoptosis declulastumorales

Detencin declulastumoralesen capilares


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Detencin,adhesin yextravasacindelasclulastumorales

Desgaste delendotelio

Atrapamientomecnico

Tejidos daados

Exponemembranabasal

Seadhieren celtumorales,plaquetas,linfocitos


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Adhesin

Selectina E CHOstipomucina

MEC:fibronectina,laminina,

trombospondina

Extravasacin

Destruyevasoscircundantes

Atraviesamembranabasal

Sigueleucocitosmigratorios

Respuestaafactoresespecficos detejido


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Metstasis Latentes

Reaparicin delaenfermedad muchosaos despus deun tratamientoexitoso

Mecanismos

Permanecen en faseG0 Implantacin en tejidoconectivo

Cpsula

Equilibrio division/muerte

Clulas normalesen rganosectpicos

Deficiente neovascularizacin


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Heterogeneidad delos Tumores

Neoplasiasbiolgicamenteheterogneas

Procesometastsicoaltamenteselectivo

Mayora de CA proceden deuna nicaclula

Diversidad se debeainestabilidad gentica

Progresin neoplsica

Notodaslasclulas deun tumorprimariose diseminan

Msmetastsica,mayor difersificacin fenotpica


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Heterogeneidad delos Tumores


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Regulacin delametstasisporelentorno delrgano

Paget

Ewing

Actualmente

1889

Autopsias de CA mama

Teora delasemillaylatierra

1929

Estructuraanatmica delsistemavascular

Selectivo

Favorececrecimiento desubpoblaciones

Depende deinteracciones CA/huesped


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Modulacin delaangiognesisporelmicroentorno

bFGF

IL-8

IFN

Favorececrecimiento decelendotelial

CHCR en rin

CHCR en subdermis

Induce neovascularizacin Relacin con capacidad metastsica demelanoma

Melanomacon queratinocitos

Melanomacon hepatocitos

Inhibeangiognesis

Regresin dehemangiomasmalignosysarcomade Kaposi

Inhibeexpresin debFGF


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Modulacin delfenotipoinvasivo delasclulasmetastsicasporelentorno

CCH en rin,colon ohgado

CCH ensubepidermis

Metstasis

Formaactiva decolagenasa IV

Doblecantidad decolagenasa IV

Fibroblastos noproducen INF-

Pseudocpsula

Nometstasis

Formalatente decolagenasa IV

menorcantidad decolagenasa IV

Fibroblastosproducen INF-


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Inmunidad del Husped yMetstasis Cancerosas

Antigenicidad

Linfocitos

Metstasisevaden vigilanciainmune

Importantesparainmunoterapia demetstasis Antigenicidad deltumor Capacidad delhusped paraorganizarunarespuesta

inmune


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Modulacin delarespuesta delas Metstasisala Quimioterapiaporelmicroentorno

Gen mdr

Gen P-gp

Elentornoinfluyeen laexpresin deestosgenes

P di i d l t i l


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Prediccin delpotencialmetastsico dela neoplasia

Formacin demetstasisrequierecompletartodaslasetapas

Hibridacin colorimtricain situ (ISH) Crecimiento (EGFR)

Angiognesis (bFGF, IL-8) Invasin (colagenasa IV)

Adhesin (cadherina E, CEA)

Resistenciaafrmacos (mdr-1)

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