Biomarcadores en oncología. Algunas llaves.

Enrique Espinosa

TIMER

Nuevos fármacos

Beneficio (efic/tox)

€

SELECCIÓN

PACIENTES

TIMER

TIMER

Predictivo Pronóstico

TIMER

EGFR

ALK, ROS

RE, RP

HER2

BRAF

RAS, RAF

CKIT

TIMER

OncoType

Prosigna

TIMER

Desarrollo marcadores complejos

Potencial

Cualquier tumor

Mecanismos resistencia

Problemas

Esfuerzo cooperativo

Precio

TIMER

Erlotinib en 1ªL EGFR mutado

Rosell, Lancet Oncol 2012

TIMER

Erlotinib en 1ªL EGFR mutado

Erlotinib Quimioterapia

Tox. 2ª al tratamiento 93% 95%

Tox. grave 2ª al tratamiento 6% 20%

Suspensión por tox. 2ª al tratamiento

6% 20%

Rosell, Lancet Oncol 2012

TIMER

Chen, Ann Oncol 2013

Erlotinib y calidad de vida

TIMER

Crizotinib en 1ªL

Solomon, NEJM 2014

TIMER

Dabrafenib en 1ªL

Hauschild, Lancet 2012

Balch, J Clin Oncol 2009 Visceral

Partes blandas

TIMER

TIMER

Palbociclib en 1ª L (PALOMA 1)

Finn, Lancet 2015

TIMER

T-DM1 en 2ª L (EMILIA)

496 469 438 364 296 242 195 155 129 97 74 52 31 17 7 3 2 1 0

495 484 461 390 331 277 220 182 149 123 96 67 46 29 16 5 2 0 0

Cap + Lap

T-DM1

No. at risk: Meses

Su

perv

ive

ncia

glo

bal

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

77.0% 65.4%

47.5%

84.7%

Mediana (meses)

Cap + Lap 23.3

T-DM1 NR

HR=0,621 P=0,0005

Verma, NEJM 2012

TIMER

RAS/RAF y AcMo

Douillard, NEJM 2013

TIMER

TIMER

TIMER

Linfocito T Célula

tumoral

PD-1 PD-L1

TIMER

Pembrolizumab en 1ªL

Visceral

Partes blandas

Daud, ASCO 2015

Balch, JCO 2009

TIMER

Nivolumab, fase I

Meses

Su

perv

ive

ncia

glo

bal

107 97 86 71 64 55 51 50 49 47 43 39 35 23 19 16 16 15 13 5 2 1 1 0

1-yr OS

63%

2-yr OS

48% 3-yr OS

42% 4-yr OS

32%

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69

100

90

80

70

60

0

50

40

30

20

10

1-yr OS 65%

2-yr OS 47% 3-yr OS 41%

4-yr OS 35% 3 mg/kg (N=17)

All cohorts (N=107)

Nº pacientes

Hodi, SMR 2014

TIMER

Toxicidad anti-PD1

% toxicidad grado 3-4 12 16 13 10

Checkmate 0661 Checkmate 067

(NIVO arm)2 KEYNOTE 0063

Todos los grados Grado 3-4

Exantema 23% 0

Prurito 13% 0

Diarrea 18% 2%

Hipotiroidismo 5% 1%

transaminasas 5% 0

Neumonitis 4% 0

Nefritis 2% 0

Astenia 32% 2%

Robert, NEJM 2015; Larkin, NEJM 2015; Robert, NEJM 2015

TIMER

PD-L1 ¿ ?

TIMER

PD-L1 tumoral y nivolumab

PD-L1+

PD-L1-

(<5%)

Nivolumab DTIC o Taxol-Carbo

Resp 44%

Resp 20%

Resp 9%

Resp 13%

Modificado de Angelo, SMR 2014 – Weber Lancet 2015

TIMER

PD-L1 tumoral y nivolumab 100

90

80

70

60

0

50

40

30

20

10

0 3 6 9 12 15 18 Meses

Nivolumab PD-L1+

Dacarbacina PD-L1+

Nivolumab PD-L1-

(<5%)

Dacarbacina PD-L1-

Dacarbacina PD-L1-

Nivolumab PD-L1-

Dacarbacina PD-L1+

Nivolumab PD-L1+

74

128

74

126

69

108

64

107

56

88

44

78

39

63

30

52

18

26

11

11

1

7

1

2

0

0

0

0

Modificado de Long, SMR 2014 – Robert NEJM 2015

TIMER

PD-L1 tumoral y pembrolizumab

Garon, NEJM 2015

TIMER

Detección de PD-L1

Nivolumab (BMS)1,2,3

Pembrolizumab (MSD) 4

Atezolizumab (Roche) 5

MEDI4736 (Astra-Z) 6

Ac 28-2 Dako 22C3 Dako Sp142 Ventana SP263 Ventana

Corte 1%, 5%, 10% 50% 1+ (>1%), 2+ (>5%)

3+( >10%) 25%

TIMER

Inmunofenotipos cáncer

Fenotipo inflamatorio: mejor pro Fenotipo no inflamatorio

Gajewski, Nature Immunol 2013

TIMER

PD-L1 en LT y atezolizumab

Powles, Nature 2014

TIMER

Índice y pembrolizumab

Tumeh, Nature 2014

TIMER

TIMER

Conclusiones

Marcadores = eficacia - toxicidad

Terapias dirigidas: bien conocidos

Inmunoterapia: trabajo pendiente