Bioquímica metabólica

Alberto Gómez Esteban 1

Lección 11

Metabolismo de fosfoglicéridos y esfingolípidos

Fosfoglicéridos. Generalidades Los fosfoglicéridos tienen una estructura general que responde a la esterificación de ácido fosfatídico con un alcohol.

Aparte de la formación de membranas, muchos forman parte de sistemas de señalización metabólica, participando en la acción hormonal y desencadenándola.

Los fosfoglicéridos se sintetizan en pequeñas cantidades en todas las células del organismo, excepto en el hígado que además de sintetizar para si mismo, los sintetiza para el resto del organismo.

Para sintetizar un fosfoglicérido necesitamos un diacilglicérido y un alcohol, que se unirá al diglicérido a través de su grupo alcohol, para ello uno de los dos componentes (el diglicérido ó el alcohol) debe estar activado con CDP:

Los fosfolípidos que se sintetizan estando activado el alcohol son la fosfatidilcolina, la fosfatidiletanolamina, y la fosfatidilserina.

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Formación de fosfatidilcolina

1. La colina formada se fosforila con ATP a fosfocolina. La enzima encargada de la fosforilación es la colina quinasa.

2. La fosfocolina se activa ya a CDP-Colina, liberándose un pirofosfato (Ppi) que se hidroliza, haciendo fisiológicamente irreversible la reacción inversa. La enzima encargada de la activación es la fosfocolina citidil transferasa.

3. Se incorpora el diglicérido (DG) que queda unido a la colina por un grupo fosfato, liberándose CMP. Queda formada ya la fosfatidilcolina, y la enzima encargada de la reacción es la DG-CDP colina fosfocolina transferasa.

El más abundante de todos los fosfoglicéridos es la fosfatidilcolina, la cual vamos a formar en parte gracias a fosfatidiletanolamina.

Los otros fosfolípidos activados por alcohol se forman de manera semejante.

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Ambos fosfolípidos sólo se diferencian en su grupo alcohol, dentro del cual, sólo se diferencia en que la fosfatidiletanolamina tiene 3 grupos metilo (CH3) menos que la fosfatidilcolina.

La fosfatidilserina se forma por intercambio de alcohol con la fosfatidiletanolamina. Esta reacción es catalizada por una transferasa. La reacción inversa, de regeneración de etanolamina, se da si la serina pierde su grupo carboxilo, lo que es catalizado por la fosfatidilserina carboxilasa.

Para que se de la interconversión de fosfatidiletanolamina a fosfatidilcolina, estos tres grupos metilo deben ser transferidos a la fosfatidiletanolamina por el donador fisiológico de metilos: la S-Adenosil-metionina.

Este compuesto además de donador de grupos metilo, cede también energía ya que el enlace que la une a su metilo es rico en energía. Cuando esta molécula pierde su metilo, se convierte en S-Adenosil-homocisteina.

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Formación del fosfatidilinositol

Otros fosfolípidos, como el fosfatidilinositol en cambio se forman con la activación del diglicérido con CTP según el siguiente esquema:

1. Comenzamos con un diglicérido (DG), que reacciona con un CTP, generándose una molécula de CDP-Diacilglicérido (CDP-DG) y liberándose PPi

2. El inositol reacciona con el CDP-DG liberándose una molécula de CMP y generándose ya la molécula de fosfatidilinositol.

*Fisiología*

Los alvéolos pulmonares van recubiertos de una capa de fosfolípidos y proteínas, y de estos fosfolípidos la mayor parte es fosfatidilcolina (lecitina). Esta capa es llamada surfactante pulmonar, cuya función es mantener la tensión superficial alveolar, que permite la expansión del alveolo cuando se toma aire, y recupere su volumen habitual al expirar. Si no existe suficiente surfactante, al expirar el alveolo se colapsa, dándose atelectasia, provocándose distrés respiratorio (dificultad y dolor para respirar). Para tratar esta patología es necesario administrar corticoides que estimulan la producción de surfactante.

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El fosfatidilinositol aunque esta presente en todas las membranas del organismo es especialmente importante en cerebro y en el sistema nervioso en general.

El AG de posición 2 generalmente es el ácido araquidónico, que es el precursor de eicosanoides y otros lípidos de importancia.

Normalmente en las membranas, el fosfatidilinositol se encuentra fosforilado, teniendo que sufrir otras dos reacciones adicionales:

1. El fosfatidilinositol con la fosfatidil inositol quinasa se transforma en fosfatidil inositol-4-fosfato (PI(4)P).

2. Despues se fosforila el PI(4)P en posición 5 a fosfatidil inositol-4,5-bisfosfato (PI(4,5)P2) gracias a la PI(4)P-quinasa.

Metabolismo general de fosfoglicéridos

El catabolismo de los fosfoglicéridos se produce en todo tipo de células y las enzimas encargadas de degradarlos se conocen como fosfolipasas. Las fosfolipasas se localizan normalmente en todo tipo de membranas y en los lisosomas.

La degradación puede comenzar de dos formas dependiendo de la fosfolipasa que actúe:

− Fosfolipasa A1. La degradación comienza cuando esta fosfolipasa separa específicamente el ácido graso presente en la posición 1 del fosfolípido, generando el 2-acil-liso-fosfoglicérido, y liberándose el ácido graso. Esta fosfolipasa se localiza en membranas.

− Fosfolipasa A2. Crea una forma 1-acil-liso-fosfoglicérido, por tanto degrada el ácido graso en posición 2 del fosfolípido. La fosfolipasa A2 se localiza sobre todo en lisosomas y es la que secreta el páncreas

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para digerir lípidos en el intestino. Es una fosfolipasa que requiere calcio para su actuación y es muy abundante en venenos animales como el de la serpiente.

Después de que se de uno de los dos pasos anteriores, actúa:

− En caso de que haya actuado la fosfolipasa A1:

� Fosfolipasa L2 (lisofosfolipasa 2). Degrada el ácido graso restante en posición 2, creando una estructura intermediaria de escasa importancia. La fosfolipasa L2 se encuentra sobre todo en membranas.

− En caso de que haya actuado la fosfolipasa A2:

� Fosfolipasa L1. Se obteniene también el mismo resultado.

También puede actuar directamente sobre el fosfolípido la fosfolipasa C para dar un alcohol fosforilado y un diglicérido. Está presente en muchas toxinas bacterianas.

Por último también encontramos la fosfolipasa D que corta el alcohol liberando el propio aminoalcohol y ácido fosfatídico. Esta es la menos importante, aunque en el reino vegetal tiene mayor importancia.

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Por último si han actuado las fosfolipasas A y L, disponemos de hidrolasas que separan el alcohol, liberándolo, y liberando también glicerol-3-fosfato.

No todos los fosfolípidos se degradan hasta el final, ya que los DG son utilizados en otras vías metabólicas, así como el ácido fosfatídico.

Las formas liso pueden ser componentes de membrana y los alcoholes fosforilados también pueden tener funciones fisiológicas, es decir, que la degradación puede pararse en cualquier punto para regenerar otros fosfolípidos.

Todas estas fosfolipasas son muy importantes en la degradación estructural de fosfolípidos, pero algunas de ellas (sobre todo fosfolipasa C) son importantes para la señal hormonal y de neurotransmisores.

Si disponemos de un fosfolípido de membrana como el fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PI(4,5)P2), sobre el que actúa la fosfolipasa C, dispondremos de un DG y un alcohol trifosfatado (inositol-1,4,5-trifosfato).

La actuación de la fosfolipasa C sobre este lípido tiene importancia ya que es activada por determinadas hormonas y neurotransmisores, de manera que si determinadas hormonas la activan, se libera un DG y el inositol-1,4,5-trifosfato que son segundos mensajeros.

*Resumen*

� Degradación del fosfolípido por sus ácidos grasos

1. Fosfolipasa A1 + Fosfolipasa L2

2. Fosfolipasa A2 + Fosfolipasa L1

− Resultado: Glicerol-3-aminoalcohol + 2 ác. grasos

� Degradación del fosfolípido por el alcohol

� Fosfolipasa C. Alcohol fosforilado + DG

� Fosfolipasa D. Alcohol libre + Ác. fosfatídico

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� El inositol-1,4,5-trifosfato promueve la salida de calcio del retículo al citosol aumentando por tanto [Ca2+]. El calcio sería entonces un tercer mensajero. El inositol-1,4,5-trifosfato se degrada rápidamente debido a su potencia por la acción de fosfatasas que lo liberan de sus fosfatos, hasta llegar a liberar mioinositol, y tres fosfatos (Pi).

� El DG junto con fosfatidilserina y con calcio, activa la proteína quinasa C (llamada así porque responde a una activación de la fosfolipasa C). Esta PK C fosforila proteínas para modificar procesos metabólicos y fisiológicos. Es mucho menos abundante que la PK A, y es más importante en el sistema nervioso. Fosforila factores de transcripción, de crecimiento, etc…

La adrenalina activa la fosfolipasa C a través de algunos de sus receptores, asimismo hay otras moléculas (neurotransmisores como dopamina…) que también activan la fosfolipasa C.

Metabolismo de los esfingolípidos Los esfingolípidos son lípidos minoritarios de membrana que participan en la transducción de neurotransmisores. Se sintetizan en pequeña cantidad en todo tipo de células, concretamente en el retículo endoplásmico.

Los esfingolípidos tienen una estructura de una esfingosina, molécula que tiene un grupo amino que en todos los esfingolípidos aparece unido a un ácido graso largo.

También presentan un grupo alcohol que dependiendo que se le una tendremos:

� Fosfato + Alcohol. Si el grupo se trata de un fosfato unido a un alcohol, tendremos los esfingofosfolípidos. Si el alcohol se trata de colina, el esfingolípido será esfingomielina.

� Azúcares. Si el grupo es uno o varios azucares tendremos los esfingoglucolípidos.

Si aparece solo un azúcar tendremos a los cerebrósidos, si éstos tenían un grupo alcohol esterificado con sulfato, los llamaremos sulfátidos.

Si en vez de un azúcar hay varios, dispondremos de globósidos (entre 1-4 azúcares) y si entre esos azúcares aparecen moléculas de ácido siálico o ácido acetil neuroamínico, serán los gangliósidos. El gangliósido más complejo es el GT1.

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La esfingosina se sintetiza de la siguiente manera:

1. Se unen una molécula de palmítico activada hacia palmitoil CoA, con una molécula de serina. Se forma un compuesto conocido como deshidroesfingosina.

2. La deshidroesfingosina se reduce con NADPH+H+ formándose una molécula de dihidroesfingosina.

3. La dihidroesfingosina se oxida con FAD+ que se transforma en FADH2 obteniéndose finalmente la esfingosina.

La esfingosina une un ácido graso de cadena larga (activado como Acil CoA) con su grupo amino. Esto libera una molécula de CoASH y es catalizado por una transferasa. El producto que queda es la ceramida.

A partir de la ceraminda podemos sintetizar múltiples tipos de esfingolípidos:

� Cerebrósidos. Unión de un solo monosacárido.

− Galactocerebrósidos. Unión de UDP-Galactosa.

� Sulfátidos. Derivan de los galactocerebrósidos con un grupo sulfato donado por una molécula de PAPS.

− Glucocerebrósidos. Unión de UDP-Glucosa. Normalmente de los glucocerebrósidos derivan los globósidos y los gangliósidos.

� Globósidos. Unión de unos pocos azúcares.

� Gangliósidos. Unión de N-Acetil-neuroamínico y otros azúcares.

� Esfingomielina. A la ceramida se le une una molécula de fosfatidilcolina. Está presente en la membrana de todas las células pero especialmente en sistema nervioso.

Catabolismo de esfingolípidos

La degradación de esfingolípidos tiene lugar en todo tipo de células pero será mayoritaria en hígado, bazo, medula ósea y cerebro.

Dentro de las células tendrá lugar en los lisosomas, y la llevan a cabo esfingolipasas.

Algunas esfingolipasas realmente son glicosidasas ya que eliminan los azúcares presentes en los esfingolípidos. Las esfingolipasas más importantes son:

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− Esfingomielinasa. Degrada la esfingomielina a ceramida + fosfocolina.

− Ceramidasa. Convierte la ceramida en esfingosina + ácido graso.

− Glicosidasas específicas para esfingolípidos. Liberan azúcares de los gangliósidos y cerebrósidos hasta llegar a la esfingosina.

Se estudia esta vía catabólica por varios motivos, ya que hay varias enfermedades genéticas que implican enzimas deficientes, lo que causa que se acumulen esfingolípidos a medio degradar en los lisosomas, lo que causa daño en cerebro, hígado y bazo. Se conocen en general como esfingolipidosis.

Dentro de las esfingolipidosis dos de las mejor caracterizadas son:

− Enfermedad de Niemann-Pick. Se caracteriza por una deficiencia de esfingomielinasa. Es una enfermedad muy severa cuando se presenta en la infancia, ya que se producen acúmulos de esfingomielina que causan daño en el sistema nervioso. Provoca retraso mental severo, daños neurológicos variados, y muerte prematura.

En adultos es menos grave, y causa daño en hígado y bazo.

− Enfermedad de Tay-Sachs. Produce un acúmulo de GM2 debido a un fallo de de glicosidasas especificas. Produce retraso mental en niños y se diagnostica por una mácula roja cereza en la retina. Produce muerte prematura en pocos años. También se conoce como idiocia hereditaria.