¿CAMBIARA LA GENÉTICA LA CLASIFICACIÓN EN ......“Tal como están las cosas no tenemos otra elección que utilizar una clasificación basada en los síntomas a pesar de sus limitaciones

VII CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN PSIQUIATRIA

Malaga 20 Abril 2012

¿CAMBIARA LA GENÉTICA LA CLASIFICACIÓNEN PSIQUIATRÍA?

Julio Sanjuan

- LA IMPORTANCIA DE LA GENETICA EN LAS CLASIFICACIONE S

-FORMAS DE CLASIFICAR EN MEDICINA-PSIQUIATRÍA

INDICE

-GENETICA Y PSIQUIATRÍA

- GENETICA Y CLASIFICACIONES EN PSIQUIATRÍA

-¿HACIA DONDE VAMOS?




INDICE



Linneo1707-1778

CLASIFICACIÓN FILOGENETICA

C. Darwin

MORFOLOGICA CLADISTICA

ORANGUTAN

GORILA

CHIMPANZÉ

HOMINIDOSCLASIFICACIÓNCLÁSICA(morfologicaLinneo)

CHIMPANZÉ

HUMANO

ORANGUTANORANGUTAN

GORILAGORILA

HOMINIDOSHOMINIDOSCLASIFICACIÓN CLASIFICACIÓN POR ADNPOR ADN

CHIMPANZÉCHIMPANZÉ

HUMANOHUMANO

1%1%




INDICE



¿PARA QUE CLASIFICAMOSEN MEDICINA?

1-PARA CUESTIONES ADMINISTRATIVAS YLEGALES PARA FIABILIDAD INTER-EXAMNINADORES

2- PARA PREDECIR EL PRONOSTICO VALIDEZ PREDICTIVA

3- PARA ESCOGER EL TRATAMIENTO MÁS ADECUADO VALIDEZ TERAPEUTICA

4- PARA MEJORAR LACOMPRENSIÓN ETIOPATOGENICA VALIDEZ CONSTRUCTO

FORMAS DE CLASIFICAREN MEDICINA-PSIQUIATRÍA

ETIOLOGÍA(Enfermedades infecciosas, genéticas )

ANATOMÍA PATOLOGICA(Cancer)

FISIOPATOLOGIA(Hipertensión)(Hipertensión)

-----------------------------------------------------

POR AGRUPACIÓN DE SINTOMAS

(Colon Irritable, Esquizofrenia, Fibromialgia)

EVOLUCIÓN DE LOS MODELOS DE CLASIFICACIÓN EN PSIQUIATRÍA

“Tal como están las cosas no tenemosotra elección que utilizar una clasificaciónbasada en los síntomas a pesar de sus limitaciones e imperfecciones ya que,limitaciones e imperfecciones ya que,por ahora, no tenemos en la practica ningunaotra alternativa valida”

E. Kandell 1983

DEPRESIÓN

DEPRESIÓNANSIEDAD

ANSIEDADMixta

(Tyrer 1989)

UNIFICADORES -INTEGRADORES

MELANCOLIA DISTIMIA

NEUROSIS

PÁNICO GENERALIZADA

T. ANIMO T.ANSIEDAD

Depresivo mayor T. A. GeneralizadaBipolar I PanicoBipolar II Panico + AgorafobiaCiclotimico Fobia simpleDistimia Fobia socialT.Adaptación Depresivo T. ObsesivoT. Depresivo Orga. T. Estrés PostT

SEPARATISTAS-SISTEMATIZADORES

T. Depresivo Orga. T. Estrés PostTT. Esrés AgudoT. Adaptativo ansiosoT. Ansiedad Orga.

¿CADA TRASTORNOUN MECANISMOCEREBRAL DISTINTO?




INDICE


-¿HACIA DONDE VAMOS ?

DOS TIPOS DE HERENCIA GENETICA

ENFERMEDADESMONOGENICA

ENFERMEDADES COMPLEJAS

UN CAMBIOEN UN SOLOGEN

CAMBIOSEN MUCHOS GENES

ENFERMEADES MONOGENICASENFERMEADES MONOGENICAS

Caracteres humanos más representativosCaracteres humanos más representativos

• Recesivos

• Albinismo

• Alcaptonuria

• Ataxia telangiectasia

• Ceguera para los colores

• Dominantes

• Acondroplasia

• Braquidactilia

• Ceguera nocturna

• Hipotricosis• Ceguera para los colores

• Fibrosis quística

• Distrofia muscular de Duchenne

• Galactosemia

• Hemofilia

• Fenilcetonuria

• Anemia falciforme

• Hipotricosis

• Enfermedad de Huntington

• Hipercolesterolemia

• Síndrome de Marfan

• Neurofibromatosis

• Pofiria

• etc.

Trastorno Heredabilidad (%)

Trastorno de ansiedad generalizada 30

Fobias 35

Depresión mayor 30-40

HEREDABILIDAD T. MENTALES

GENETICA CUANTIATIVA

Depresión mayor 30-40

Trastorno de angustia 40

Suicidio 45

Alcoholismo 60

Esquizofrenia 60-80

Trastorno bipolar 70-80

¿QUE NOS DICE LA GENETICAMOLECULAR?

¿Cuales son las bases genéticas de las enfermedades comunes?

(1)TRASTORNOS MENTALES: (1)TRASTORNOS MENTALES: ENFERMEDADES COMUNESENFERMEDADES COMUNES

Hipótesis CD-CV

(Common Disease-Common Variant)

SNPs, compartidos por la población normal

Modelos que relacionan la heterogeneidad clínica y genética

(Kendler et a. 2000)

Schizophrenia genes at last?

Harrison y Weinberger, Mol Psychiatry 2005

Harrison & Owen Lancet 2003; 361: 417–19

RESULTS

In Spanish sample of 800 patients 800 controls

Only significant Association with DTNB1

We were unable to detect any significant gene-gene interaction

between SNPs DAO, DAOA, DTNBP1, NRG1, RGS4.

Vilella et al J Psychiatry Research January 2008

1.900 patients y 2000 controls, 789 SNPs

RGS4, DISC1, DTNBP1, STX7, TAAR6, PPP3CC, NRG1,

Hamilton SP Am J Psychiatry April 2008

RGS4, DISC1, DTNBP1, STX7, TAAR6, PPP3CC, NRG1, DRD2, HTR2A, DAOA, AKT1, CHRNA7, COMT, and ARVCF.

NO SIGNIFICANT ASSOCIATION

THE OPTIMISTIC VIEW

SureGene, LLC Utilizes modern genetic technology to discover the underlying genetic basis for psychiatric diseases.

Our primary goal is to empower patients and physicians with knowledge to make the best possible healthcare decisions based on individual genetic profiles. SureGene, LLC will accomplish these goals through DNA-based diagnostic tests that predict drug responseand aid in the diagnosis and classification of disease, such as the AssureGeneTM Test for Schizophrenia

SENTENCIA PROVISIONAL

HASTA LA FECHA NO HEMOS ENCONTRADO NINGUNGEN CULPABLE DE LA VULNERABILIDAD

EN NINGÚN TRASTORNO MENTAL(Mas allá de una duda razonable)




INDICE



TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS

T.

Neurodesarrollo

T. Abuso de

sustanciasT. Afectivos

T. AnsiedadT.Alimentarios T. Psicóticos

1

2

Dopaminergic

Receptors GABA

receptors

NMDA

Receptors

Glutamatereceptors

Adrenergic

receptors

CRH

12q11.2

CCK

COMT

15q21

Substance P Acetylcholine

Receptors

Somnostati

n

MAO

Neurotrophic

Factors

Leptin

Differentiatio

n factors

6p. 5q. 11q.

Serotinergic

ReceptorsLeptin

Opioid

receptors

Dependencia

Abstinencia

AlertaDiferenciación

neuronalCrecimiento

neuronalMetabolismo

Recompensa

Migración

axonal

Estrés

Ritmo

circadianoPlasticicdad

neuronal

Transmisión

adrenérgica

Transmisión

serotoninérgicaTransmisión

dopaminérgica

Overlap Between Common Psychiatric Disorders.

Burmeister et al Nat Rev Genet 2008, 9: 527-40

Whole Genome Association: Testing Hundreds

of Thousands of SNPs

New risk gene?

WGS en PSICOSISInternational Schizophrenia Consortium

3.800 casos

4.200 controles

1.000.000 SNPs

Resultados

2007

Resultados preliminares:

Se ha encontrado alguna asociación

con P = 10 -8

pero NO en los genes candidatos reconocidos enestudios previos

Stefansson et al Nature Vol 460|6 2009

Stefensson et al Nature August 2009

New candidate genes are not related with previous candidates

Histocompatibility complex (MHC) 6p21.322.1

Neurogranin gene (NRGN) on 11q24.2

¿ES LA ESQUIZOFRENIA UN FACTOR DEPROTECCIÓN DE ALGUNAS ENFERMEDADES INMUNOLOGICAS ARTRITITIS REUMATOIDE?

Cognitive Impairment

DISC1 DTNBP

TOWARDS A MOLECULAR CLASIFFICATION OF SCHIZOPHREN IA

PositiveSymptoms

NegativeSymptoms

Maholtra AK et al Molecular clasiffication of schizophrenia (In O’Donell Cortical deficit in schizophrenia Springer 2008)

Procedure for the identification of the genetic samples

and his correlation with the clinical information and the

evaluations.

Sample Id Call Assay Id Well Position 04_262 A rs6914964 A01 A.Conservative04_262 C rs7666461 A01 A.Conservative04_262 C rs3099844 A01 A.Conservative04_262 rs1213964 A01 F.User Call04_263 rs3857546 A01 F.User Call04_263 C rs241424 A01 A.Conservative04_263 T rs12807809 A01 B.Moderate

IDENT. rs10034789 rs10036420 rs1003922 rs1003922 04_261 CC GG GG CC AG GG GG CC AA

File ADN

File SNPs

It allows to the different groups participants to introduce and to share clinical and genomic information.

� This load is realized automatic form, the same code is in use for

the identification of the samples that for the identification of the

cases in the database.

� To promote the reutilization and to avoid the reintroduction of

information.

� To homogenize the formats.

� Simplicity in the access of the information to improve his quality.04_263 T rs12807809 A01 B.Moderate04_263 rs17594721 A01 F.User Call

04_261 CC GG GG CC AG GG GG CC AA04_262 CT TT TT AG GG CC CC TT GG GG04_263 CC TT TT GG GG AC CC TT AG AG04_264 CT TT TT GG GG AC CC CT AA AG04_265 CC TT TT GG GG AC CC TT AG AG04_266 TT TT CT GG GT CC CC TT AG GG04_267 CC TT TT GG GG AC CC TT AG AG04_268 CC TT TT AG GG AC CC CT GG CC

� Log file with the erroneous information.

PLXNA2

CCDC60-

RBP1

STAG1

SPTLC3-

PTGS2

entre LNX2 y MTIF3

a 250 kb de AFF2a 150 kb de DAAM1a 150 kb de AFF2

RELN

DHRS3

ELN

DGKH

SORCS2

cerca DFNB31

(NALCN) VGCNL1

NXN

CABIN1 (dentro 20kb)

MHC/RPP21 (dentro 20kb)

NFIA (lejos)

GABRB1GRM7

SYN3

KIAA1715 y EVX2 (lejos)

CACNA1C

C15orf53

Entre LMAN2L y CNNM4

GARNL3ODZ-4

SYNE1

bastante lejos de ANK3

MYO5B

WGS PROYECT

108 SNPs > p = 0.000001

Spanish sample4.020 psychotic patients

ZNF804A-

a 250 kb de SALL1OPCML

NOS1

ADAMTSL3a 250 kb de PCSK5a 150 kb de PID1

NAALADL2-

PCSK5a unas 50 kb de NPVF

región CDH10-CDH9

Cercano a MYO16Entre FBXO33 y

LRFN5SYT17DMD

CDH10-CDH9

MHC/RPP21 (dentro 20kb)

ITGB1

PTBP2 (dentro 20kb)

cerca de NOTCH4

MHC: HIST1H2AH

PI4KA

NRXN1

CACNA1C

PALB2, NDUFAB1, DCTN5 (el SNP está cerca de ellos)

KCNC2 (cerca de él)

RNPEPL1

LAMP3

DFNB31

CDC25B

MYO5B

cerca de CDH7

TSPAN8

EGFR

RFTN1

OTC

entre SEMA5A y TAS2R1

CPS1

entre NEK7 y ATP6V1G3

MCTP1

ITIH1

NFIA

CXorf66

NAP5

NTRK2

RIN2

ACTBL2DPY19L3

4.020 psychotic patients2.200 controls

•Hospital Clínico, Universidad de Valencia •Hospital Universitario Santiago Compostela •Hospital Gregorio Marañón, Madrid •Hospital Sant Pau, Barcelona •Hospital Ramón y Cajal, Madrid•Hospital F.Jimenez Diaz Madrid •Hospital Santiago Apóstol, Vitoria •Hospital Clínico, Barcelona •Facultad de Medicina de Oviedo, •Hospital San Joan de Deu., Barcelona •H Clinico Granada.•Hospital Universitario Nelson Mandela (Sud África

EFECTO ADICTIVO DE SNPs

Sanjuan J et al (draft data)

MICRODELETIÓN OR FREQUENCYOR

1Q21.1 (N = 7) 14. 80 0.15

15Q11.2 (N = 16) 2.73 0.35

15Q.13.3 (N = 4) 11.54 0.08

Nature vol 455, september 2008

Crespi et al PNAS | January 26, 2010 | vol. 107

AUTISM VERSUS SCHIZOPHRENIA

Crespi et al PNAS | January 26, 2010 | vol. 107

CONCLUSIONES (PROVISIONALES)ESTUDIOS DE GENOMA AMPLIO

-Descubrimiento de formas genéticas de esquizofreniapero muy poco frecuentes. Apaprecen tambien en otros

Trastornos Psiquiatricos

-Descubrimiento de nuevos Polimorfismos con unalta asociación pero con una OR muy baja. Tambien aparecen en otros Tyrastornos Psiquiatricos.

-Necesidad de modelos matematicos que permitan analizarcombinaciones de mas de 1.000.000 de SNPs




INDICE



LO DEBATES QUIZÁS ESTERILES

PSICÓLOGICO - ORGÁNICOGENETICO – AMBIENTALDIMENSIONAL – CATEGORIALCRITERIOS DSM - CIE

Una opinión muy personal...

LO QUE HAY QUE DEBATIR:

“EN QUE NOS BASAMOS PARADEFINIR LOS FENOTIPOS ”

Schizophrenia: Association studies

Methodological issues :

1. Genetic heterogeneity:

Existence of false positives (type I error ): stratified samples.Existence of false negatives (type II error ): genetic heterogeneity,small sample size.

2. Epigenetic mechanisms .

3. Epistatic processes : gene x environment interactions.

4. Clinical complexity of schizophrenia and lack of biological validity ofthe current classification of mental disorders.

ENDOPHENOTYPE

ALTERNATIVE ALTERNATIVE ALTERNATIVE ALTERNATIVE ––––PHENOTYPES PHENOTYPES PHENOTYPES PHENOTYPES VERSUS VERSUS VERSUS VERSUS ENDOENDOENDOENDO---- PHENOTYPES PHENOTYPES PHENOTYPES PHENOTYPES

1. CLINICAL (alternative phenotypes)

Broader : Mental illness, Psychosis Spectrum

Narrow: -Sub-types: syndromes-Symptoms

a. Positivea. Positiveb. Negativec. Affective-emotionalc. Cognitive

2. ENDO-PHENOTYPE (selection always based on clinical data)

-Neurochemestry-Neurophysiology-Neuroimaging

GWAS of Drug-induced Liver Injury

due to Flucloxacillin

Daly et al. Nature Genetics, 2009

FUTURO

1. MEJORAR LA DEFINICIÓN DEL FENOTIPO

2.PROYECTOS COLABORATIVOS INTERNACIONALES

3. MEJORAR INTEGRACIÓN BASICOS-CLINICOS

4. NECESIDAD DE NUEVAS IDEASHIPOTESIS FISIO-PATOLOGICAS

¿CAMBIARA LA GENÉTICA LA CLASIFICACIÓN

EN PSIQUIATRÍA?

SOLO CAMBIANDO…..LA CLASIFICACIÓN PSIQUIATRICA (nuevos fenotipos)

PODREMOS ASPIRAR A TENERHALLAZGOS GENETICOS CONSISTENTES

¡Gracias por vuestra Atención!

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¿CAMBIARA LA GENÉTICA LA CLASIFICACIÓN EN ......“Tal como están las cosas no tenemos otra elección que utilizar una clasificación basada en los síntomas a pesar de sus limitaciones