Cáncer colorrectal metastásicoJorge Aparicio UrtasunHospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia)

Epidemiología

CCR en España (2012) 32.240 nuevos casos (15%)

14.700 muertes (14%)

Mortalidad 52% (CFR)

La mitad de ptes con CCR será M+ 25% estadio IV inicial

33% recaídas en estadios I-III

Hígado como principal localización

Aproximación inicial

Confirmación histológica

Sólo si presentación atípica

Determinación de RAS

Estadificación

BQ, CEA, TAC

Papel complementario de PET

Tratamiento multidisciplinario

Curabilidad (metastatectomía)

CCRM: 25 años de progreso

Enfermedad aguda (SV = 6 meses)

5-FU como único fármaco activo

Dudosa utilidad del tto. sistémico

Sin supervivientes a largo plazo

Mitos terapéuticos

1990

CCRM: 25 años de progreso

Enfermedad crónica (SV > 20 meses)

5 fármacos activos (bioquimioterapia)

Utilidad del tto. sistémico (1ª y 2ª L)

Curaciones definitivas (cirugía)

Superación de mitos

2014

Cáncer colorrectal metastásico

CIRUGIA

- Tumor C-R primario

- Metástasis hepáticas

Mito #1 debe realizarsede entrada la cirugía del tumor primario

Mito #1 debe realizarsede entrada la cirugía del tumor primario

Resecabilidad (EMD)

Irresecable Subóptima

Enfermedad extrahepática Factores pronósticono controlable

Imposibilidad de: > 4 lesiones

- obtener márgenes Tamaño > 5 cmquirúrgicos negativos

I.L.E. < 1 año- conservar >30% de tejido hepático CEA > 200 ng/mlremanente sano

Tumor primario N+- mantener adecuado flujo vascular hepático

Border-line

25%

35%

Mito #2 el cáncer colorrectalmetastático es una enfermedad incurable

Mito #2 el cáncer colorrectalmetastático es una enfermedad incurable

Cáncer colorrectal metastásico

TRATAMIENTO SISTEMICO (BQT)

- Quimioterapia

- Nuevas dianas

QT frente a tratamiento sintomático

Referencia nº tratamiento SV mediana p

BMJ 93 24 QT 11 m 0.006

12 sintomático 5 m

Lancet 94 51 QTIA 13 m 0.03

49 sintomático 7 m

JCO 92 92 QT 14 m <0.02

91 sintomático 9 m

AnOnc 95 33 QT 9 m <0.05

28 sintomático 4 m

Fármacos disponibles

Fluoropirimidinas Tox. G-I, sdr. mano-pie

Irinotecán Diarrea, alopecia, M.O.

Oxaliplatino Neurotox, trombopenia

Antiangiogénicos HTA, trombosis arterial

Inhibidores EGFR Piel, hipersensibilidad

Coste económico

IFL vs FU-FASaltz LB. N Engl J Med 2000; 343: 905

50% vs 28% respuestasSV (m) = 14.8 vs 12.6

Tournigand CJ Clin Oncol 2004;22:229

FOLFIRI vs FOLFOX

Grothey AJ Clin Oncol2004;22:1209

7 estudios de fase III

3186 pacientes

FOLFIRI

FOLFOX

IFL

IROX

Liver-only metastases

Widespreadmetastases

FOLFIRI FOLFOXIRI p

RR (%) 34 60 0.0001

RO surg (%) 06 15 0.033

PFS (m) 6.9 9.8 0.0006

Mito #3 el cáncer colorrectales una enfermedad quimiorresistente

Mito #3 el cáncer colorrectales una enfermedad quimiorresistente

RR p PFS p OS P

IFL 34.8 6.2 15.6

IFL Bev

44.8 0.004 10.6 0.001 20.3 0.001

FL Bev

40.0 NS 8.8 NS 18.3 NS

(AVF 2107)

n RR p PFS p OS P

701 38 8.0 19.9

699 38 NS 9.4 0.002 21.3 0.077

(NO 16966)OXA-QT

OXA-QT+ Bev

BRiTEARIESBEAT

BICC-CTREE-2

ARTISTCAIRO-2PACCEHORIZON III

1ª línea con Bevacizumab

- 45-55% RR- PFS 9-12 m- OS 22-26 m- Toxicidad reproducible

RR p PFS p OS P

QT 36 7.2 NR

QT+

Cet

46 0.064 7.2 NS NR NR

(OPUS)

RR p PFS p OS p

38.7 8.0 18.646.9 0.004 8.9 0.048 19.9 NS

(CRYSTAL)

+

Análisis conjunto de estudios de 1ª línea

con QT + cetuximab (CRYSTAL + OPUS)

(PRIME)

Mito #4 “one size fits all” (tratamiento igual para todos los pacientes)

Mito #4 “one size fits all” (tratamiento igual para todos los pacientes)

n PFS p OS P

Seymour

2007

FU-FA -> CPT-11

710 6.3 13.9

(FOCUS) FU-FA -> FOLFIRI o FOLFOX

712 6.3 NS 15.1 NS

FOLFIRI -> FOFOX o viceversa

713 8.5 <0.001 15.9 NS

Koopman

2007

Cape -> CPT -> CAPOX

410 5.8 16.3

(CAIRO) CAPIRI ->

CAPOX410 7.8 0.0002 17.4 NS

Cunningham

2009

FU-FA -> CPT-11

363 5.9 15.2

(LIFE) FOLFOX -> CPT-11

362 7.9 <0.0001 15.9 NS

Tto. combinado vs secuencial

Tto. Secuencial Tto. Combinado

Metástasis irresecables Metástasis potencial-mente resecables

Baja carga tumoral Gran carga tumoral

Comorbilidad importante Sin patología de base

Mal estado general Síntomas de (no relacionado con tumor) enfermedad

n PFS p OS P

Maughan

2003

FF.PP. continuo

176 4.9 11.3

(MRC) FF.PP. intermitente

178 3.7 NS 10.8 NS

Labianca

2011

FOLFIRI continuo

167 6.0 18.0

(GISCAD) FOLFIRI

intermitente170 6.0 NS 17.0 NS

Tournigand

2006

FOLFOX continuo

311 9.0 19.3

(OPTIMOX 1) FOLFOXstop

LV5FU2 mantenido

309 8.7 NS 21.2 NS

Chibaudel

2009

FOLFOXstop LV5FU2 mantenido

94 8.6 23.8

(OPTIMOX 2) FOLFOX intermitente

93 6.6 0.0017 19.5 NS

Tto. continuo vs intermitente

Duración predefinida Intervalo predefinido

Mejor respuesta Progresión tumoralobjetiva obtenida significativa

Aparición de toxicidad Resolución de específica toxicidad

Deseo del paciente

N OS P

Maughan XELOX o FOLFOX continuo 815

(367 wt)

15.8

(17.9)

(MRC-COIN) XELOX o FOLFOX +

Cetuximab continuo815

(362 wt) (17.0) NS

XELOX o FOLFOX intermitente

815 14.4 HR

1.084

Tveit FLOX continuo 156

(97 wt) 20.4

(NORDIC-VII) FLOX + Cetuximab continuo

194

(97 wt) 19.7 NS

FLOX intermitente + Cetuximab continuo

184

(109 wt) 20.3

Díaz-Rubio XELOX + bevacizumab x 6

-> XELOX + bev mant.

239 23.2

(TTD-MACRO) XELOX + bevacizumab x 6

-> Bevacizumab mant.

241 20.0 NS

CAIRO-3

Mito #5 los pacientes deben recibir tratamiento hasta la progresión

Mito #5 los pacientes deben recibir tratamiento hasta la progresión

Fluoropirimidinas- 5-FU (I.C.)- Capecitabina, UFT- Raltitrexed

Nuevos fármacos- Irinotecán- Oxaliplatino

Antiangiogénicos- Bevacizumab- Aflibercept- Regorafenib

Inh. EGFR- Cetuximab- Panitumumab

FOLFIRIFOLFOX

FOLFOXIRIXELOX

+/- Ag. Biol.

Atención continuada(continuum of care)

Goldberg RM et al. The Oncologist 2007;12:38

Nuevos conceptos

Tto. individualizado a la situación clínica Objetivo global del tto. Integración de CIR, RFA, QT, MoAbs... Planificación estratégica a largo plazo

Cambio de BQT en ausencia de progresión Pausas o vacaciones (completas o parciales) Tto. de mantenimiento Tto. más allá de la progresión (5FU, Bev, CPT) Reintroducción de esquemas ya usados

Atención continuada(continuum of care)

Goldberg RM et al. The Oncologist 2007;12:38

Objetivos

Optimización de la BQT Modulación en la intensidad del tto. Exposición a todos los agentes y modalidades Minimización de toxicidad y tto. innecesario Mejoría de SV y CV Reducción de costes

CCRM+

PS, función hepática, comorbilidadcarga tumoral, resecabilidad

mutaciones Ras, deseo del paciente

Paliación Resección Conversión Inducción

FP monoterapia FOLFOX FOLFOXIRI FOLFOX/IRI

+ OXA o CPTen progresión

Metastatectomía

FOLFOX/IRI+BevFOLFOX/IRI+Cet/Pan

+/- Bevo Cet/Pan

Desintensificación // Pausa / 2ª línea

Grupo 3 Grupo 0 Grupo 1 Grupo 2

Cuestiones clínicas sin resolver

Mejor combinación inicial (sinergia BQT) Secuencia óptima (biológicos en Ras nativo) Definición de perfiles clínicos

tto. secuencial / combinado terapia intermitente / continua

Pausa completa vs tto. de mantenimiento FP y/o biológicos

Factores moleculares predictivos eficacia y toxicidad biomarcadores, genes, farmacogenómica

Slide 30

Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

Conclusiones

Mejoría significativa en el pronóstico del CCRM en los últimos años

Individualización del tratamiento Cirugía del tumor primario

QT +/- biológicos: atención continuada

Colaboración estrecha con CIR hepática Nueva estadificación del estadio IV

Inclusión en ensayos clínicos Estudios de estrategia

Parámetros biológicos predictivos