CAPÍTULO 30:  agentes antidepresivos  

Charles DeBattista

INTRODUCCIÓN

CASO DE ESTUDIO

Una mujer de 47 años de edad, presenta a su médico de atención primaria con una queja

principal de la fatiga. Ella indica que ella fue promovido a gerente senior en su compañía

aproximadamente 11 meses antes. Aunque su promoción fue bienvenida y vino con un

aumento considerable en los salarios, que dio lugar a la necesidad de alejarse de una oficina y

grupo de colegas que disfrutamos mucho. Además, su nivel de responsabilidad aumenta

dramáticamente. El paciente informa que desde hace 7 semanas, ella ha estado despertando

a las 3 am cada noche y ha sido incapaz de volver a dormir. Ella teme el día y las tensiones

del lugar de trabajo. Como consecuencia, ella no está comiendo tan bien como ella podría y

ha bajado un 7% de su peso corporal en los últimos 3 meses. También informa siendo tan

estresado que ella rompe a llorar en la oficina de vez en cuando y ha estado llamando en

enfermos con frecuencia. Cuando llega a casa, ella descubre que ella es menos motivados

para asistir a las tareas de la casa y no tiene la motivación, el interés, ni la energía para

realizar actividades recreativas que antes disfrutaba, como el senderismo. Ella se describe

como "crónicamente triste y preocupado todo el tiempo." Su historia clínica se caracteriza por

dolor de cuello crónico de un accidente de vehículo de motor, por la que se está tratando

con tramadol y meperidina. Además, ella está en la hidroclorotiazida ypropranolol para la

hipertensión. El paciente tiene antecedentes de un episodio depresivo después de un divorcio

que fue tratado con éxito con la fluoxetina. Estudio diagnóstico médico incluyendo hemograma

completo, pruebas de función tiroidea, y un panel de la química revela ninguna

anormalidad. Ella se inicia en la fluoxetina para un presunto episodio depresivo mayor y se

refirió a la psicoterapia cognitivo-conductual.Qué CYP450 y interacciones farmacodinámicas

podría estar asociado con la fluoxetinauso en este paciente? ¿Qué clase

de antidepresivos estaría contraindicada en este paciente?

El diagnóstico de la depresión aún descansa principalmente en la entrevista clínica. El

trastorno depresivo mayor (TDM) se caracteriza por el estado de ánimo depresivo la mayor

parte del tiempo durante al menos 2 semanas o pérdida de interés o placer en casi todas las

actividades, o ambas cosas. Además, la depresión se caracteriza por alteraciones en el sueño

y el apetito, así como los déficits en la cognición y la energía. Los pensamientos de culpa,

inutilidad, y el suicidio son comunes. Enfermedad arterial coronaria, diabetes y accidente

cerebrovascular parecen ser más frecuentes en los pacientes con depresión, y la depresión

pueden empeorar considerablemente el pronóstico de los pacientes con una variedad de

condiciones médicas comórbidas.

De acuerdo con los Centros para el Control de Enfermedades, los antidepresivos son

constantemente entre las tres clases más comúnmente prescritas de medicamentos en los

EE.UU.. La sabiduría de este uso generalizado de los antidepresivos se debate. Sin

embargo, es claro que los médicos estadounidenses se han inclinado cada vez más a

utilizar antidepresivos para tratar una serie de condiciones y que los pacientes han sido cada

vez más receptivo a su uso.

La principal indicación de agentes antidepresivos es el tratamiento del trastorno depresivo

mayor. La depresión mayor, con una prevalencia de vida de alrededor de 17% en los EE.UU.

y una prevalencia puntual del 5%, se asocia a una elevada morbilidad y mortalidad. MDD

representa una de las causas más comunes de discapacidad en el mundo

desarrollado. Además, la depresión mayor se asocia comúnmente con una variedad de

condiciones médicas-de dolor crónico a la enfermedad arterial coronaria. Cuando la depresión

coexiste con otras condiciones médicas, la carga de morbilidad del paciente aumenta, y la

calidad de vida y, a menudo el pronóstico para el tratamiento disminuye significativamente

eficaces.

Parte del crecimiento en el uso de antidepresivos puede estar relacionado con la amplia

aplicación de estos agentes para fines distintos a la depresión mayor. Por ejemplo, los

antidepresivos han recibido la aprobación de la FDA para el tratamiento del trastorno de

pánico, trastorno de ansiedad generalizada (TAG), el trastorno de estrés postraumático

(TEPT), y el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Además, los antidepresivos se utilizan

comúnmente para tratar los trastornos de dolor, como el dolor neuropático y el dolor asociado

con la fibromialgia. Algunos antidepresivos se usan para tratar el trastorno disfórico

premenstrual (TDPM), mitigación de los síntomas vasomotores de la menopausia, y el

tratamiento de la incontinencia urinaria. Por lo tanto, los antidepresivos tienen un amplio

espectro de uso en la práctica médica. Sin embargo, su uso principal es el tratamiento para el

trastorno depresivo mayor.

Fisiopatología de la depresión mayor

Se ha producido un marcado cambio en la última década en nuestra comprensión de la

fisiopatología de la depresión mayor. Además de la idea más viejo que un déficit en la función

o la cantidad de monoaminas (la hipótesis de la monoamina) es central para la biología de la

depresión, existen pruebas de que los factores neurotróficos y endocrino juegan un papel

importante (la hipótesis neurotrófico). Los estudios histológicos, investigación estructural y

funcional de imágenes cerebrales, los hallazgos genéticos, y de investigación de esteroides

todos sugieren una fisiopatología compleja para MDD con implicaciones importantes para el

tratamiento de drogas.

Neurotrófico Hipótesis

Hay evidencia sustancial de que los factores de crecimiento nerviosos como el factor

neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) son fundamentales en la regulación de la

plasticidad neuronal, la resistencia y la neurogénesis. La evidencia sugiere que la depresión

se asocia con la pérdida de apoyo neurotrófico y que los tratamientos antidepresivos eficaces

aumentan la neurogénesis y la conectividad sináptica en zonas corticales como el

hipocampo. BDNF se cree que ejercen su influencia sobre los efectos de supervivencia y

crecimiento neuronales mediante la activación de la tirosina quinasa del receptor B en ambas

neuronas y glia (Figura   30-1).

FIGURA 30-1La hipótesis neurotrófica de la depresión mayor. Los cambios en los factores tróficos (factor neurotrófico

derivado de cerebro especialmente, BDNF) y hormonas parecen jugar un papel importante en el desarrollo de

la depresión mayor (A). Los resultados del tratamiento con éxito en los cambios en estos factores (B). CREB,

la respuesta cAMP elemento vinculante (proteína).BDNF, el factor neurotrófico derivado del

cerebro. (Reproducido, con autorización, de Nestler EJ: Neurobiología de la depresión Neurona 2002; 34 [1]:..

13-25 Derechos de Autor Elsevier.)

Varias líneas de evidencia apoyan la hipótesis neurotrófico. Estudios en animales y humanos indican que el estrés y el dolor se asocian con una disminución en los niveles de BDNF y que esta pérdida de apoyo neurotrófico contribuye a los cambios estructurales atróficas en el hipocampo y tal vez otras áreas tales como la corteza frontal medial y cingulada anterior. El hipocampo es conocido por ser importante tanto en la memoria y la regulación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) contextual. Del mismo modo, la corteza cingulada anterior juega un papel en la integración de estímulos emocionales y funciones de atención, mientras que la corteza frontal orbital medial también se cree que desempeñan un papel en la memoria, el aprendizaje, y la emoción.

Más de 30 estudios de imagen estructurales sugieren que la depresión mayor se asocia con

una pérdida 5-10% de volumen en el hipocampo, aunque algunos estudios no se han

replicado este hallazgo. La depresión y el estrés crónico estados también se han asociado con

una pérdida sustancial de volumen en la corteza cingulada anterior y la corteza frontal medial

orbitaria. La pérdida de volumen en estructuras tales como el hipocampo también parece

aumentar en función de la duración de la enfermedad y la cantidad de tiempo que la depresión

permanece sin tratamiento.

Otra fuente de evidencia que apoya la hipótesis neurotrófica de la depresión proviene de

estudios de los efectos directos de BDNF en la regulación emocional. Infusión directa de

BDNF en el cerebro medio, el hipocampo y ventrículos laterales de roedores tiene un efecto

antidepresivo en modelos animales. Por otra parte, todas las clases conocidas delos

antidepresivos se asocian con un aumento en los niveles de BDNF en modelos animales con

la administración crónica (pero no aguda). Este aumento en los niveles de BDNF se asocia

consistentemente con un aumento de la neurogénesis en el hipocampo en estos modelos

animales. Otras intervenciones pensadas para ser eficaz en el tratamiento de la depresión

mayor, incluyendo la terapia electroconvulsiva, también parecen estimular enérgicamente los

niveles de BDNF y la neurogénesis del hipocampo en modelos animales.

Los estudios en humanos parecen apoyar los datos en animales sobre el papel de los factores

neurotróficos en estados de estrés. La depresión parece estar asociado con una caída en los

niveles de BDNF en el líquido cefalorraquídeo y el suero, así como con una disminución en la

actividad del receptor tirosina quinasa B. Por el contrario, la administración

de antidepresivos aumenta los niveles de BDNF en los ensayos clínicos y puede estar

asociada con un aumento en el volumen de hipocampo en algunos pacientes.

Hay mucha evidencia que apoya la hipótesis neurotrófico de la depresión, pero no toda la

evidencia es consistente con este concepto. Los estudios en animales en los ratones knockout

de BDNF no siempre han sugerido un aumento en el comportamiento ansioso o depresivo que

se esperaría con una deficiencia de BDNF. Además, algunos estudios con animales han

encontrado un aumento en los niveles de BDNF después de algunos tipos de estrés social y

un aumento en lugar de una disminución en los comportamientos depresivos con inyecciones

ventrículo lateral del BDNF.

Una explicación propuesta para los resultados discrepantes sobre el papel de los factores

neurotróficos en la depresión es que hay polimorfismos para BDNF que pueden producir

efectos muy diferentes. Las mutaciones en el BDNF se han encontrado gen que se asocia con

la ansiedad y el comportamiento alterado depresivo tanto en estudios en animales y humanos.

Por lo tanto, la hipótesis neurotrófico continúa siendo investigado intensamente y ha dado

nuevas perspectivas y objetivos potenciales en el tratamiento del trastorno depresivo mayor.

Monoaminas y otros neurotransmisores

La hipótesis de la monoamina de la depresión (Figura 30-2) sugiere que la depresión está

relacionada con una deficiencia en la cantidad o la función de la serotonina cortical y límbico

(5-HT),   norepinefrina  (NE) y dopamina (DA).

FIGURA 30-2La hipótesis de amina de la depresión mayor. La depresión parece estar asociada con los cambios en la

serotonina o norepinefrina de señalización en el cerebro (o ambos) con efectos aguas abajo significativos. La

mayoría de los antidepresivos causan cambios en la señalización de amina. AC, la adenilil ciclasa; 5-HT,

serotonina; CREB, la respuesta cAMP elemento vinculante (proteína); DAG, diacil-glicerol; IP 3, trifosfato de inositol; MAO,

de la monoaminooxidasa; NET, norepinefrina transportador; PKC, la proteína quinasa C; PLC, la fosfolipasa

C; SERT, transportador de serotonina. (Adaptado de Belmaker R, Agam G: El trastorno depresivo mayor N

Engl J Med 2008; 358:. 59).

La evidencia para apoyar la hipótesis de la monoamina proviene de varias fuentes. Se ha

sabido durante muchos años que el tratamiento reserpina, que se conoce a agotar

monoaminas, se asocia con la depresión en un subconjunto de pacientes. Del mismo modo,

los pacientes deprimidos que responden a serotoninérgicos antidepresivos comola

fluoxetina a menudo sufren recaídas rápidamente cuando se les da las dietas libres de

triptófano, un precursor de la síntesis de la serotonina. Los pacientes que responden a

noradrenérgicas antidepresivos tales como desipramina son menos propensos a recaer en

una dieta-triptófano libre. Por otra parte, agotan las catecolaminas en pacientes deprimidos

que han respondido previamente a los agentes noradrenérgicos igualmente tiende a estar

asociada con la recaída. La administración de un inhibidor de lanoradrenalina síntesis también

se asocia con un rápido retorno de los síntomas depresivos en pacientes que responden a

noradrenérgico pero no necesariamente en pacientes que habían respondido al

serotoninérgicos antidepresivos.

Otra línea de evidencia que apoya la hipótesis de la monoamina proviene de estudios

genéticos. Existe un polimorfismo funcional de la región promotora del gen transportador de la

serotonina, que regula la cantidad de la proteína transportadora está disponible. Los sujetos

que son homocigotos para el alelo s (corto) pueden ser más vulnerables a desarrollar

depresión mayor y la conducta suicida en respuesta al estrés. Además, los homocigotos para

el alelo s también pueden ser menos propensos a responder y tolerar

serotoninérgicos antidepresivos. Por el contrario, los sujetos con el alelo l (largo) tienden a ser

más resistentes al estrés y pueden ser más propensos a responder a

serotoninérgicosantidepresivos.

Los estudios de pacientes deprimidos a veces han demostrado una alteración en la función de

monoamina. Por ejemplo, algunos estudios han encontrado evidencia de alteración en el

número de receptores de serotonina (5-HT 1A y 5-HT 2C) o norepinefrina (α2) receptores en los pacientes deprimidos y suicidas,

pero estos hallazgos no han sido consistentes. Una reducción en el metabolito de la serotonina primaria ácido 5-

hidroxiindolacético en el líquido cefalorraquídeo se asocia con el comportamiento violento e

impulsivo, incluyendo intentos de suicidio violentos. Sin embargo, este hallazgo no es

específico de la depresión mayor, y se asocia de manera más general con el comportamiento

violento e impulsivo.

Por último, tal vez la línea más convincente de evidencia que apoya la hipótesis de la

monoamina es el hecho de que (en el momento de escribir estas líneas) todos

disponiblesantidepresivos parecen tener efectos significativos en el sistema de la

monoamina.Todas las clases de antidepresivos parecen mejorar la disponibilidad sináptica

de 5-HT,norepinefrina o dopamina. Los intentos de desarrollar antidepresivos que funcionan

en otros sistemas de neurotransmisores no han sido eficaces hasta la fecha.

La hipótesis de la monoamina, como la hipótesis neurotrófico, es en el mejor

incompleta.Muchos estudios no han encontrado una alteración en la función o los niveles de

monoaminas en pacientes deprimidos. Además, algunos agentes antidepresivos candidato en

estudio no actúan directamente sobre el sistema de monoaminas.

Además de las monoaminas, el neurotransmisor excitatorio glutamato parece ser importante

en la fisiopatología de la depresión. Un número de estudios de pacientes deprimidos han

encontrado contenidos glutamato elevada en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con

depresión y disminución de glutamina relaciones / glutamato en su plasma.Además, los

estudios postmortem han puesto de manifiesto un aumento significativo en el frontal y la

corteza prefrontal dorsolateral de los pacientes deprimidos. Asimismo , los estudios de

neuroimagen estructural han encontrado consistentemente cambios volumétricos en las áreas

del cerebro de los pacientes con depresión en la que las neuronas de glutamato y sus

conexiones son más abundantes, incluyendo la amígdala y el hipocampo.

Los antidepresivos son conocidos por afectar la neurotransmisión de glutamato en una

variedad de maneras. Por ejemplo, el uso de antidepresivos crónica se asocia con la

reducción de la transmisión glutamatérgica, incluyendo la liberación presináptica de glutamato

en el hipocampo y áreas corticales. Del mismo modo, la administración crónica

de antidepresivos reduce significativamente la liberación de la despolarización evocada del

glutamato en modelos animales. El estrés es conocido para mejorar la liberación de glutamato

en los roedores, y antidepresivos inhiben el estrés inducido por la liberación presináptica de

glutamato en estos modelos.

Teniendo en cuenta el efecto de los antidepresivos sobre el sistema de glutamato, ha habido

un creciente interés en el desarrollo de agentes farmacéuticos que pueden modular el sistema

glutamato. La ketamina es una, de alta afinidad potente no competitiva, N-metil-D-

aspartato (NMDA) antagonista que ha sido utilizado en anestesia y es una droga común de

abuso en algunas partes del mundo. Un número de estudios preclínicos y clínicos han

demostrado rápidos efectos antidepresivos de la   ketamina. Múltiples estudios han sugerido

que una dosis única intravenosa de ketamina a dosis subanestésicas produce un alivio rápido

de la depresión, incluso en pacientes resistentes al tratamiento, que pueden persistir durante 1

semana o más. Desafortunadamente, la ketamina se asocia con propiedades cognitivas,

disociativos, y psicotomiméticos que lo hacen poco práctico como un tratamiento a largo plazo

para la depresión. Sin embargo, un número de otros antagonistas de NMDA de receptores,

antagonistas parciales, y moduladores de los receptores metabotrópicos de glutamato (véase

el Capítulo   29) se encuentran bajo investigación como potenciales antidepresivos.

Factores neuroendocrinos en la fisiopatología de la depresión

La depresión es conocido por estar asociado con un número de anormalidades

hormonales. Entre los más replicado de estos hallazgos son anormalidades en el eje HPA en

pacientes con trastorno depresivo mayor. Por otra parte, el TDM está asociado con niveles

elevados de cortisol (Figura 30-1), no supresión de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) la

liberación de la   dexametasona  prueba de supresión, y los niveles crónicamente elevados de la

hormona liberadora de corticotropina. La importancia de estas anormalidades HPA no está

clara, pero se piensa para indicar una disregulación del eje hormona del estrés. Los tipos más

graves de depresión, como la depresión psicótica, tienden a estar asociados con

anormalidades HPA con más frecuencia que las formas más leves de depresión mayor. Es

bien sabido que tanto los glucocorticoides exógenos y elevación endógena de cortisol están

asociados con síntomas del estado de ánimo y los déficits cognitivos similares a los

observados en MDD.

Desregulación de la tiroides también se ha reportado en los pacientes deprimidos. Hasta el

25% de los pacientes deprimidos se informó de que la función tiroidea anormal. Estas

anomalías incluyen un embotamiento de la respuesta de tirotropina a la hormona liberadora de

tirotropina, y elevaciones en la circulación de tiroxina durante los estados

depresivos. Hipotiroidismo clínico a menudo se presenta con síntomas depresivos, que se

resuelven con la administración de suplementos de hormona tiroidea. Las hormonas tiroideas

también se utilizan comúnmente en conjunción con estándar antidepresivospara aumentar

los efectos terapéuticos de estos últimos.

Por último, los esteroides sexuales también están implicados en la fisiopatología de la

depresión. Estados de deficiencia de estrógeno, que se producen en los períodos posparto y

posmenopáusicas, se cree que desempeñan un papel en la etiología de la depresión en

algunas mujeres. Del mismo modo, severa testosterona deficiencia en los hombres a veces se

asocia con síntomas depresivos. Terapia de reemplazo hormonal en hombres y mujeres con

hipogonadismo puede estar asociado con una mejora en el estado de ánimo y los síntomas

depresivos.

Integración de las hipótesis acerca de la fisiopatología de la depresión

Las varias hipótesis fisiopatológicas que acabamos de describir no son mutuamente

excluyentes. Es evidente que las monoaminas, neuroendocrino y sistemas neurotróficos están

relacionados entre sí de manera importante. Por ejemplo, HPA y las anormalidades de

esteroides pueden contribuir a la supresión de la transcripción del BDNF gen.Receptores de

glucocorticoides se encuentran en alta densidad en el hipocampo. La unión de estos

receptores de glucocorticoides hipocampo por el cortisol durante los estados de estrés

crónico, como la depresión mayor puede disminuir la síntesis de BDNF y puede resultar en la

pérdida de volumen en regiones sensibles al estrés, tales como el hipocampo. La activación

crónica de los receptores de monoaminas por antidepresivosparece tener el efecto opuesto

de estrés y resulta en un aumento de BDNF transcripción.Además, la activación de los

receptores de monoaminas parece regular a la baja el eje HPA y puede normalizar la función

HPA.

Una de las debilidades de la hipótesis de la monoamina es el hecho de que los niveles de

aminas aumentan inmediatamente con el uso de antidepresivos, pero los efectos máximos

beneficiosos de la mayoría de los antidepresivos no son vistos por muchas semanas. El

tiempo requerido para sintetizar factores neurotróficos se ha propuesto como una explicación

para este retraso de efectos antidepresivos. La síntesis de proteínas apreciable de productos

tales como BDNF suele durar 2 semanas o más y coincide con el curso clínico de un

tratamiento antidepresivo.

FARMACOLOGÍA BÁSICA DEANTIDEPRESIVOSQuímica y Subgrupos

Los disponibles en la actualidad antidepresivos constituyen una notable variedad de tipos

químicos. Estas diferencias y las diferencias en sus dianas moleculares proporcionan la base

para distinguir varios subgrupos.

A. selectiva la recaptación de serotonina inhibidores

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) representan una clase

diversa química de los agentes que tienen como acción principal la inhibición del transportador

de serotonina (SERT; Figura   30-3). La fluoxetina fue introducido en Estados Unidos en 1988 y

rápidamente se convirtió en uno de los los medicamentos más comúnmente recetados en la

práctica médica. El desarrollo de la fluoxetina surgió de la búsqueda de productos químicos

que tenían una alta afinidad por los receptores de monoaminas, pero carecían de la afinidad

por la histamina, acetilcolina receptores adrenérgicos, y alfa que se ve con los

tricíclicos antidepresivos (ATC). En este momento hay seis ISRS disponibles, y ellos son los

más comunes los antidepresivos en el uso clínico. Además de su uso en la depresión mayor,

los ISRS tienen indicaciones en el TAG, trastorno de estrés postraumático, TOC, trastorno de

pánico, síndrome disfórico premenstrual, y la

bulimia. Fluoxetina, sertralina, y citalopram existir como isómeros y se formulan en las

formas racémicas, mientras que la paroxetina y fluvoxamina no son ópticamente

activo. Escitalopram es la (S) enantiómero de citalopram. Al igual que con todos

los antidepresivos, los ISRS son altamente lipofílica. La popularidad de los ISRS se deriva

en gran parte de su facilidad de uso, la seguridad en caso de sobredosis, tolerabilidad relativa,

coste (todos están disponibles como productos genéricos), y el amplio espectro de usos.

B. La serotonina-norepinefrina inhibidores de la recaptación

Dos clases de antidepresivos actúan como serotonina combinada y norepinefrinainhibidores

de la recaptación selectiva: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y

norepinefrina (IRSN) y ATC.

1. LOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y

NOREPINEFRINA

El IRSN incluyen venlafaxina, su

metabolito desvenlafaxina, duloxetina, ylevomilnacipran. Levomilnacipran es el enantiómero

activo de un racémica SNRI,milnacipran. Milnacipran ha sido aprobado para el tratamiento de

la fibromialgia en los EE.UU. y se ha utilizado en el tratamiento de la depresión en Europa

durante muchos años. Además de su uso en la depresión mayor, IRSN tener aplicaciones en

el tratamiento de trastornos de dolor, incluyendo neuropatías y fibromialgia. IRSN también se

utilizan en el tratamiento de la ansiedad generalizada, incontinencia urinaria de esfuerzo, y los

síntomas vasomotores de la menopausia.

IRSN son no relacionado químicamente entre sí. Venlafaxina fue descubierto en el proceso de

evaluación de los productos químicos que inhiben la unión

de la   imipramina.Venlafaxina efectos in vivo 's son similares a los de la imipramina pero con

un perfil más favorable de efectos adversos. Todos los IRSN obligar a la serotonina (SERT)

ynorepinefrina transportadores (NET), al igual que los ATC. Sin embargo, a diferencia de los

ATC, el IRSN no tienen mucha afinidad por otros receptores. Venlafaxina y desvenlafaxina son

compuestos bicíclicos, mientras que la duloxetina es una estructura de tres anillos sin relación

con el ATC. Milnacipran contiene un anillo de ciclopropano y se proporciona como una mezcla

racémica.

2. TRICÍCLICOS ANTIDEPRESIVOS

Los antidepresivos tricíclicos eran la clase dominante de los antidepresivos hasta la

introducción de los ISRS en los años 1980 y 1990. Nueve ATC están disponibles en los

EE.UU., y todos ellos tienen un iminodibencilo (tricíclicos) núcleo (Figura   30-4). Las diferencias

químicas entre las ATC son relativamente sutil. Por ejemplo, el prototipo TCAimipramina y su

metabolito, la   desipramina,  difieren sólo en un grupo metilo en la cadena lateral

propilamina. Sin embargo, esta menor diferencia se traduce en un cambio sustancial en sus

perfiles farmacológicos. Imipramina es altamente anticolinérgico y es un serotonina

relativamente fuerte, así como la noradrenalina inhibidor de la recaptación. En contraste, la

desipramina es mucho menos anticolinérgico y es una más potente y algo más

selectivo norepinefrina inhibidor de la recaptación de lo que es la   imipramina.

FIGURA 30-4Estructuras de algunos tricíclicos antidepresivos (ATC).

En la actualidad, los antidepresivos tricíclicos se utilizan principalmente en la depresión que no

responde a los usados más comúnmente antidepresivos como los ISRS o IRSN.Su pérdida

de popularidad se debe en gran parte de relativamente más pobre tolerabilidad en

comparación con los agentes más nuevos, dificultad de uso, y la letalidad de

sobredosis. Otros usos para los ATC incluyen el tratamiento de condiciones de dolor, enuresis,

y el insomnio.

C. 5-HT 2 Receptor Moduladores

Dos antidepresivos se cree que actúan principalmente como antagonistas en el 5-

HT 2receptor: trazodona y nefazodona.   Trazodona  estructura 's incluye un resto triazolo que

se piensa para impartir efectos antidepresivos. Su principal metabolito, m-

chlorphenylpiperazine (m-CPP), es un potente 5-HT 2 antagonista. Trazodona fue uno de los

más comúnmente prescritos antidepresivos hasta que fue suplantado por los ISRS a finales

de 1980. El uso más común de trazodona en la práctica actual es como un hipnótico no

marcado, ya que es altamente sedante y no asociado con la tolerancia o dependencia.

Nefazodona está químicamente relacionada con trazodona. Sus metabolitos primarios,

hidroxinefazodona y m-CPP son ambos inhibidores de la 5-

HT 2 receptores. Nefazodonarecibió una advertencia de recuadro negro de la FDA en 2001

implicando en hepatotoxicidad, incluyendo casos mortales de insuficiencia hepática. Aunque

todavía está disponible genéricamente, nefazodona se prescribe ya no habitualmente. Las

indicaciones primarias tanto para la nefazodona y trazodona son depresión mayor, aunque

ambos también se han utilizado en el tratamiento de trastornos de ansiedad.

Vortioxetine es un agente más reciente que actúa como un antagonista de la 5-HT 3, 5-HT7, y 5-

HT 1D receptores, un agonista parcial de la 5-HT 1B receptor, y un agonista del

5HT 1Areceptor. También inhibe el transportador de serotonina, pero sus acciones no están

principalmente relacionados con la inhibición de SERT y por lo tanto no está clasificado como

un ISRS. Vortioxetine ha demostrado eficacia en la depresión mayor en una serie de estudios

clínicos controlados. Además, hay alguna evidencia preliminar de que el fármaco también

puede mejorar algunos aspectos de la cognición en pacientes deprimidos.

D. tetracíclico y Unicyclic antidepresivos

Una serie de antidepresivos no encajan perfectamente en las otras clases. Entre ellas se

encuentran el   bupropion, mirtazapina, amoxapina, vilazodona y maprotilina (Figura30-

5). El bupropión tiene una estructura aminocetona unicyclic. Sus resultados estructura única

en un perfil de efectos secundarios diferentes a la mayoría de los antidepresivos(descritas a

continuación). El bupropión se asemeja un tanto anfetamina en estructura química y, como el

estimulante, tiene sistema nervioso central (SNC) propiedades activadoras.

La mirtazapina se introdujo en 1994 y, como el   bupropión, es uno de los

pocosantidepresivos no comúnmente asociados con efectos sexuales. Tiene una estructura

química tetracíclico y pertenece al grupo piperazino-azepina de compuestos.

La mirtazapina, amoxapina, maprotilina y tienen estructuras tetracíclicos. Amoxapine es

la N metabolito -methylated de loxapina, un fármaco antipsicótico más. Amoxapina maprotilina

y compartir similitudes estructurales y efectos secundarios similares a los ATC. Como

resultado, estos tetracíclicos no se prescriben comúnmente en la práctica actual. Su uso

principal es en el TDM que no responde a otros agentes. Vilazodona tiene una estructura

multi-anillo que le permite unirse potentemente a la del transportador de serotonina pero

mínimamente a la dopamina y la norepinefrina transportador.

Inhibidores E. monoaminooxidasa

Podría decirse que la primera clase moderna de los antidepresivos, los inhibidores de la

monoaminooxidasa (IMAO) se introdujeron en la década de 1950, pero ahora rara vez se

utiliza en la práctica clínica debido a la toxicidad y de alimentos y medicamentos interacciones

potencialmente letales. Su uso principal ahora es en el tratamiento de la depresión que no

responden a otros antidepresivos. Sin embargo, los IMAO también se han utilizado

históricamente para tratar estados de ansiedad, incluyendo ansiedad social y trastorno de

pánico. Además, la selegilina se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

(ver Capítulo   28).

IMAO actual incluyen los derivados de hidrazina fenelzina y isocarboxazida y la no-

hidrazinas tranilcipromina, selegilina, y moclobemida (este último no está disponible en los

EE.UU.). El hidrazinas y tranilcipromina se unen de forma irreversible y no selectiva con MAO-

A y -B, mientras que otros inhibidores de la MAO puede tener propiedades más selectivos o

reversibles. Algunos de los inhibidores de la MAO, como tranilcipromina asemejarse

anfetamina en estructura química, mientras que otros inhibidores de la MAO, tales como la

selegilina tiene metabolitos de tipo anfetamínico. Como resultado, estos inhibidores de la MAO

tienden a tener efectos sustanciales sobre el SNC estimulantes.

Farmacocinética

Los antidepresivos comparten varias características farmacocinéticas (Tabla   30-1). La

mayoría tienen bastante rápida absorción oral, lograr niveles plasmáticos máximos dentro de

2-3 horas, están estrechamente ligada a las proteínas plasmáticas, sufren metabolismo

hepático, y se borran por vía renal. Sin embargo, incluso dentro de las clases, la

farmacocinética de los distintos antidepresivos varía considerablemente.

A. selectiva la recaptación de serotonina inhibidores

El prototipo SSRI, fluoxetina, difiere de otros ISRS en algunos aspectos importantes (Tabla   30-

1). La fluoxetina se metaboliza a un producto activo, norfluoxetina, que pueden tener

concentraciones plasmáticas mayores que las de la   fluoxetina. La vida media de eliminación

de norfluoxetina es aproximadamente tres veces más larga que la fluoxetina y contribuye a la

vida media más larga de todos los ISRS. Como resultado, la fluoxetinatiene que ser

interrumpido 4 semanas o más antes de un IMAO puede ser administrado para mitigar el

riesgo del síndrome de serotonina.

La fluoxetina y paroxetina son potentes inhibidores de la isoenzima CYP2D6, y esto contribuye

a las interacciones farmacológicas potenciales (véase Interaccionesmedicamentosas). Por el

contrario, la fluvoxamina es un inhibidor de la CYP3A4, mientras que el   citalopram, el

escitalopram y sertralina tienen interacciones CYP más modestas.

B. La serotonina-norepinefrina inhibidores de la recaptación1. LOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y

NOREPINEFRINA

La venlafaxina se metaboliza ampliamente en el hígado a través de la isoenzima CYP2D6

a O -desmethylvenlafaxine (desvenlafaxina). Ambos tienen vidas medias similares de

alrededor de 8 a 11 horas. A pesar de la relativamente corta vida media, ambos fármacos

están disponibles en formulaciones que permitan a la administración una vez al día. La

venlafaxina y desvenlafaxina tienen la proteína más bajo unión de todos

losantidepresivos (27-30%). A diferencia de la mayoría de los antidepresivos,desvenlafaxina

se conjuga y no sufre un extenso metabolismo oxidativo. Al menos 45% de desvenlafaxina se

excreta sin cambios en la orina en comparación con el 4-8% de lavenlafaxina.

La duloxetina se absorbe bien y tiene una vida media de 12-15 horas, pero se dosifica una vez

al día. Está estrechamente ligado a proteínas (97%) y sufre un extenso metabolismo oxidativo

a través de CYP2D6 y CYP1A2. Insuficiencia hepática altera significativamente los niveles de

duloxetina a diferencia de desvenlafaxina.

Tanto milnacipran y levomilnacipran se absorbe bien después de dosing.Both orales tienen

vidas medias más cortas y menor proteína de unión a la venlafaxina   (Tabla 30-1).Milnacipran

y levomilnacipran se excretan sin cambios en la orina. Levomilnacipran también sufre

desetilación través 3A3 / 4.

2. TRICÍCLICOS ANTIDEPRESIVOS

Los antidepresivos tricíclicos tienden a ser bien absorbido y tienen larga vida media(Tabla   30-

1). Como resultado, la mayoría se dosifica una vez al día por la noche a causa de sus efectos

sedantes. ATC sometidas a un metabolismo a través de desmetilación, hidroxilación

aromática, y la conjugación glucurónido. Sólo alrededor del 5% de los ATC se excreta sin

cambios en la orina. Los antidepresivos tricíclicos son sustratos del sistema CYP2D6, y los

niveles séricos de estos agentes tienden a ser influidos sustancialmente por la administración

concomitante de fármacos como la fluoxetina. Además, el polimorfismo genético de CYP2D6

puede resultar en baja o extenso metabolismo de los ATC.

El ATC amina secundaria, incluida la desipramina y nortriptilina, carecen de metabolitos

activos y tienen una cinética bastante lineales.   Estos ATC tienen una amplia ventana

terapéutica, y los niveles séricos son fiables en la predicción de la respuesta y la toxicidad.

C. 5-HT Receptor Moduladores

La trazodona y nefazodona se absorben rápidamente y sufren metabolismo hepático.Ambos

fármacos se unen a la proteína y han limitado biodisponibilidad debido a un metabolismo

activo. Debido a sus vidas medias cortas dosificación dividir generalmente se requiere cuando

estos fármacos se utilizan como antidepresivos. Sin embargo,trazodona se prescribe a

menudo como una dosis única por la noche como un hipnótico en dosis más bajas que se

utilizan en el tratamiento de la depresión. Tanto trazodona ynefazodona tienen metabolitos

activos, que también exhiben 5-HT 2 antagonismo.Nefazodona es un potente inhibidor del

sistema CYP3A4 y pueden interactuar con fármacos metabolizados por esta enzima

(ver Interacciones   medicamentosas).Vortioxetine no es un potente inhibidor de las isoenzimas

CYP. Sin embargo, se metaboliza extensamente a través de la oxidación por CYP2D6 y otras

isoenzimas y luego se somete a la posterior conjugación ácido glucurónico. Está

estrechamente ligado a la proteína y tiene una farmacocinética proporcional a la dosis lineal y.

D. tetracíclico y Agentes Unicyclic

Bupropion se absorbe rápidamente y tiene una proteína de unión media del 85%. Se

experimenta un extenso metabolismo hepático y tiene un efecto sustancial de primer

paso. Tiene tres metabolitos activos incluidos hidroxibupropión; este último está siendo

desarrollado como un antidepresivo. Bupropion tiene una eliminación bifásica con la primera

fase dura aproximadamente 1 hora y la segunda fase que dura 14 horas.

Amoxapine también se absorbe rápidamente con la proteína de unión de aproximadamente

85%. La vida media es variable, y el fármaco a menudo se administra en dosis

divididas. Amoxapine sufre un extenso metabolismo hepático. Uno de los metabolitos activos,

7-hydroxyamoxapine, es un potente D 2 bloqueador y se asocia con efectos

antipsicóticos. Maprotilina es similar absorbe bien por vía oral y 88% a las proteínas. Se sufre

un extenso metabolismo hepático.

La mirtazapina es desmetilado seguido por hidroxilación y conjugación glucurónido.Varias

isoenzimas de CYP están involucrados en el metabolismo de la mirtazapina, incluyendo 2D6,

3A4, 1A2 y. La vida media de la mirtazapina es 20-40 horas, y por lo general se dosifica una

vez en la noche debido a sus efectos sedantes.

Vilazodona se absorbe bien (Tabla 30-1) y la absorción se incrementa cuando se administra

con una comida rica en grasas.   Es ampliamente es metabolizado por CYP3A4 y en menor por

CYP2C19 y CYP2D6. Sólo el 1% de vilazodona se excreta sin cambios en la orina.

Inhibidores E. monoaminooxidasa

La diferente IMAO se metaboliza a través de diferentes vías, pero tienden a tener efectos

extensos de primer pase que pueden disminuir considerablemente la

biodisponibilidad.Tranilcipromina es el anillo hidroxilado y N -acetylated, mientras que la

acetilación parece ser una vía menor de fenelzina. La selegilina es N -demethylated y luego

hidroxilados.Los IMAO se absorbe bien en el tracto gastrointestinal.

Debido a los importantes efectos de primer paso y su tendencia a inhibir la MAO en el

intestino (resultando en efectos presores tiramina), se están desarrollando vías alternativas de

administración. Por ejemplo, la selegilina está disponible en ambas formas transdérmicos y

sublinguales que omiten tanto intestino y el hígado. Estas rutas disminuyen el riesgo de

interacciones con alimentos y proporcionan un aumento sustancial biodisponibilidad.

Farmacodinamia

Como se ha indicado anteriormente, todos disponibles en la

actualidad antidepresivosaumentan la neurotransmisión de la monoamina por uno de varios

mecanismos. El mecanismo más común es la inhibición de la actividad de SERT, NET, o

ambos transportadores de monoaminas (Tabla   30-2). Los antidepresivos que inhiben SERT,

NET, o ambos incluyen los ISRS y IRSN (por definición), y el ATC. Otro mecanismo para

incrementar la disponibilidad de las monoaminas es la inhibición de su degradación enzimática

(por el IMAO). Estrategias adicionales para mejorar el tono de la monoamina incluyen

autorreceptores presinápticos vinculantes (mirtazapina) o receptores postsinápticos

específicos (5-HT 2 antagonistas y mirtazapina). En última instancia, la mayor disponibilidad de

monoaminas para la unión en los resultados de hendidura sináptica en una cascada de

eventos que mejoran la transcripción de algunas proteínas y la inhibición de otros. Es la

producción neta de estas proteínas, incluyendo BDNF, los receptores de glucocorticoides,

receptores adrenérgicos beta, y otras proteínas, que se presenta para determinar los

beneficios, así como la toxicidad de un agente dado.

A. selectiva la recaptación de serotonina inhibidores

El transportador de serotonina (SERT) es una glicoproteína con 12 regiones transmembrana

incrustadas en las membranas terminales del axón y cuerpo celular de las neuronas

serotoninérgicas. Cuando la serotonina extracelular se une a los receptores en el

transportador, los cambios conformacionales ocurren en el transportador y la serotonina,

Na + y Cl - se mueven dentro de la célula. La unión de K intracelular + a continuación, resulta en

la liberación de serotonina dentro de la célula y el retorno del transportador a su conformación

original. Alostéricamente ISRS inhiben el transportador mediante la unión del receptor de

SERT en un sitio distinto del sitio de unión de serotonina. A dosis terapéuticas, alrededor del

80% de la actividad del transportador se inhibe. Existen polimorfismos funcionales para SERT

que determinan la actividad del transportador (Tabla   30-2).

ISRS tienen efectos modestos sobre otros neurotransmisores. A diferencia de los ATC y los

IRSN, hay poca evidencia de que los ISRS tienen efectos importantes sobre los receptores

adrenérgicos beta o la norepinefrina transportador, NET. La unión al transportador de

serotonina se asocia con la inhibición tónica de la dopamina sistema, aunque hay variabilidad

interindividual considerable en este efecto. Los ISRS no se unen agresivamente a la

histamina, muscarínicos, u otros receptores.

B. Los fármacos que bloquean la serotonina y norepinefrina Transportistas

Un gran número de antidepresivos tienen efectos inhibidores mixtos de ambos serotonina

y norepinefrina transportadores. Los nuevos agentes en esta clase(venlafaxina y duloxetina)

se denominan IRSN; aquellos en el grupo de mayor edad se denominan TCAs sobre la base

de sus estructuras.

1. LOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA-

NOREPINEFRINA

IRSN unen tanto la serotonina y la norepinefrina transportistas. La red es estructuralmente

muy similar a la del transportador de 5-HT. Al igual que el transportador de serotonina, es un

complejo de dominio 12 transmembrana que se une alostéricamentenorepinefrina. El NET

también tiene una afinidad moderada por la   dopamina.

La venlafaxina es un inhibidor débil de NET, mientras que la desvenlafaxina, duloxetina,

milnacipran y levomilnacipran son inhibidores más equilibradas de ambos SERT y NET.Sin

embargo, la afinidad de la mayoría IRSN tiende a ser mucho mayor para SERT que por

NET. Los IRSN difieren de los ATC en que carecen de la potente antihistamínico, bloqueo α-

adrenérgico, y efectos anticolinérgicos de los ATC. Como resultado, el IRSN tienden a ser

favorecidos en los TCAs en el tratamiento de síndromes de dolor MDD y, debido a su mejor

tolerancia.

2. TRICÍCLICOS ANTIDEPRESIVOS

Los antidepresivos tricíclicos se asemejan a la IRSN en la función, y su actividad antidepresiva

se cree que están relacionadas principalmente con su inhibición de la 5-HT

y noradrenalina recaptación. Dentro de los ATC, existe una considerable variabilidad en la

afinidad por SERT frente NET. Por ejemplo, clomipramina tiene relativamente poca afinidad

por NET pero potentemente une SERT. Esta selectividad para el transportador de la

serotonina contribuye a clomipramina beneficios conocidos 's en el tratamiento del TOC. Por

otro lado, la amina secundaria ATC, desipramina y nortriptilina, son relativamente más

selectivo para NET.   Aunque el TCA amina terciaria imipramina tiene más efecto de la

serotonina en un principio, su metabolito, la   desipramina, a continuación, equilibra este efecto

con una inhibición más NET.

Los efectos adversos más comunes de los ATC, incluyendo sequedad de boca y

estreñimiento, son atribuibles a los efectos antimuscarínicos potentes de muchos de estos

fármacos. Los ATC también tienden a ser potentes antagonistas de la histamina

H 1receptor. Antidepresivos tricíclicos como la doxepina a veces se recetan como hipnóticos y

se utiliza en los tratamientos para el prurito debido a sus propiedades antihistamínicas.El

bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa puede resultar en hipotensión ortostática

sustancial, particularmente en pacientes de edad avanzada.

C. 5-HT Receptor Moduladores

La acción principio de tanto nefazodona y trazodona parece ser bloqueo de la 5-

HT 2Areceptor. La inhibición de este receptor en estudios en animales y en humanos se asocia

con antiansiedad sustancial, antipsicótico, y los efectos antidepresivos. Por el contrario, los

agonistas de la 5-HT 2A receptor, por ejemplo, ácido lisérgico (LSD) y la mescalina, son a

menudo alucinógena y ansiogénico. La 5-HT 2A receptor es un receptor acoplado a proteína G

y se distribuye en todo el neocórtex.

Nefazodona es un inhibidor débil de tanto SERT y NET, pero es un potente antagonista de la

5-HT postsináptica 2A receptor, así como sus metabolitos. Trazodona es también una débil pero

selectivo inhibidor de SERT con poco efecto sobre NET. Su principal metabolito, m-CPP, es

un potente 5-HT 2 antagonista, y gran parte de trazodonabeneficios 's como un antidepresivo

podría atribuirse a este efecto. Trazodona también tiene débil a moderada presináptica-α-

adrenérgicos de bloqueo de las propiedades y es un modesto antagonista de la H 1 receptor.

Como se describió anteriormente, vortioxetine tiene efectos multimodales sobre una variedad

de receptores de 5-HT y es un inhibidor alostérico de SERT. No tiene actividad directa

conocida en norepinefrina o dopamina receptores.

D. tetracíclico y Unicyclic antidepresivos

Las acciones de bupropión siguen siendo poco conocidos. El bupropión y su principal

metabolito son hidroxibupropión modesto a moderado inhibidores de la norepinefrina y la

dopamina de la recaptación en estudios con animales. Sin embargo, estos efectos parecen

menos normalmente se asocian con beneficios antidepresivo. Un efecto más significativo

de bupropión es liberación presináptica de catecolaminas. En estudios con

animales, bupropion parece aumentar sustancialmente la disponibilidad presináptica

denoradrenalina y dopamina en menor medida. Bupropion prácticamente no tiene efectos

directos sobre el sistema de la serotonina.

La mirtazapina tiene una farmacología compleja. Es un antagonista de la presináptica

α 2autorreceptor y mejora la liberación tanto de norepinefrina y 5-HT. Además, la mirtazapina

es un antagonista de 5-HT 2 y 5-HT 3 receptores. Por último, la mirtazapina es un potente

H 1 antagonista, que se asocia con efectos sedantes de la droga.

Las acciones de amoxapina maprotilina y se asemejan a los de los antidepresivos tricíclicos

como la   desipramina. Ambos son inhibidores potentes y los inhibidores de NET SERT menos

potentes. Además, ambos poseen propiedades anticolinérgicas. A diferencia de los ATC u

otros antidepresivos, amoxapina es un inhibidor moderado de la postsináptica

D 2 receptor. Como tal, amoxapina posee algunas propiedades antipsicóticas.

Vilazodona es un inhibidor de la recaptación de serotonina y un agonista potente parcial de la

5-HT 1A receptor. Agonistas parciales del 5-HT 1A receptor como buspirona se cree que tienen

leve a moderada antidepresivo y propiedades ansiolíticas.

Inhibidores E. monoaminooxidasa

IMAO acto por la mitigación de las acciones de la monoamino oxidasa en la neurona y el

aumento del contenido de monoaminas. Hay dos formas de la monoamino oxidasa.MAO-A

está presente en ambos dopamina y norepinefrina neuronas y se encuentra principalmente en

el cerebro, intestino, placenta, y el hígado; sus sustratos primarios

sonla   noradrenalina, adrenalina y serotonina. MAO-B se encuentra principalmente en

serotoninérgico y neuronas histaminérgicos y se distribuye en el cerebro, el hígado y las

plaquetas. MAO-B actúa principalmente sobre la dopamina, tiramina, feniletilamina, y

bencilamina.   Tanto la MAO-A y -B metabolizar triptamina.

Los IMAO se clasifican por su especificidad para MAO-A o -B y si sus efectos son reversibles

o irreversibles. Fenelzina y tranilcipromina son ejemplos de irreversible, no selectivo

IMAO. Moclobemide es un inhibidor reversible y selectivo de MAO-A, pero no está disponible

en el EE.UU.. Moclobemide se puede desplazar de MAO-A por tiramina, y esto mitiga el riesgo

de interacciones con alimentos. En contraste, la selegilina es un agente específico-B-MAO

irreversible a dosis bajas. La selegilina es útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

a estas dosis bajas, pero a dosis más elevadas se convierte en un IMAO no selectivo similar a

otros agentes.

ISRS tienen efectos modestos sobre otros neurotransmisores. A diferencia de los ATC y los

IRSN, hay poca evidencia de que los ISRS tienen efectos importantes sobre los receptores

adrenérgicos beta o la norepinefrina transportador, NET. La unión al transportador de

serotonina se asocia con la inhibición tónica de la dopamina sistema, aunque hay variabilidad

interindividual considerable en este efecto. Los ISRS no se unen agresivamente a la

histamina, muscarínicos, u otros receptores.

B. Los fármacos que bloquean la serotonina y norepinefrina Transportistas

Un gran número de antidepresivos tienen efectos inhibidores mixtos de ambos serotonina

y norepinefrina transportadores. Los nuevos agentes en esta clase(venlafaxina y duloxetina)

se denominan IRSN; aquellos en el grupo de mayor edad se denominan TCAs sobre la base

de sus estructuras.

1. LOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA-

NOREPINEFRINA

IRSN unen tanto la serotonina y la norepinefrina transportistas. La red es estructuralmente

muy similar a la del transportador de 5-HT. Al igual que el transportador de serotonina, es un

complejo de dominio 12 transmembrana que se une alostéricamentenorepinefrina. El NET

también tiene una afinidad moderada por la   dopamina.

La venlafaxina es un inhibidor débil de NET, mientras que la desvenlafaxina, duloxetina,

milnacipran y levomilnacipran son inhibidores más equilibradas de ambos SERT y NET.Sin

embargo, la afinidad de la mayoría IRSN tiende a ser mucho mayor para SERT que por

NET. Los IRSN difieren de los ATC en que carecen de la potente antihistamínico, bloqueo α-

adrenérgico, y efectos anticolinérgicos de los ATC. Como resultado, el IRSN tienden a ser

favorecidos en los TCAs en el tratamiento de síndromes de dolor MDD y, debido a su mejor

tolerancia.

2. TRICÍCLICOS ANTIDEPRESIVOS

Los antidepresivos tricíclicos se asemejan a la IRSN en la función, y su actividad antidepresiva

se cree que están relacionadas principalmente con su inhibición de la 5-HT

y noradrenalina recaptación. Dentro de los ATC, existe una considerable variabilidad en la

afinidad por SERT frente NET. Por ejemplo, clomipramina tiene relativamente poca afinidad

por NET pero potentemente une SERT. Esta selectividad para el transportador de la

serotonina contribuye a clomipramina beneficios conocidos 's en el tratamiento del TOC. Por

otro lado, la amina secundaria ATC, desipramina y nortriptilina, son relativamente más

selectivo para NET.   Aunque el TCA amina terciaria imipramina tiene más efecto de la

serotonina en un principio, su metabolito, la   desipramina, a continuación, equilibra este efecto

con una inhibición más NET.

Los efectos adversos más comunes de los ATC, incluyendo sequedad de boca y

estreñimiento, son atribuibles a los efectos antimuscarínicos potentes de muchos de estos

fármacos. Los ATC también tienden a ser potentes antagonistas de la histamina

H 1receptor. Antidepresivos tricíclicos como la doxepina a veces se recetan como hipnóticos y

se utiliza en los tratamientos para el prurito debido a sus propiedades antihistamínicas.El

bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa puede resultar en hipotensión ortostática

sustancial, particularmente en pacientes de edad avanzada.

C. 5-HT Receptor Moduladores

La acción principio de tanto nefazodona y trazodona parece ser bloqueo de la 5-

HT 2Areceptor. La inhibición de este receptor en estudios en animales y en humanos se asocia

con antiansiedad sustancial, antipsicótico, y los efectos antidepresivos. Por el contrario, los

agonistas de la 5-HT 2A receptor, por ejemplo, ácido lisérgico (LSD) y la mescalina, son a

menudo alucinógena y ansiogénico. La 5-HT 2A receptor es un receptor acoplado a proteína G

y se distribuye en todo el neocórtex.

Nefazodona es un inhibidor débil de tanto SERT y NET, pero es un potente antagonista de la

5-HT postsináptica 2A receptor, así como sus metabolitos. Trazodona es también una débil pero

selectivo inhibidor de SERT con poco efecto sobre NET. Su principal metabolito, m-CPP, es

un potente 5-HT 2 antagonista, y gran parte de trazodonabeneficios 's como un antidepresivo

podría atribuirse a este efecto. Trazodona también tiene débil a moderada presináptica-α-

adrenérgicos de bloqueo de las propiedades y es un modesto antagonista de la H 1 receptor.

Como se describió anteriormente, vortioxetine tiene efectos multimodales sobre una variedad

de receptores de 5-HT y es un inhibidor alostérico de SERT. No tiene actividad directa

conocida en norepinefrina o dopamina receptores.

D. tetracíclico y Unicyclic antidepresivos

Las acciones de bupropión siguen siendo poco conocidos. El bupropión y su principal

metabolito son hidroxibupropión modesto a moderado inhibidores de la norepinefrina y la

dopamina de la recaptación en estudios con animales. Sin embargo, estos efectos parecen

menos normalmente se asocian con beneficios antidepresivo. Un efecto más significativo

de bupropión es liberación presináptica de catecolaminas. En estudios con

animales, bupropion parece aumentar sustancialmente la disponibilidad presináptica

denoradrenalina y dopamina en menor medida. Bupropion prácticamente no tiene efectos

directos sobre el sistema de la serotonina.

La mirtazapina tiene una farmacología compleja. Es un antagonista de la presináptica

α 2autorreceptor y mejora la liberación tanto de norepinefrina y 5-HT. Además, la mirtazapina

es un antagonista de 5-HT 2 y 5-HT 3 receptores. Por último, la mirtazapina es un potente

H 1 antagonista, que se asocia con efectos sedantes de la droga.

Las acciones de amoxapina maprotilina y se asemejan a los de los antidepresivos tricíclicos

como la   desipramina. Ambos son inhibidores potentes y los inhibidores de NET SERT menos

potentes. Además, ambos poseen propiedades anticolinérgicas. A diferencia de los ATC u

otros antidepresivos, amoxapina es un inhibidor moderado de la postsináptica

D 2 receptor. Como tal, amoxapina posee algunas propiedades antipsicóticas.

Vilazodona es un inhibidor de la recaptación de serotonina y un agonista potente parcial de la

5-HT 1A receptor. Agonistas parciales del 5-HT 1A receptor como buspirona se cree que tienen

leve a moderada antidepresivo y propiedades ansiolíticas.

Inhibidores E. monoaminooxidasa

IMAO acto por la mitigación de las acciones de la monoamino oxidasa en la neurona y el

aumento del contenido de monoaminas. Hay dos formas de la monoamino oxidasa.MAO-A

está presente en ambos dopamina y norepinefrina neuronas y se encuentra principalmente en

el cerebro, intestino, placenta, y el hígado; sus sustratos primarios

sonla   noradrenalina, adrenalina y serotonina. MAO-B se encuentra principalmente en

serotoninérgico y neuronas histaminérgicos y se distribuye en el cerebro, el hígado y las

plaquetas. MAO-B actúa principalmente sobre la dopamina, tiramina, feniletilamina, y

bencilamina.   Tanto la MAO-A y -B metabolizar triptamina.

Los IMAO se clasifican por su especificidad para MAO-A o -B y si sus efectos son reversibles

o irreversibles. Fenelzina y tranilcipromina son ejemplos de irreversible, no selectivo

IMAO. Moclobemide es un inhibidor reversible y selectivo de MAO-A, pero no está disponible

en el EE.UU.. Moclobemide se puede desplazar de MAO-A por tiramina, y esto mitiga el riesgo

de interacciones con alimentos. En contraste, la selegilina es un agente específico-B-MAO

irreversible a dosis bajas. La selegilina es útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

a estas dosis bajas, pero a dosis más elevadas se convierte en un IMAO no selectivo similar a

otros agentes.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA DEANTIDEPRESIVOSIndicaciones clínicasA. Depresión

La indicación de la FDA para el uso de los antidepresivos en el tratamiento de la depresión

mayor es bastante amplia. La mayoría de los antidepresivos están aprobados tanto para el

tratamiento agudo y largo plazo de la depresión mayor. Los episodios agudos de MDD tienden

a durar unos 6-14 meses sin tratamiento, pero por lo menos el 20% de los episodios duran 2

años o más.

El objetivo del tratamiento agudo de la MDD es la remisión de todos los

síntomas. Desdeantidepresivos pueden no alcanzar su máximo beneficio durante 1-2 meses

o más, no es inusual para un ensayo de la terapia para durar 8-12 semanas a dosis

terapéuticas.Los antidepresivos tienen éxito en el logro de la remisión en un 30-40% de los

pacientes dentro de un único ensayo de 8-12 semanas. Si se obtiene una respuesta

inadecuada, la terapia es a menudo cambia a otro agente o aumentada por adición de otro

medicamento. Por ejemplo, el   bupropión, un antipsicótico atípico, o mirtazapina pueden ser

añadidos a un ISRS o IRSN para aumentar beneficio antidepresivo si la monoterapia no tiene

éxito. El setenta a ochenta por ciento de los pacientes son capaces de alcanzar la remisión

con el aumento secuencial o estrategias de conmutación. Una vez que se logra una respuesta

adecuada, se recomienda la terapia de continuación durante un mínimo de 6-12 meses para

reducir el riesgo sustancial de recaída.

Aproximadamente el 85% de los pacientes que tienen un solo episodio de MDD tendrá al

menos una recurrencia en la vida. Muchos pacientes tienen múltiples recurrencias, y estas

recurrencias pueden progresar hasta episodios más graves, crónicas, y resistentes al

tratamiento. Por lo tanto, no es raro que los pacientes que requieren un tratamiento de

mantenimiento para prevenir recidivas. Aunque los estudios de tratamiento de mantenimiento

de más de 5 años son poco comunes, los estudios a largo plazo con los ATC, IRSN, y los

ISRS sugieren un beneficio protector significativo cuando se administra crónicamente. Por lo

tanto, se recomienda comúnmente que los pacientes sean considerados para el tratamiento

de mantenimiento a largo plazo si han tenido dos o más graves episodios MDD en los 5 años

anteriores o tres o más graves episodios de toda la vida.

No es claro si los antidepresivos son útiles para todos los subtipos de depresión. Por

ejemplo, los pacientes con depresión bipolar no pueden beneficiarse mucho

de losantidepresivos, incluso cuando se añade a los estabilizadores del ánimo. De hecho,

losantidepresivos se asocian a veces con los interruptores en la manía o en bicicleta más

rápida. También ha habido cierto debate acerca de la eficacia general de los

antidepresivos en la depresión unipolar, con algunos meta-análisis que muestran grandes

efectos y otros que muestran efectos más modestos. Aunque este debate no es probable que

se resolverá de inmediato, hay poco debate que los antidepresivos tienen beneficios

importantes para la mayoría de los pacientes.

Intervenciones psicoterapéuticas como la terapia cognitivo-conductual parecen ser tan eficaz

como el tratamiento antidepresivo leve a formas moderadas de la depresión. Sin embargo, la

terapia cognitivo-conductual tiende a tomar más tiempo para ser eficaz y es generalmente

más caro que el tratamiento con antidepresivos. La psicoterapia se combina a menudo con el

tratamiento antidepresivo, y la combinación parece ser más efectiva que cualquier estrategia

solo.

B. Trastornos de Ansiedad

Después de la depresión mayor, trastornos de ansiedad representan la aplicación más común

de los antidepresivos. Un número de los ISRS y IRSN han sido aprobados para los principales

trastornos de ansiedad, incluyendo trastorno de estrés postraumático, TOC, trastorno de

ansiedad social, trastorno de ansiedad y trastorno de pánico. El trastorno de pánico se

caracteriza por episodios recurrentes de breve ansiedad abrumadora, que a menudo ocurren

sin precipitación. Los pacientes pueden comenzar a temer tener un ataque, o evitar

situaciones en las que puedan tener un ataque. En contraste, el TAG se caracteriza por una

ansiedad crónica, de libre flotación y la preocupación indebida que tiende a ser de naturaleza

crónica. Aunque mayoresantidepresivos y fármacos de la clase hipnótico sedante siguen

utilizan en ocasiones para el tratamiento de trastornos de ansiedad, los ISRS y los IRSN los

han sustituido en gran medida.

Las benzodiazepinas (véase el Capítulo   22) proporcionan mucho más rápido alivio de la

ansiedad generalizada y el pánico de hacer cualquiera de los antidepresivos. Sin embargo,

los antidepresivos parecen ser al menos tan eficaz como, y quizás más eficaz que,

benzodiacepinas en el tratamiento a largo plazo de estos trastornos de ansiedad.Además, los

antidepresivos no llevan los riesgos de la dependencia y la tolerancia que puede ocurrir con

las benzodiazepinas.

OCD se conoce para responder a serotoninérgicos antidepresivos. Se caracteriza por

pensamientos repetitivos que provocan ansiedad (obsesiones) o comportamientos repetitivos

destinados a reducir la ansiedad (compulsiones). Clomipramina y varios de los ISRS están

aprobados para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo, y son moderadamente

eficaces. La terapia conductual se suele combinar con el antidepresivo para beneficios

adicionales.

Trastorno de ansiedad social es una infrecuente diagnosticada sino una condición bastante

común en la que los pacientes experimentan ansiedad severa en las interacciones

sociales. Esta ansiedad puede limitar su capacidad de funcionar adecuadamente en sus

puestos de trabajo o las relaciones interpersonales. Varios ISRS y venlafaxina son aprobados

para el tratamiento de la ansiedad social. La eficacia de los ISRS en el tratamiento de la

ansiedad social es mayor en algunos estudios que su eficacia en el tratamiento de MDD.

Trastorno de estrés postraumático se manifiesta cuando un traumáticas o potencialmente

mortales resultados de eventos en pensamientos intrusos que provocan ansiedad o imágenes,

la hipervigilancia, pesadillas, y la evitación de situaciones que recuerdan al paciente del

trauma. ISRS se consideran el tratamiento de primera línea para el PTSD y puede beneficiar a

una serie de síntomas que incluyen pensamientos ansiosos y hipervigilancia. Otros

tratamientos, incluyendo intervenciones psicoterapéuticas, suelen ser necesarios, además

de los antidepresivos.

Trastornos C. Dolor

Se ha sabido desde hace más de 40 años que los antidepresivos poseen propiedades

analgésicas independientes de sus efectos del estado de ánimo. TCAs se han utilizado en el

tratamiento de condiciones de dolor neuropático y otros desde la década de 1960.Los

medicamentos que poseen tanto la norepinefrina y de la recaptación de 5-HT propiedades de

bloqueo son a menudo útiles en el tratamiento de trastornos de dolor.Ascendente vías de

monoamina corticoespinal parecen ser importantes en el sistema analgésico

endógeno. Además, las condiciones de dolor crónico son comúnmente asociados con la

depresión mayor. ATC se siguen utilizando comúnmente por alguna de estas condiciones, y

IRSN se utilizan cada vez más. En 2010, la duloxetina fue aprobado para el tratamiento del

dolor articular y muscular crónica. Como se mencionó anteriormente, milnacipran está

aprobado para el tratamiento de la fibromialgia en los EE.UU. y para el TDM en otros

países. Otros IRSN, por ejemplo, desvenlafaxina, están siendo investigados por una variedad

de condiciones de dolor de la neuralgia postherpética al dolor de espalda crónico.

Trastorno disfórico premenstrual D.

Aproximadamente el 5% de las mujeres en los años de la maternidad tendrá ánimo

prominente y síntomas físicos durante la fase lútea tardía de casi cada ciclo; éstos pueden

incluir ansiedad, estado de ánimo deprimido, irritabilidad, insomnio, fatiga, y una variedad de

otros síntomas físicos. Estos síntomas son más graves que las que normalmente se ve en el

síndrome premenstrual (SPM) y puede ser muy perjudicial para las actividades profesionales e

interpersonales. Los ISRS son conocidos por ser beneficioso para muchas mujeres con

TDPM, y la fluoxetina y la sertralina están aprobados para esta indicación. El tratamiento

durante 2 semanas al mes en la fase lútea puede ser tan eficaz como el tratamiento

continuo. Los rápidos efectos de los ISRS en TDPM pueden estar asociados con un rápido

incremento en los niveles de pregnenolona.

E. Dejar de Fumar

Bupropion fue aprobado en 1997 como un tratamiento para dejar de fumar.Aproximadamente

el doble de personas tratadas con bupropión que con placebo tienen una necesidad reducida

de fumar. Además, los pacientes que toman bupropión parecen experimentar menos síntomas

del estado de ánimo y, posiblemente, menos aumento de peso, mientras que la retirada de la

dependencia de la nicotina. Bupropión parece ser tan eficaz como los parches de nicotina

para dejar de fumar. El mecanismo por el que el bupropión es útil en esta aplicación es

desconocida, pero el fármaco puede imitar los efectos de la nicotina sobre la dopamina y la

norepinefrina y puede antagonizar los receptores nicotínicos. La nicotina también es conocido

por tener efectos antidepresivos en algunas personas, y el bupropión puede sustituir a este

efecto.

Otros antidepresivos también pueden tener un papel en el tratamiento de dejar de fumar. La

nortriptilina se ha demostrado que es útil para dejar de fumar, pero los efectos no han sido tan

consistentes como los observados con el   bupropión.

F. Trastornos Alimenticios

La bulimia nerviosa y la anorexia nerviosa son potencialmente devastadores trastornos.La

bulimia se caracteriza por la ingesta episódica de grandes cantidades de alimentos (Binges)

seguido de purga a través de la emesis ritualista, el uso de laxantes u otros métodos. Las

complicaciones médicas de la purga, como hipopotasemia, son comunes y peligrosas. La

anorexia es un trastorno en el que redujo los resultados de consumo de alimentos en una

pérdida de peso del 15% o más del peso corporal ideal, y la persona tiene un temor morboso

a la obtención de una imagen corporal distorsionada peso y altamente. La anorexia es a

menudo crónica y puede ser fatal en 10% o más de los casos.

Los antidepresivos parecen ser útiles en el tratamiento de la bulimia, pero no la anorexia. La

fluoxetina fue aprobado para el tratamiento de la bulimia en 1996, y otrosantidepresivos han

demostrado beneficio en la reducción del ciclo de atracón-purga. El principal tratamiento para

la anorexia en este momento es la realimentación, terapia familiar y terapia cognitivo-

conductual.

Bupropion puede tener algunos beneficios en el tratamiento de la obesidad. Los pacientes no

deprimidos, obesos tratados con bupropión fueron capaces de perder algo más de peso y

mantener la pérdida relativa a una población similar tratado con placebo.Sin embargo, la

pérdida de peso no era robusto, y parece que hay opciones más eficaces para la pérdida de

peso.

G. Otros usos para los antidepresivos

Los antidepresivos se usan para muchas otras aplicaciones dentro y fuera de la etiqueta. La

enuresis en los niños es un uso marcado mayor para algunos ATC, pero son menos

comúnmente utilizado ahora debido a sus efectos secundarios. La duloxetina IRSN está

aprobado en Europa para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo. Muchos de

los serotoninérgicos antidepresivos parecen ser útiles para el tratamiento de los síntomas

vasomotores en la perimenopausia. Desvenlafaxina está bajo consideración para su

aprobación por la FDA para el tratamiento de estos síntomas vasomotores, y los estudios han

sugerido que los ISRS, la venlafaxina y nefazodonatambién puede proporcionar

beneficios. Aunque serotoninérgicos antidepresivos son comúnmente asociados con la

inducción de efectos adversos sexuales, algunos de estos efectos podría ser útil para algunos

trastornos sexuales. Por ejemplo, los ISRS son conocidos para retrasar el orgasmo en

algunos pacientes. Por esta razón, los ISRS se utiliza a veces para tratar la eyaculación

precoz. Además, el bupropión se ha utilizado para tratar los efectos adversos sexuales

asociados con el uso de ISRS, aunque su eficacia para este uso no se ha demostrado de

forma consistente en los ensayos controlados.

Escoger un antidepresivo

La elección de un antidepresivo depende en primer lugar de la indicación. No todas las

condiciones son igualmente sensibles a todos los antidepresivos. Sin embargo, en el

tratamiento del trastorno depresivo mayor, es difícil demostrar que un antidepresivo es

consistentemente más efectiva que otra. Por lo tanto, la elección de un antidepresivo para el

tratamiento de la depresión se basa principalmente en consideraciones prácticas tales como el

costo, la disponibilidad, efectos adversos, interacciones potenciales con medicamentos, los

antecedentes del paciente de la respuesta o falta de ella, y la preferencia del paciente. Otros

factores como la edad del paciente, sexo y estado médico también puede guiar la selección

antidepresivo. Por ejemplo, los pacientes de edad avanzada son particularmente sensibles a

los efectos anticolinérgicos de los ATC. Por otro lado, los efectos inhibidores de CYP3A4 del

SSRI fluvoxamina pueden hacer de esto una opción problemática en algunos pacientes de

edad avanzada, ya fluvoxamina puede interactuar con muchos otros medicamentos que un

paciente de edad avanzada puede requerir. Hay algunos indicios de que las pacientes pueden

responder y tolerar serotoninérgico mejor que noradrenérgicos o TCA antidepresivos, pero

los datos que apoyan esta diferencia de género no han sido consistentes. Los pacientes

con glaucoma de ángulo estrecho pueden tener una exacerbación con

noradrenérgicoantidepresivos, mientras que el bupropión y otros antidepresivos son

conocidos para disminuir el umbral convulsivo en pacientes con epilepsia.

En la actualidad, los ISRS son los agentes de primera línea más comúnmente recetados en el

tratamiento de ambos trastornos MDD y de ansiedad. Su popularidad proviene de su facilidad

de uso, la tolerabilidad y la seguridad en caso de sobredosis. La dosis inicial de los ISRS es

generalmente la misma que la dosis terapéutica para la mayoría de los pacientes, y así

titulación puede no ser necesaria. Además, la mayoría de los ISRS son ahora genéricamente

disponibles y baratos. Otros agentes, entre ellos el IRSN, bupropióny mirtazapina, también

son agentes de primera línea razonables para el tratamiento del trastorno depresivo

mayor. Bupropion, mirtazapina y   nefazodona  son los antidepresivoscon la menor asociación

con efectos secundarios sexuales ya menudo se prescriben por esta razón. Sin embargo, el

bupropión no se piensa que es eficaz en el tratamiento de los trastornos de ansiedad y puede

ser mal tolerada en pacientes ansiosos. La principal indicación de bupropión es en el

tratamiento de la depresión mayor, incluyendo de temporada (invierno) depresión. Off-label

usos de bupropion incluyen el tratamiento del déficit de atención trastorno hipercinético

(TDAH) y el bupropión se combina comúnmente con otros antidepresivos para aumentar la

respuesta terapéutica. La principal indicación de la mirtazapina es en el tratamiento de la

depresión mayor. Sin embargo, sus fuertes propiedades antihistamínicas han contribuido a su

uso ocasional como hipnótico y como tratamiento adyuvante a más activantes antidepresivos.

El ATC y los IMAO ahora están relegados a segundo o tercer línea de tratamientos para el

trastorno depresivo mayor. Tanto el ATC y los IMAO son potencialmente letales en

sobredosis, requerirá titulación para lograr una dosis terapéutica, tener interacciones graves

de drogas, y tienen muchos efectos adversos molestos. Como consecuencia de ello, su uso

en el tratamiento del trastorno depresivo mayor o ansiedad ya está reservada para los

pacientes que no han respondido a otros agentes. Claramente, hay pacientes cuya depresión

responde únicamente a los IMAO o ATC. Por lo tanto, los ATC y los IMAO son probablemente

infrautilizadas en pacientes depresivos resistentes al tratamiento.

El uso de antidepresivos fuera del tratamiento del trastorno depresivo mayor tiende a exigir a

los agentes específicos. Por ejemplo, los antidepresivos tricíclicos y los IRSN parecen ser

útiles en el tratamiento de condiciones de dolor, pero otras clases de antidepresivos parecen

ser mucho menos eficaz. ISRS y el TCA altamente serotoninérgico, clomipramina, son

eficaces en el tratamiento del TOC, pero noradrenérgico   antidepresivos no han demostrado

ser tan útil para esta condición. El bupropión y nortriptilina tener utilidad en el tratamiento para

dejar de fumar, pero los ISRS no se han demostrado útiles . Por lo tanto, fuera del tratamiento

de la depresión, la elección del antidepresivo depende principalmente de beneficio conocido

de un antidepresivo en particular o clase para una indicación particular.

Dosificación

La dosis óptima de un antidepresivo depende de la indicación y del paciente. Para los ISRS,

IRSN, y un número de agentes más nuevos, la dosis inicial para el tratamiento de la depresión

es generalmente una dosis terapéutica (Tabla   30-3). Los pacientes que muestran poco o

ningún beneficio después de al menos 4 semanas de tratamiento pueden beneficiarse de una

dosis mayor a pesar de que ha sido difícil demostrar una clara ventaja para las dosis más

altas con ISRS, IRSN, y otros nuevos antidepresivos. La dosis generalmente se tituló a la

dosis máxima recomendada o a la más alta dosis tolerada si el paciente no responde a dosis

más bajas. Algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores a la dosis terapéutica

mínima habitual recomendada. ATC y los IMAO típicamente requieren dosis se ajustará a una

dosis terapéutica durante varias semanas. La dosificación de los ATC puede ser guiado

mediante el control de los niveles séricos de TCA.

Algunos trastornos de ansiedad pueden requerir dosis más altas de los antidepresivosque se

utilizan en el tratamiento de la depresión mayor. Por ejemplo, los pacientes tratados para el

TOC a menudo requieren máxima o algo superior a las dosis máximas recomendadas MDD

para lograr beneficios óptimos. Asimismo, la dosis mínima deparoxetina para el tratamiento

eficaz del trastorno de pánico es más alta que la dosis mínima requerida para el tratamiento

eficaz de la depresión.

En el tratamiento de trastornos de dolor, dosis modestas de los ATC son a menudo

suficientes. Por ejemplo, 25-50 mg / d de imipramina podría ser beneficioso en el tratamiento

del dolor asociado con una neuropatía, pero esto sería una dosis subterapéuticas en el

tratamiento de MDD. En contraste, los IRSN se prescribe generalmente en los trastornos de

dolor a las mismas dosis usadas en el tratamiento de la depresión.

Efectos adversos

Aunque algunos efectos adversos potenciales son comunes a todos los antidepresivos,la

mayoría de sus efectos adversos son específicos de una subclase de los agentes y a sus

efectos farmacodinámicos. Una advertencia de la FDA se aplica a todos losantidepresivos es

el riesgo de un aumento de las tendencias suicidas en pacientes menores de 25. La

advertencia sugiere que el uso de antidepresivos se asocia con la ideación suicida y gestos,

pero no los suicidios consumados, en hasta el 4% de los pacientes menores de 25 años que

se encontraban antidepresivo prescrito en ensayos clínicos. Esta tasa es aproximadamente el

doble de la tasa observada con el tratamiento con placebo. Para los mayores de 25, o bien no

hay aumento del riesgo o una reducción en el riesgo de pensamientos y gestos suicidas

en los antidepresivos, particularmente después de los 65 años A pesar de una pequeña

minoría de los pacientes pueden experimentar un aumento emergente del tratamiento en la

ideación suicida conantidepresivos, la ausencia de tratamiento de un episodio depresivo

mayor en todos los grupos de edad es un factor de riesgo particularmente importante

en los suicidios consumados.

A. selectiva la recaptación de serotonina inhibidores

Los efectos adversos de los más comúnmente prescritos antidepresivos -los ISRS-se pueden

predecir de su potente inhibición de SERT. ISRS mejorar el tono serotoninérgico, no sólo en el

cerebro sino en todo el cuerpo. Aumento de la actividad serotoninérgica en el intestino se

asocia con náuseas, molestias gastrointestinales, diarrea y otros síntomas

gastrointestinales. Efectos adversos gastrointestinales por lo general salen temprano en el

curso del tratamiento y tienden a mejorar después de la primera semana. El aumento de tono

serotoninérgico a nivel de la médula espinal y más está asociado con la función sexual

disminuida e interés. Como resultado, al menos el 30-40% de los pacientes tratados con ISRS

informe de pérdida de la libido, orgasmo retardado, o la excitación disminuida. Los efectos

sexuales a menudo persisten siempre y cuando el paciente permanece en la antidepresivo,

pero puede disminuir con el tiempo.

Otros efectos adversos relacionados con los efectos serotoninérgicos de los ISRS y

vortioxetine incluyen un aumento de dolores de cabeza y el insomnio o hipersomnia.Algunos

pacientes aumentan de peso al tomar ISRS, particularmente paroxetina. La interrupción súbita

de los ISRS de vida media corta, como paroxetina y sertralina está asociado con un síndrome

de discontinuación en algunos pacientes se caracteriza por mareos, parestesias, y otros

síntomas a partir de 1 o 2 días después de suspender el medicamento y que persiste durante

1 semana o más.

La mayoría de los antidepresivos son agentes de la categoría C por el sistema de

clasificación teratógeno FDA. Hay una asociación de paroxetina con defectos septales

cardíacos en primeras exposiciones trimestre. Por lo tanto, la paroxetina es un agente de la

categoría D. Otras asociaciones posibles de ISRS con complicaciones post-nacimiento,

incluyendo la hipertensión pulmonar, no se han establecido claramente.

B. La serotonina-norepinefrina inhibidores de la recaptación y tricíclicos Antidepresivos

IRSN tiene muchos de los efectos adversos asociados con los ISRS serotoninérgicos.Además,

IRSN también puede tener efectos noradrenérgicos, incluyendo aumento de la presión arterial

y el ritmo cardíaco, y la activación del SNC, tales como el insomnio, la ansiedad y la

agitación. Los efectos hemodinámicos del IRSN tienden a no ser problemático en la mayoría

de los pacientes. Un aumento dosis-dependiente en la presión arterial se ha visto con mayor

frecuencia con la forma de liberación inmediata devenlafaxina que con otros IRSN. Del mismo

modo, hay más reportes de toxicidad cardíaca con venlafaxina sobredosis que con cualquiera

de los otros IRSN o ISRS. La duloxetina es raramente asociado con toxicidad hepática en

pacientes con antecedentes de daño hepático. Todos los IRSN se han asociado con un

síndrome parecido a la interrupción que se observa con SSRI interrupción.

Los efectos adversos primarios de ATC se han descrito en el texto anterior. Efectos

anticolinérgicos son quizás los más comunes. Estos efectos producen sequedad de boca,

estreñimiento, retención urinaria, visión borrosa y confusión. Son más comunes con los ATC

de amina terciaria como la amitriptilina y la imipramina que con el ATC de amina

secundaria desipramina y nortriptilina. La propiedad α-bloqueo potente de ATC a menudo

resulta en la hipotensión ortostática. H 1 antagonismo por el ATC se asocia con aumento de

peso y sedación. Los antidepresivos tricíclicos son agentes antiarrítmicos clase 1A (véase

el Capítulo   14) y son arritmogénica en dosis más altas. Efectos sexuales son comunes, en

particular con los ATC altamente serotoninérgicos tales como clomipramina.Los ATC tienen un

síndrome caracterizado por la interrupción importante de rebote y de gripe síntomas

colinérgicos.

C. 5-HT Receptor Moduladores

Los efectos adversos más comunes asociados con el 5-HT 2 antagonistas son sedación y

trastornos gastrointestinales. Efectos sedantes, en particular con la   trazodona, pueden ser

bastante pronunciados. Por lo tanto, no es sorprendente que el tratamiento del insomnio es

actualmente la principal aplicación de trazodona. Los efectos gastrointestinales parecen estar

relacionados con la dosis y son menos pronunciados que los observados con IRSN o

ISRS. Efectos sexuales son infrecuentes con nefazodona otrazodona tratamiento como

resultado de los efectos serotoninérgicos relativamente selectivos de estos fármacos sobre la

5-HT 2 receptor en lugar de en SERT. Sin embargo, trazodona rara vez se ha asociado con la

inducción de priapismo. Tantonefazodona y trazodona son agentes alfa-bloqueo y pueden

resultar en una hipotensión ortostática relacionado con la dosis en algunos

pacientes. Nefazodona se ha asociado con hepatotoxicidad, incluyendo muertes raras y casos

de insuficiencia hepática fulminante que requiere el trasplante. La tasa de hepatotoxicidad

grave con nefazodonase ha estimado en 1 en 250 000 a 1 en 300.000 pacientes-año

de nefazodonatratamiento.

Al igual que con los ISRS, los efectos adversos más comunes de vortioxetine son

serotoninérgica e incluyen efectos dependientes de la dosis gastrointestinales, particularmente

náuseas, así como la disfunción sexual. Las dosis más altas de vortioxetine tienden a

aumentar la tasa de GI y los efectos secundarios sexuales. Los riesgos teratogénicos de

vortioxetine no se conocen, pero como la mayoría de otrosantidepresivos, se considera un

agente de categoría C.

D. tetracíclicos y Unicyclics

Amoxapine se asocia a veces con un síndrome parkinsoniano por su D 2 acción

bloqueante. La mirtazapina tiene efecto sedante significativo. Maprotilina tiene una

moderadamente alta afinidad por NET y puede causar efectos adversos como TCA y, rara

vez, convulsiones. Bupropion se asocia ocasionalmente con agitación, insomnio y

anorexia. Vilazodona puede tener tarifas un poco más altas de trastornos gastrointestinales,

como diarrea y náuseas, que los ISRS.

Inhibidores E. monoaminooxidasa

Los efectos adversos más comunes de los IMAO que conduce a la interrupción de estos

medicamentos son la hipotensión ortostática y aumento de peso. Además, el irreversible no

selectivo IMAO están asociados con las tasas más altas de efectos sexuales de todos

los antidepresivos. La anorgasmia es bastante común con dosis terapéuticas de algunos

inhibidores de la MAO. Las propiedades de tipo anfetamínico de algunos inhibidores de la

MAO contribuye a la activación, el insomnio y la inquietud en algunos pacientes.Fenelzina

tiende a ser más sedante que sea la selegilina o tranylcypromine. La confusión también se

asocia a veces con dosis más altas de inhibidores de la MAO. Debido a que bloquean el

metabolismo de tiramina y aminas ingeridas similares, los IMAO puede causar peligrosas

interacciones con ciertos alimentos y con medicamentos serotoninérgicos

(ver Interacciones). Por último, los IMAO se han asociado con un síndrome de interrupción

súbita que se manifiesta en una presentación-delirio como con la psicosis, la excitación y la

confusión.

Sobredosis

Los intentos de suicidio son una consecuencia común y lamentable de la depresión mayor. El

riesgo de por vida de completar el suicidio en pacientes previamente hospitalizados con

trastorno depresivo mayor puede ser tan alta como 15%. Sobredosis es el método más común

utilizado en los intentos de suicidio y antidepresivos, especialmente los ATC, están

involucrados con frecuencia. La sobredosis puede inducir arritmias letales, incluyendo

taquicardia ventricular y fibrilación. Además, los cambios de la presión arterial y los efectos

anticolinérgicos incluyendo alteración del estado mental y convulsiones se ven a veces en las

sobredosis de TCA. Una dosis de 1500 mg de imipramina o amitriptilina (suministro de menos

de 7 días en dosis antidepresivas) es suficiente para ser letal en muchos pacientes. Los niños

que toman 100 mg es probable que mostrar evidencia de toxicidad. El tratamiento

generalmente involucra monitoreo cardíaco, el apoyo de las vías respiratorias, y el lavado

gástrico. El bicarbonato de sodio se administra a menudo para desplazar el TCA de los

canales de sodio cardíacos.

Una sobredosis con un IMAO puede producir una variedad de efectos que incluyen

inestabilidad autonómica, síntomas hyperadrenergic, síntomas psicóticos, confusión, delirio,

fiebre y convulsiones. Gestión de sobredosis IMAO por lo general implica un monitoreo

cardíaco, ayuda signos vitales, y el lavado.

En comparación con los ATC y los IMAO, los otros antidepresivos son generalmente mucho

más seguro en caso de sobredosis. Las muertes con sobredosis de ISRS solos son

extremadamente infrecuentes. Del mismo modo, IRSN tienden a ser mucho más seguro en

caso de sobredosis de los ATC. Sin embargo, la venlafaxina se ha asociado con un poco de

toxicidad cardiaca en caso de sobredosis y parece ser menos seguros que los

ISRS. Bupropion se asocia con convulsiones en sobredosis, y la mirtazapina puede estar

asociado con la sedación, desorientación, y taquicardia. Con los nuevos agentes, las

sobredosis fatales a menudo implican la combinación del antidepresivo con otras drogas,

incluyendo el   alcohol. Tratamiento de la sobredosis con los nuevosantidepresivos por lo

general implica el vaciamiento del contenido gástrico y el apoyo de signos vitales como la

intervención inicial.

Interacciones con la drogas

Los antidepresivos se recetan comúnmente con otros agentes psicotrópicos y no

psicotrópicos. Existe la posibilidad de interacciones medicamentosas con todos

losantidepresivos, pero la más grave de ellas implican los IMAO y en menor medida el

ATC.

A. selectiva la recaptación de serotonina inhibidores

Las interacciones más comunes con los ISRS son las interacciones farmacocinéticas. Por

ejemplo, paroxetina y fluoxetina son potentes inhibidores del CYP2D6 (Tabla   30-4). Así, la

administración con sustratos 2D6 como ATC puede dar lugar a elevaciones dramáticas ya

veces impredecibles en la concentración del fármaco tricíclico. El resultado puede ser la

toxicidad de la TCA. Del mismo modo, fluvoxamina, un inhibidor de CYP3A4, puede elevar los

niveles de sustratos administrados concurrentemente para esta enzima, tales como   diltiazem  e

inducir bradicardia o hipotensión. Otros ISRS, tales como el citalopram yel   escitalopram, son

relativamente libre de las interacciones farmacocinéticas. La interacción más grave con el

ISRS son interacciones farmacodinámicas con los IMAO que producen un síndrome

serotoninérgico (ver más abajo).

B. selectiva de serotonina-norepinefrina inhibidores de la recaptación y tricíclicosAntidepresivos

El IRSN tienen relativamente menos interacciones CYP450 que los ISRS. La venlafaxinaes un

sustrato pero no un inhibidor de CYP2D6 u otras isoenzimas, mientras que la desvenlafaxina

es un sustrato de menor importancia para el CYP3A4. La duloxetina es un inhibidor moderado

del CYP2D6 y así puede elevar TCA y los niveles de otros sustratos del CYP2D6. Desde

milnacipran es ni un sustrato ni potente inductor de isoenzimas CYP450, no es fuertemente a

las proteínas, y se excreta sin cambios en la orina, es poco probable que tengan interacciones

medicamentosas clínicamente significativas farmacocinéticos. Por otra parte, se informó

levomilnacipran ser un sustrato de CYP3A4 y la dosis de la droga debe ser rebajado cuando

se combina con potentes inhibidores de CYP3A4 tales como ketoconazol. Como todos los

serotoninérgicos antidepresivos, IRSN están contraindicados en combinación con

inhibidores de la MAO.

Se pueden producir niveles elevados de TCA cuando estos fármacos se combinan con

inhibidores de CYP2D6 o de factores constitucionales. Alrededor del 7% de la población

caucásica en los EE.UU. tiene un polimorfismo CYP2D6 que se asocia con el metabolismo

lento de la ATC y otros sustratos 2D6. Combinación de un inhibidor de CYP2D6 conocido y un

TCA en un paciente que es un metabolizador lento puede resultar en un aumento

marcadamente efectos. Esta interacción ha sido implicado, aunque raramente, en casos de

toxicidad TCA. También puede haber anticolinérgicos o antihistamínicos efectos aditivos

cuando se TCAs se combinan con otros agentes que comparten estas propiedades, tales

como benzotropina o difenhidramina. Del mismo modo, los fármacos antihipertensivos pueden

exacerbar la hipotensión ortostática inducida por los ATC.

C. 5-HT Receptor Moduladores

Nefazodona es un inhibidor de la isoenzima CYP3A4, por lo que puede elevar el nivel y por lo

tanto exacerbar los efectos adversos de muchos fármacos 3A4-dependiente. Por

ejemplo, triazolam niveles se incrementan por la administración concurrente denefazodona de

tal manera que una reducción en el triazolam se recomienda una dosis de 75%. Del mismo

modo, la administración de nefazodona con simvastatina se ha asociado con el aumento de 20

veces en los niveles plasmáticos de simvastatina.

Trazodona es un sustrato pero no es un potente inhibidor de CYP3A4. Como resultado, la

combinación de trazodona con inhibidores potentes de CYP3A4, tales

como ritonavir oketoconazol, puede dar lugar a aumentos sustanciales en   trazodona  niveles.

Vortioxetine es un sustrato de CYP2D6 y 2B6 y se recomienda que la dosis se redujo a la

mitad cuando se co-administra con fluoxetina o bupropion. Los inductores de isoenzimas CYP,

como rifampicina, carbamazepina y fenitoína bajarán los niveles séricos de vortioxetine y

pueden requerir el aumento de la dosis de vortioxetine.

D. tetracíclico y Unicyclic antidepresivos

Bupropion se metaboliza principalmente por CYP2B6, y su metabolismo puede ser alterada

por drogas tales como la   ciclofosfamida, que es un sustrato de 2B6. El principal metabolito

de bupropión, hidroxibupropión, es un inhibidor moderado del CYP2D6 y así puede

aumentar   desipramina  niveles. El bupropión se debe evitar en pacientes que toman

inhibidores de la MAO.

La mirtazapina es un sustrato para varias enzimas CYP450 incluyendo 2D6, 3A4, 1A2 y.En

consecuencia, los fármacos que inhiben estas isoenzimas pueden aumentar los niveles de

mirtazapina. Sin embargo, la mirtazapina no es un inhibidor de estas enzimas.Los efectos

sedantes de mirtazapina pueden ser aditivos con los de depresores del SNC, tales como el

alcohol y las benzodiacepinas.

Amoxapine y la mayoría de las interacciones entre medicamentos cuota maprotilina comunes

al grupo TCA. Ambos son sustratos del CYP2D6 y deben utilizarse con precaución en

combinación con inhibidores como la   fluoxetina. Amoxapine y maprotilina también ambos

tienen anticolinérgicos y propiedades antihistamínicas que pueden ser aditivos con drogas que

comparten un perfil similar.

Desde vilazodona es ante todo un sustrato de CYP3A4, inhibidores potentes de CYP3A4

como ketoconazol puede aumentar la concentración sérica de vilazodona en un 50% o

más. Por otro lado, vilazodona no es ni un potente inhibidor ni un fuerte inductor de cualquier

isoenzimas CYP. Puede ser un inductor suave de CYP2C19.

Inhibidores E. monoaminooxidasa

IMAO se asocia con dos clases de interacciones graves de drogas. La primera de ellas es la

interacción farmacodinámica de los IMAO con agentes serotonérgicos incluyendo ISRS, IRSN,

y la mayoría de los ATC junto con algunos agentes analgésicos tales comomeperidina. Estas

combinaciones de un IMAO con un agente serotoninérgico pueden resultar en una amenaza

para la vida síndrome serotoninérgico (ver Capítulo   16). El síndrome de la serotonina se

cree que es causada por la sobreestimulación de los receptores 5-HT en los núcleos grises

centrales y la médula. Los síntomas varían de leves a mortales e incluyen una tríada de

cognoscitiva (delirio, coma), autonómica (hipertensión, taquicardia, diaphoreses) y somática

efectos (mioclonías, hiperreflexia, temblor). La mayoría de los

serotoninérgicos antidepresivos deben suspenderse al menos 2 semanas antes de iniciar el

tratamiento con un IMAO. Fluoxetina, debido a su larga vida media, debe suspenderse

durante 4-5 semanas antes de iniciar el tratamiento con un IMAO.   A la inversa, un IMAO debe

interrumpirse durante al menos 2 semanas antes de comenzar un agente serotoninérgico.

La segunda interacción seria con los IMAO se produce cuando un IMAO se combina con

tiramina en la dieta o con sustratos simpaticomiméticos de MAO. Un IMAO previene la

descomposición de la tiramina en el intestino, y esto se traduce en altos niveles séricos que

aumentan los efectos noradrenérgicos periféricos, entre ellos el aumento de la presión arterial

de forma espectacular. Los pacientes en tratamiento con un IMAO que ingieren grandes

cantidades de tiramina en la dieta pueden experimentar hipertensión maligna y,

posteriormente, un derrame cerebral o infarto de miocardio. Por lo tanto, los pacientes que

toman inhibidores de la MAO requieren una dieta baja en tiramina y deben evitar alimentos

como quesos añejos, cerveza de barril, productos de soja, y embutidos secos, que contienen

altas cantidades de tiramina (ver Capítulo   9). Simpaticomiméticos similares también pueden

causar hipertensión significativa cuando se combina con los IMAO. Por lo tanto, over-the-

counter el resfriado que contienen pseudoefedrina y fenilpropanolamina están contraindicados

en pacientes que toman inhibidores de la MAO.