LOS FAGOCITOS Y SUS RECEPTORES

Sánchez Cardel Alfonso

Romero Castellanos Francisco

Vizcarra García Joseph

Mogollón Martínez Edgar

Hernández González Dafne

Phinder Puente Marian

Introducción

• Las bacterias, hongos y algunos parásitos pequeños que midan entre 10 2 1 a 10 2 3 mm pueden ser ingeridos por los fagocitos.

• Los hay de 2 tipos:• Polimorfonucleares neutrófilos• Macrófagos

• La discriminación de los propio y lo extraño se produce a través de receptores que han sido seleccionados para reconocer estructuras antigénicas muy conservadas.

• Todos los individuos de la especie nacen con la capacidad innata para reconocer y fagocitar numerosos microbios, sin necesidad de una exposición previa.

• Los polimorfonucleares intervienen en la destrucción de bacterias, además intervienen en la reparación o cicatrización tisular.

• Son la bisagra con la respuesta adaptativa mediante la presentación a los linfocitos T de antígenos derivados de los patógenos fagocitados.

Fenotipo• Los fagocitos derivan de la Médula Ósea de un progenitor común

que produce los polimorfonucleares neutrófilos y los monocitos.

• De la Médula Ósea los monocitos pasan a la sangre y al cabo de 1-3 días de vida, abandonan el torrente circulatorio hacia los órganos y los tejidos.

• La mayoría mueren por apoptosis.

• Los macrófagos reciben nombres específicos:

1. Hígado Células de Kupffer

2. SNC Células de la Microglía

3. Riñón Células mesangiales

4. Hueso Osteoclastos

5. Pulmones Macrófagos alveolares

• Los monocitos reemplazan a los macrófagos pasando a los tejidos y sufriendo procesos de maduración:

1. Aumentan de tamaño2. Adquieren un aparato de Golgi prominente3. Adquieren lisosomas

En conjunto los macrófagos forman parte de una red denominada Sistema mononuclear fagocítica, que se encuentra distribuida estratégicamente en los lugares por los que el microbio puede penetrar al anfitrión.

• Los polimorfonucleares pasan de la Médula Ósea al torrente circulatorio donde tienen una vida media de 48 horas en promedio.

• Existen 3 tipos de granulocitos:

1. Neutrófilos

2. Eosinófilos

3. Basófilos

Neutrófilos• Son los leucocitos mas abundantes y sus gránulos son

lisosomas que contienen sustancias microbicidas, su función principal es la lisis de microbios.

Basófilos• Su función principal es la de realizar reacciones

inflamatorias de emergencia.

Eosinófilos• Su función principal es la de liberar el contenido de sus

gránulos al exterior en respuesta a parásitos que por su tamaño no pueden ser fagocitados.

• A diferencia de los monocitos los polimorfonucleares neutrófilos no abandonan el torrente circulatorio a no ser que se produzca una inflamación.

• En estado quiescente los fagocitos se encuentran con actividad limitada, interaccionan con el Interferón gamma (IFN-γ), endotoxina o lipopolisacárido y sufren una serie de modificaciones morfológicas, bioquímicas y funcionales que se denominan activación.

Fagocitosis: reconocimiento de los microbios

• Los fagocitos reconocen u grupo de patrones altamente conservados en la evolución.

• Las proteínas, glúcidos, lípidos y ARN bacteriano, y se caracterizan por que son específicas de un grupo o clase de patógenos, estas moléculas son esenciales para la supervivencia o patogenicidad de los microbios.

• El reconocimiento de los antígenos por los receptores de los fagocitos lleva a la internalización de los microbios dentro de una vacuola (fagosoma) y fusión con los lisosomas (fagolisosoma) donde se destruirán los patógenos.

Receptor de la manosa • Reconoce carbohidratos con gran número de manosas.

• Estos azúcares forman los residuos terminales de numerosas glucoproteínas y glucolípidos microbianos.

Receptor de detritos o carroñero• Posee la capacidad de unir y mediar la fagocitosis de

partículas de lipoproteínas de baja densidad oxidadas o acetiladas.

• Este receptor reconoce polianiones que son muy abundantes en la superficie de microbios.

• La región Fc de las inmunoglobulinas IgG se une con alta afinidad a los receptores Fcγ RI, RII y RIII presentes en la superficie de los fagocitos.

• La activación del complemento, en especial el fragmento C3b, es también una potente opsonina, que es reconocida por los fagocitos a través de los receptores del complemento CRI, CR3 y CR4.

• Los fagocitos actúan como basureros eliminando células propias deterioradas, envejecidas o muertas con el objetivo de mantener la homeostasis del organismo.

El proceso de la fagocitosis y de la lisis de microbios.

• Una vez que los microbios son reconocidos como “extraños” a través de los receptores adecuados se inicia el proceso de fagocitosis.

• Se produce una cascada de señalización que hace que la célula extienda unas proyecciones de la membrana plasmática y que se denomina seudópodo, rodeando así a la partícula que van a ingerir.

• Se forma una vacuola que se denomina fagosoma, posteriormente se les unen lisosomas formando así los fagolisosomas.

El pH del fagolisosoma puede ser tan bajo como 4,0 debido a la acumulación de ácido láctico.

Este ambiente ácido optimiza la actividad de numerosas enzimas microbicidas presentes en los lisosomas, entre ellas hidrolasas ácidas, proteasas, nucleasas, glucosidasas, lipasas, etc.

Al producirse el proceso de lisis de la bacteria en el interior de una vacuola, así se protege el fagocito de su autodestrucción.

• Se incrementa la captación de oxígeno, para generar productos intermediarios reactivos de oxígeno los cuales son agentes oxidantes, a este fenómeno se le conoce como explosión oxidativa.

• La generación de intermediarios reactivos de oxígeno comienza con la activación del complejo enzimático del fagolisosoma denominado NADPH oxidasa que reduce el oxígeno molecular a superóxido (O 2 2).

• El superóxido puede reducirse a radicales hidroxilo OH 2 o dismutarse a peróxido de hidrogeno (H2O2) por acción del superóxido dismutasa.

• El H2O2 y el OH son potentes agentes oxidantes con capacidad microbicida.

• Mieloperoxidasa utiliza el peróxido de hidrógeno generando el estallido respiratorio y cataliza la halogenación de los microbios fagocitados.

• Los macrófagos cuentan con un 2 sistema de generación de radicales libres, la sintasa del óxido nítrico inducible (NOS2).

• Esta enzima se induce durante la activación y cataliza la generación de óxido nítrico (NO) que es también un potente agente microbicida.

Actividad inmunomoduladora

• En la superficie de los fagocitos están presentes los receptores de la señalización que reconocen antígenos e inducen la activación de numerosos genes cuyos productos regulan la respuesta inmunitaria.

• Receptores tipo Toll o TLR, reconocen el LPS bacteriano, esto se logra a través de la proteína fijadora de LPS que se une a un complejo formado por 3 proteínas denominadas CD14, TLR4 Y MD-2 que están presentes en la superficie de los fagocitos.

• Cuando los fagocitos se activan se induce la secreción de una serie de mediadores que inducen la inflamación local y efectos sistémicos como la fiebre.

• Esto se produce a través de una seria de citocinas:• TNF- α, IL-1 β , IL-6, IL-8, IL-12 e IL-18 que tienen un

papel esencial en la inflamación.

Actividad pro y antinflamatoria

• El TNF-α tiene un papel esencial en el incremento del diámetro de los vasos sanguíneos próximos al lugar de inflamación, aumento de la permeabilidad vascular e inducción de la expresión de moléculas de adhesión, lo que facilita la unión de los leucocitos.

• Estas citocinas actúan como quimio-atrayentes de neutrófilos y monocitos al lugar de la inflamación.

• El endotelio vascular expresa una serie de moléculas que hace que salgan durante las primeras 24 horas los neutrófilos, luego los monocitos y si es necesario, al cabo de 3-4 días, los linfocitos T.

Los neutrófilos comienzan la destrucción bacteriana y luego los monocitos convertidos en macrófagos terminan de eliminar las bacterias e inician la reparación tisular.

En la fase de la inmunidad adaptativa, los monocitos pueden diferenciarse en células dendríticas que migran a los órganos linfoides secundarios y crean linfocitos T y B de memoria.

• Los neutrófilos al llegar al foco inflamatorio tienen un papel predominante de destruir bacterias tras lo cual mueren por apoptosis.

• Los macrófagos derivados de los monocitos que han llegado más tarde tienen una actividad proinflamatoria eliminando los microbios restantes, así como los cuerpos apoptóticos de las células que han muerto.

• Se dice que tienen una activación clásica o M1.

• Tras la fase de destrucción tisular sigue una fase de reparación o reconstrucción que se denomina antinflamatoria.

• En los macrófagos se induce la arginasa y a partir de la arginina van a producir poliaminas y prolina que sirven para sintetizar fibrinógeno y otras fibras de la matriz intersticial, así como la proliferación celular.

• Este tipo de activación se denomina alternativa o M2.

Activación de la inmunidad adaptativa

• Los macrófagos y los neutrófilos cuando fagocitan y procesan los microbios no en todos los casos las proteínas son degradadas al nivel de péptidos.

• Muchas de las proteínas son liberadas al medio donde los linfocitos B pueden captarlos a través de los receptores en su superficie y de esta forma se activan.

• Las proteínas fagocitadas son procesadas a nivel de péptidos por los macrófagos y sobre todo por las células dendríticas y presentados a los linfocitos T.

• Esto se lleva a cabo por unas moléculas presentes en la superficie de los macrófagos y células dendríticas denominadas moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad.

• Para activar a los linfocitos T es necesaria la expresión en la superficie de los fagocitos de moléculas coestimuladoras B7.

• Los macrófagos , células dendríticas y los linfocitos B son células presentadoras de antígeno “profesionales”.