Caso clínico: Temblor en mujer de 26 años

Miguel Ángel Núñez ViejoAna Fernández Montes

Servicio de Medicina Interna

- 26 años- Natural de la Vega del Pas. Trabaja en el campo. Ganadera- Fumadora habitual de 7-8 cigarros/día- Bebedora ocasional (fines de semana)- Anemia crónica seguida por su MAP, en tratamiento con hierro- IQ: fractura de cúbito y radio a los 5 años; safenectomía

Antecedentes personales Antecedentes personales

Antecedentes familiares Antecedentes familiares

- Madre con síndrome depresivo en tratamiento desde hace 2 años- 3ª de 4 hermanos (2 ♀, 1 ♂), todos sanos- Resto de interés

1) Temblor en ESD de 6 meses de evolución, limitado inicialmente a la mano, que aparece en reposo, sobretodo por la noche, y que va aumentando progresivamente en intensidad. Tres meses después se extiende a ESI, haciéndose constante (aparecía tanto en reposo como en actividad, en ambas manos pero era más marcado en la derecha)

2) El temblor prosigue: - impide su actividad cotidiana (come con la mano izquierda

porque no puede manejar la derecha) - ↓ fuerza y se le caen los objetos de las manos - se extiende a EE.II → torpeza al caminar - pérdida del tono postural: caídas frecuentes (últimas 2 semanas)

3) Asocia insomnio, astenia intensa, clínica de ansiedad y ↑ salivación y sudoración

Enfermedad actualEnfermedad actual

- ¿Recuerda usted si algún familiar suyo presentaba temblor?. Sí, mi abuelo materno tenía temblores en las manos, ya de mayor

- ¿Nota si el temblor disminuye cuando bebe algo de alcohol?. No

- ¿Nota si el temblor empeora en momentos de estrés o de cansancio?. No, no he notado que temblase más

- ¿Tarda más en dormir o se despierta durante la noche?. Sí, tardo en conciliar el sueño y luego me despierto pasado poco tiempo. El resto del día lo paso con sueño.

- ¿Ha tenido alteraciones de la menstruación?. No

- ¿Bebe usted agua de pozos o fuentes?. No, normalmente bebemos agua embotellada

Interrogatorio dirigido Interrogatorio dirigido

29 años

87 años (temblor senil)

28 años 26 años 20 años

Árbol genealógico Árbol genealógico

- Talla: 160 cm. Peso: 50 Kg (IMC: 19)

- Facies inexpresiva. Ligera hiperpigmentación de la piel

- No adenopatías a ningún nivel

- ACP normal

- Abdomen: no masas ni megalias. Blando y depresible

- EE: cicatriz de safenectomía en EID. Temblor de reposo en EE.SS

Examen físico generalExamen físico general

Examen neurológico (I)Examen neurológico (I)

- Facies hipomímica (bradipsiquia). Disminución del parpadeo - MiniMental Test: 30/30- Lenguaje monótono, fatigable - Pupilas IC y NR. Resto de PC normales- Fuerza 5/5 en 4 extremidades. Sensibilidad normal- Coordinación cerebelosa no valorable (dismetría final por temblor)- ROT exaltados, sobre todo EE inferiores y derechas- Rigidez en rueda dentada manifiesta. Froment +- Marcha: inestable, pequeños pasos, sin braceo y ↑ polígono de sustentación- Alteración de los reflejos posturales, con Romberg +- Temblor: en reposo, amplio, no desaparece al manipular objetos y se intensifica en forma de sacudidas mioclónicas

Examen neurológico (II)Examen neurológico (II)

- Alteración en la escritura: micrografía

- Hemograma normal- Perfil bioquímico completo (incluido hepático) normal- Rx de tórax normal- TC craneal normal- Test de Apomorfina: positivo. Se inicia tratamiento con

agonistas dopaminérgicos, sin respuesta del temblor. Se suspenden por intolerancia.

Estudios complementarios (I)Estudios complementarios (I)

- RMN cerebral: LA SIGUIENTE

RMN cerebral RMN cerebral

Lesión que afecta fundamentalmente a la región de los ganglios de la base (putamen y tálamo) bilateralmente con extensión hacia la región mesencéfalo-protuberancial con alta señal en estas estructuras en las secuencias T2 y FLAIR, compatible con la sospecha de enfermedad metabólica o por depósito

RMN cerebral RMN cerebral

Lesión que afecta fundamentalmente a la región de los ganglios de la base (putamen y tálamo) bilateralmente con extensión hacia la región mesencéfalo-protuberancial con alta señal en estas estructuras en las secuencias T2 y FLAIR, compatible con la sospecha de enfermedad metabólica o por depósito

- Temblor de reposo- Discinesia- Rigidez en rueda dentada- Síntomas autonómicos

Signos y síntomas guía Signos y síntomas guía

Juicio diagnóstico Juicio diagnóstico

Síndrome rígido-acinético

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

a) Discinéticos:

Cursan con movimientos involuntarios anormales

Ej.: Corea de Huntington

b) Hipo/acinéticos:

La actividad motora voluntaria está disminuida o ausente

Ej.: Enfermedad de Parkinson

Trastornos del movimientoTrastornos del movimiento

DISCINESIA

1) Regulares:- Temblor - Asterixis

1) Primarios:- Enfermedad de Parkinson

- Atrofias multisistémicas

- Parálisis supranuclear progresiva

- Degeneración cortico-basal

- Enf. Parkinson juvenil

- Hallevorden-Spatz

2) Secundarios:- Post-encefalítico

- Yatrógeno

- Tóxicos exógenos

- Estado lacunar

- Encefalopatía pugilística

- Hidrocefalia oculta (del adulto)

3) Metabólicos:

- Hipoparatiroidismo, Enf. Portosistémica, Enf. De Wilson

2) Irregulares:- Atetosis - Distonia- Tic- Corea- Mioclonia

ACINESIA/RIGIDEZ

SÍNDROMES DISCINÉTICOS: movimientos regularesSÍNDROMES DISCINÉTICOS: movimientos regulares

1.- 1.- Temblor: Temblor:

- de reposo - postural - intencional

SÍNDROMES DISCINÉTICOS: movimientos irregularesSÍNDROMES DISCINÉTICOS: movimientos irregulares

2.- Asterixis:2.- Asterixis:

Inhibición intermitente de la contracción muscular

3.- 3.- Atetosis:Atetosis: movimiento lento y sinuoso de músculos distales

4.- 4.- Distonia:Distonia: desviación de la postura que va variando lentamente

5.- 5.- Tic:Tic: movimientos repetitivos que pueden controlarse voluntariamente

6.- 6.- Corea:Corea: movimiento rápido, irregular, de sacudida

7.- 7.- Mioclonia:Mioclonia: movimiento rápido, breve

SÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: Primarios (I)SÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: Primarios (I)

1.- Enfermedad de Parkinson1.- Enfermedad de Parkinson

2.- Atrofias multisistémicas:2.- Atrofias multisistémicas: - Shy-Drager: intensos trastornos autonómicos y de ambos esfínteres - Degeneración estrío-nígrica: rigidez y acinesia extremas, sin

temblor - Atrofia olivo-ponto-cerebelosa: síndrome cerebeloso florido, a veces

con rigidez. RM evidente

3.- Parálisis Supranuclear Progresiva:3.- Parálisis Supranuclear Progresiva: acinesia y rigidez resistentes a Levodopa, alteración precoz de movimientos verticales de los ojos, demencia

4.- Degeneración cortico-basal:4.- Degeneración cortico-basal: 6ª-7ª década de la vida. Parálisis mirada vertical y mioclonias

SÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: Primarios (II)SÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: Primarios (II)

5.- Enfermedad de Huntington juvenil:5.- Enfermedad de Huntington juvenil: - Herencia AD (elevada penetrancia)- Aparición 4ª-5ª década de la vida- Habitualmente crisis convulsivas- Trastornos de comportamiento previos (atribuidos a carácter

nervioso)- Movimientos distónicos intensos en cara, cuello, tronco y extremidades

6.- Parkinsonismo juvenil sensible a levodopa:6.- Parkinsonismo juvenil sensible a levodopa: distonía del pie, bloqueo de la marcha, reducción muy evidente de los síntomas con bajas dosis de Levodopa

7.- Hallevorden-Spatz:7.- Hallevorden-Spatz: niños y jóvenes. Parálisis pseudo-bulbar, cuadriparesia espástica, corea y demencia precoz

SÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: SecundariosSÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: Secundarios

8.- Post-encefalítico8.- Post-encefalítico

9.- Yatrógeno9.- Yatrógeno

10.- Tóxicos exógenos: alcohol, etc …10.- Tóxicos exógenos: alcohol, etc …

11.- Estado lacunar11.- Estado lacunar

12.- Encefalopatía pugilística 12.- Encefalopatía pugilística

13.- Hidrocefalia oculta:13.- Hidrocefalia oculta: demencia, incontinencia, alteraciones de la marcha

SÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: MetabólicosSÍNDROMES RÍGIDO-ACINÉTICOS: Metabólicos

14.- Hipoparatiroidismo:14.- Hipoparatiroidismo:

- Calcificación ganglios de la base

- Atención a signos de hipocalcemia para diagnóstico

15.- Enf. Portosistémica: encefalopatía hepática …15.- Enf. Portosistémica: encefalopatía hepática …

16.- Enfermedad de Wilson: 16.- Enfermedad de Wilson:

- Síndrome rígido-acinético

- Afectación musculatura orofaríngea (disfagia, sialorrea)

- Temblor postural e intencional

- Discinesia e incoordinación cerebelosa

- Afectación a otros niveles: hepático

ocular (anillo de Kayser-Fleisher)

¡¡¡sospechar en jóvenes con rigidez/acinesia!!!

Diagnóstico PROBABLE

Enfermedad de Wilson

1) Ecografía doppler abdominal: colelitiasis

2) Bioquímica especial (sangre):

- Ceruloplasmina: 7.6 mg/dl (20.0-55.0)

- Cobre: 54 μg/dl (68-143)

3) Bioquímica orina:

- Cu2+: 267.0 μg/L (< 40)

- Cupruria: 641 μg/L (68-43)

(24 horas)

Estudios complementarios (II)Estudios complementarios (II)

4) Examen ocular con lámpara de hendidura

5) Biopsia hepática: Lesiones histológicas e histoenzimáticas compatibles con Enfermedad de Enfermedad de Wilson en estadío cirróticoWilson en estadío cirrótico

Estudios complementarios (III)Estudios complementarios (III)

Anillo de Kayser-FleisherAnillo de Kayser-Fleisher

5) Biopsia hepática: Lesiones histológicas e histoenzimáticas compatibles con Enfermedad de Wilson en estadío cirróticoEnfermedad de Wilson en estadío cirrótico

Estudios complementarios (IV)Estudios complementarios (IV)

Diagnóstico DEFINITIVO

Enfermedad de Wilson

Enfermedad de Wilson en el año 2007.

A propósito de un caso

Miguel Ángel Núñez ViejoAna Fernández Montes

Servicio de Medicina Interna

- Toxicosis por Cobre

- Degeneración hepatolenticular

- Degeneración testicular progresiva

- Pseudoesclerosis de Westphal-Strumpell

- Enfermedad de Wilson

Sinónimos Sinónimos

- Samuel Alexander Kinnier-Wilson (1912): trastorno neurológico asociado a cirrosis hepática

- Kayser (1902), Fleischer (1903): depósito corneal de cobre

- Cumings (1948): papel etiológico del cobre

- O´Reilly et al (1971), Frommer (1974): excreción biliar baja de cobre como responsable del fallo en la regulación del balance

- Bearn (1960): desorden AR como base de la enfermedad

- Bull et al (1993), Tanzi et al (1993), Yamagouchi et al (1993): clonación del gen

Historia (I) Historia (I)

- Walshe (1956): desarrollo de la Penicilamina

- Walshe (1982): Trientina

- Schouwink (1961), Hoogenroad et al (1979), Brewer et al (1983): Acetato de zinc

- Yamagouchi et al (1994): encontrado un modelo animal de la enfermedad

Historia (II)Historia (II)

- Trastorno AR de la eliminación hepática del cobre, que se acumula en hígado, cerebro y otros órganos, con evolución a la cirrosis hepática y en el que aparecen manifestaciones extrapiramidales evidentes

- Incidencia: 15-30 casos por millón (Cantabria: 6-14 casos)

- Prevalencia de la enfermedad: 1/30.000

- Frecuencia de portadores heterocigotos de la mutación: 1% aprox. (1/90)

- Distribución geográfica uniforme, sin preferencias raciales

Concepto Concepto

- Herencia AR- Cromosoma 13 (13q14.3-q21)- Gen ATP7B (>40 mutaciones) → difícil diagnóstico precoz

de la enfermedad por análisis del DNA- Desarrollo de la enfermedad en homocigotos o en

heterocigotos compuestos para estos genes mutantes- Proteína ligada a membrana (ATPasa tipo P)

transportadora de cobre (muy similar a la que provoca el trastorno en la Enf. de Menkes)

- Mecanismo de acción desconocido: ¿cómo facilita la excreción de cobre hepático?

- ¿Papel de la disminución 2aria de ceruloplasmina?

Etiología (I) Etiología (I)

- Sustitución His1069Glu la más frecuente (38% USA, Rusia, Suecia):

*Asociación con síntomas neuropsiquiátricos en 9/10 pacientes (Houwen et al, 1989)

*Igual presentación de enfermedad neurológica y hepática (Shah et al, 1997)

- Sustitución Asn1279Ser (61% Costa Rica): asociación a fenotipos fulminantes de la enfermedad.

Etiología (II) Etiología (II)

29 años

87 años (temblor senil)

28 años 26 años 20 años

Árbol genealógico Árbol genealógico

Metabolismo del cobreMetabolismo del cobre- 0.75 mg se emplean

- 0.25 mg eliminación biliar

Depósito tisular

HÍGADO CEREBRO

DIETA

Eliminación hepática cobre

ALTERADA

Se distinguen 4 estadios:

I.- Acúmulo intrahepatocitario de cobre en el citosol y liposomas. Paciente asintomático

II.- Saturación de cobre → liberación a circulación y redistribución por todo el organismo. Paciente asintomático

III.- Acumulación tisular: cirrosis y disfunción neurológica, oftalmológica y renal.

Tratamiento → resolución del depósito y síntomasIV.- Daño tisular irreversible

Fisiopatología Fisiopatología

Enfermedad Enfermedad de de

WilsonWilson

Hepática Neurológica Psiquiátrica

Comienzo de síntomas entre 1ª y 5ª década

Pico en torno a 20 años

Síntomas Síntomas

- Hepatitis aguda, crónica, crónica activa: insuficiencia hepática progresiva

- Presentación común: INSIDIOSA, indistinguible de otras etiologías (cirrosis hepática postnecrótica) → BIOPSIA

- En ocasiones COMIENZO FULMINANTE (sustitución Asn1279Ser): ictericia, edema (anasarca) y fallo hepático

- Asocia Hemólisis: la necrosis hepática libera cobre a la sangre dañando los hematíes

Plantearse la posibilidad cuando no exista otra etiología

1.- Afectación hepática1.- Afectación hepática

*Bioquímica: 70% normal

30% alteración PFH (citolisis)

- Adolescentes o adultos jóvenes

- Condiciona afectación hepática siempre (aunque sea asintomática)

- Inicio insidioso y aumento progresivo

- Inicial: temblor (debut 50% pacientes), disartria, sialorrea, incoordinación y ataxia, trastornos del sueño

- Tardío: disfagia orofaríngea, distonía, espasticidad, rigidez y convulsiones

2.- Afectación neurológica2.- Afectación neurológica

¡¡Intelecto y percepción sensorial

conservados!!

Recuerdo anatómicoRecuerdo anatómico

2.- Afectación neurológica. Fisiopatología2.- Afectación neurológica. Fisiopatología

CORTEZA

ESTRIADO

GLOBO PÁLIDO

NLV

CORTEZA (AMS)

++

++

-

-

2.- Afectación neurológica. Fisiopatología2.- Afectación neurológica. Fisiopatología

HipocinesiaHipocinesia

Degeneración aferencias

HipercinesiaHipercinesia

Sustancia Negra

Estriado

Enfermedad de Parkinson

tratamiento con tratamiento con Levodopa Levodopa sólo alivia sólo alivia

síntomassíntomas))

Lesión subtalámica de origen vascular (ictus)

Subtálamo

Globus pallidus

Balismo

2.- Afectación neurológica. Fisiopatología2.- Afectación neurológica. Fisiopatología

Alteración de los ganglios basalesAlteración de los ganglios basales

- Antecedentes familiares: agregación familiar (debut)

- Irritabilidad y cambios de humor

- Depresión, ansiedad, estado maniaco. En ocasiones cuadros psicóticos (D.D. esquizofrenia)

- Fracaso escolar y laboral

- A veces se atribuye a consumo de sustancias

3.- Afectación psiquiátrica3.- Afectación psiquiátrica

Cuadro mucho más larvado

Retrasa sospecha y diagnóstico de la enfermedad

- Oftalmológicas: anillo de Kayser-Fleisher (100% afectación NRL), cataratas en girasol

- Hematológicas: hemólisis intravascular, Commbs negativo, no esferocitosis → sospechar EW

- Nefrourológicas: secundario a acidosis tubular proximal y distal (Fanconi) → ↓filtrado glomerular, litiasis. Esterilidad

- Reumatológicas: osteomalacia, raquitismo, osteoporosis, osteoartritis, poliartritis, desmineralización ósea, fracturas espontáneas, osteocondritis, calcificaciones articulares y condromalacia patelar

4.- Otras manifestaciones clínicas (I)4.- Otras manifestaciones clínicas (I)

- Dermatológicas: hiperpigmentación, lúnula azulada de las uñas y acantosis nigricans

- Cardiacas: insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias, hipotensión ortostática, fibrosis miocárdica, miocarditis

- Endocrinológicas: pancreatitis, ginecomastia, amenorrea primaria o secundaria (presentación más común en mujeres), anormalidades menstruales (oligoamenorrea), intolerancia a la glucosa o insuficiencia paratiroidea

4.- Otras manifestaciones clínicas (II)4.- Otras manifestaciones clínicas (II)

Síntomas. Resumen Síntomas. Resumen

- Sospecha clínica: paciente joven con síndrome rígido-acinético

- Anillo Kayser-Fleischer (100% pacientes con clínica NRL) → patognomónico?

- Pruebas complementarias: • Ceruloplasmina sérica disminuida: < 10 mg/dL • Cobre plasmático libre: < 80 μg/dL • Cupruria aumentada: > 100 μg/24 horas • Cobre hepático: > 250 μg/g de tejido seco

- Diagnóstico definitivo: Biopsia hepática

DiagnósticoDiagnóstico

Algoritmo diagnósticoAlgoritmo diagnóstico

Algoritmo diagnósticoAlgoritmo diagnóstico

1.- DIETA POBRE EN COBRE: - hígado, mariscos, nueces, chocolate y setas

2.- FARMACOLÓGICO: - Agentes quelantes: ↑ excreción de cobre por orina (penicilamina,

trientina) - Sales de Zinc: ↑ excreción de cobre por heces

- Tetratiomolibdato: bloqueo de la absorción intestinal de cobre

3.- TRASPLANTE HEPÁTICO - fallo hepático fulminante, cirrosis hepática con HTP refractaria,

coagulopatía, encefalopatía e ictericia

Tratamiento Tratamiento

DE POR VIDA

- El tratamiento clásico era la D-Penicilamina (actualmente en desuso)

- Trientina (1g/día): como efectos adverso + frecuente anemia sideroblástica. Controles periódicos y suplementos de hierro

- Zinc (acetato o gluconato), como fármaco de tercera línea. Pocos efectos adversos (gastrointestinales). Útil en embarazo

- Amonio-Tetratiomolibdato (rumiantes)

- Reducción del depósito de cobre y los síntomas hasta estadio II-III. En estadio IV no es curativo sino más bien paliativo (ralentiza la enfermedad)

- Tiene más interés en los pacientes asintomáticos

Tratamiento farmacológico (I) Tratamiento farmacológico (I)

Tratamiento farmacológico (II) Tratamiento farmacológico (II)

Sin Tratamiento

Enfermedad Neurológica

continúa progresando

serio deterioro del paciente

MUERTE

Afectación Hepática

FULMINANTE una vez ha debutado

Consecuencias Fatales

Pronóstico (I) Pronóstico (I)

Con Tratamiento

Ralentiza deterioro

Previene complicaciones

Depósito de Cobre ya establecido (IV)

NO DESAPARECE

Enfermedad sigue su curso

Persisten Síntomas

Pronóstico (II) Pronóstico (II)

Estadios (I-III)

Resolución de síntomas y depósito

29 años

87 años (temblor senil)

28 años 26 años 20 años

Árbol genealógico Árbol genealógico

Screening: Ceruplasmina

y Cupruria 24 horas

*CONSEJO GENÉTICO

- AASLD guideline: A practice guideline on Wilson disease. © 2005 Up to date® (13.3)

- Hugo W Moser et al. Wilson disease. © 1993-2005 MedLink Neurology

- Robertson WM. Wilson´s disease. Arch Neurol 2000 Feb;57(2):276-7

- Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson disease. Medicine (Baltimore) 1992 May;71(3):139-64

- Frydman, M. Genetic aspects of Wilson´s disease. J Gastroenterol Hepatol 1990;5:483

- O´Reilly S et al. Abnormalities of the physiology of cooper in Wilson´s disease III. The excretion of cooper. Arch Neurol 1971;25:28-32

- Harrison. Principios de Medicina Interna. 15ª edición. Ed. McGraw-Hill-Interamericana

Bibliografía Bibliografía

¡¡¡GRACIAS A TODOS!!!