TOBLEFAM Solución

(Cefepima)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con polvo contiene:

Clorhidrato monohidratado de cefepima equivalente a 500 mgde cefepima

Cada ampolleta con diluyente contiene:

Agua inyectable 5 mL.

Cada frasco ámpula con polvo contiene:

Clorhidrato monohidratado de cefepima equivalente a 1 gde cefepima

Cada ampolleta con diluyente contiene:

Agua inyectable 10 mL.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Adultos:

La cefepima está indicada en el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por bacterias susceptibles: Infecciones de las vías respiratorias bajas, incluyendo neumonía y bronquitis, infecciones de las vías urinarias, complicadas y no complicadas, incluyendo pielonefritis, infecciones de la piel y anexos, infecciones abdominales, incluyendo peritonitis e infecciones de las vías biliares, infecciones ginecológicas, septicemia. Tratamiento empírico de la neutropenia febril y profilaxis en cirugía abdominal.

Niños:

La cefepima está indicada en el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por bacterias susceptibles: Neumonía, infecciones de las vías urinarias complicadas y no complicadas, Incluyendo pielonefritis, infecciones de la piel y anexos, septicemia, tratamiento empírico de la neutropenia febril, meningitis bacteriana.

Deben realizarse estudios de cultivo y sensibilidad cuando resulte apropiado determinar la sensibilidad de los microorganismos causantes a la cefepima.

La terapia empírica con cefepima puede instituirse antes de conocer los resultados de las pruebas de sensibilidad; sin embargo, una vez que los resultados estén disponibles, el tratamiento con antibióticos debe ajustarse de acuerdo con éstos.

En los pacientes con riesgo de infección mixta por microorganismos aerobios y anaerobios, particularmente si se sospecha la existencia de bacterias insensibles a cefepima, se recomienda la terapia inicial concurrente con un agente antianaerobio antes de identificar los microorganismos causantes.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Las concentraciones plasmáticas de cefepima, doce horas después de la administración IV de 500 mg, 1 y 2 g, resultan de 0.2, 0.6 y 1.1 mcg/mL respectivamente. Las concentraciones plasmáticas terapéuticas de cefepima se mantienen al menos 8 horas después de la administración de dosis única de 2 g. Las concentraciones plasmáticas de cefepima doce horas después de la administración IM de 500 mg, 1 y 2 g resultan de 0.7, 1.4 y 2.3 mcg/mL respectivamente.

El tiempo en que se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáx.) para la cefepima por la vía intramuscular corresponde a 1-1.5 horas.

Después de la administración intramuscular de 1 g de cefepima, la concentración sérica máxima fue de 63.5 a 73.9 mcg/mL. Otros estudios han mostrado que las concentraciones plasmáticas

máximas correspondieron a 7.8, 13.9, 29.6 y 57.5 mcg/mL después de dosis únicas IM de 250, 500 mg, 1 y 2 g respectivamente.

El tiempo en que se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas para la cefepima por la vía intravenosa es prácticamente inmediato.

Las concentraciones plasmáticas máximas después de la administración IV de 500 mg, 1 ó 2 g de cefepima fueron de 39.1, 81.7 y 163.9 mcg/mL, respectivamente. Después de infusiones IV de 250, 500 mg, 1 y 2 g de cefepima las concentraciones máximas fueron 17.5, 31.3, 66.9, y 137 mcg/mL.

La biodisponibilidad de la cefepima administrada por la vía intramuscular es superior al 80%. Se une a las proteínas plasmáticas en 16 a 20%. Se distribuye adecuadamente en el humor acuoso, tejido apendicular, vesícula biliar, mucosa bronquial, líquido cerebroespinal, líquido intersticial, líquido peritoneal, tejido prostático, esputo y vías urinarias. La vida media de distribución de la cefepima corresponde a 0.3-0.5 horas y presenta un volumen de distribución de 14 a 20 litros.

La cefepima es parcialmente metabolizada en el hígado a N-metilpirrolidona (NMP). El NMP se convierte en el metabolito N-óxido. Menos del 1% de la dosis se excreta en la orina como NMP; 6.8% se excreta como NMP-N-óxido. La mayor parte de la cefepima se elimina por la orina sin cambios.

La cefepima se elimina por la orina en un 70 a 99%, cerca del 70% del medicamento se recupera en la orina dentro de las primeras 4 horas y el 90% dentro de las 8 horas después de su administración.

La vida media de eliminación corresponde a aproximadamente 2 horas. La vida media de eliminación en pacientes pediátricos (2 meses a 16 años) es de 1.7 horas. Este parámetro se incrementa a 13.5 horas en pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 10 mL/min) y en pacientes con hemodiálisis.

En pacientes con diálisis peritoneal continua, la vida media de eliminación de cefepima corresponde a 19 horas.

Como otros antibióticos betalactámicos, la cefepima inhibe la síntesis de la pared bacteriana al unirse a una o más proteínas de unión a la penicilina (PBPs). La cefepima inhibe el paso final de la transpeptidación en la síntesis de los peptidoglicanos en la pared celular, bloqueando así la biosíntesls de la pared celular. Se cree que los antibióticos betalactámicos inactivan la transpeptidasa vía la acilación de la enzima con rompimiento de la unión CO-N del anillo betalactámico. Después de la exposición a los antibióticos betalactámicos, las bacterias eventualmente se lisan debido a la actividad progresiva de las enzimas autolíticas de la pared celular (autolisinas e hidrolasas) mientras se detiene el ensamblaje de la pared bacteriana.

Espectro de actividad: La cefepima es una cefalosporina con amplio espectro con alto grado de actividad contra bacterias gram positivas y gram negativas. Ha mostrado tener mayor actividad que ceftazidima, cefoperazona, cefotaxima, cefpimizol y moxalactam contra enterobacterias y más actividad contra Staphylococcus aureus en comparación con ceftazidima, cefotaxima y cefoperazona. Las cepas de enterobacterias son sensibles a la cefepima, incluyendo algunas cepas resistentes a la ceftazidina y sus congéneres. La aparición de patrones de resistencia pueden alterar este perfil y gran número de pacientes deben vigilarse estrechamente para determinar cualquier cambio en la sensibilidad a la cefepima.

La cefepima tiene poca actividad contra organismos anaerobios como Clostridium yBacteroides.

Se han reportado las siguientes concentraciones mínimas inhibitorias (CMI-90) para cefepima; el punto de corte de sensibilidad sugerido es de 8 mcg/mL.

Organismo

CMI-90

(mcg/mL)

Organismo

CMI-90

(mcg/mL)

Acinetobacter anitratus 6.25-27 Peptococcus-Peptostreptococcus 8

Acinetobacter calcoaceticus 4 Proteus inconstans 0.1

Organismo

CMI-90

(mcg/mL)

Organismo

CMI-90

(mcg/mL)

Acinetobacter Iwoffii 6.25 Proteus mirabilis 0.06-0.25

Acinetobacter sp 32 Proteus penneri 0.06

Aeromonas hydrophila 0.25 Proteus vulgaris 0.5

Bacteroides bivius 128 Providencia rettgeri 0.5

Bacteroides fragilis 128 Providencia stuartii 0.06-0.1

Bacteroides melaninogenicus 16 Pseudomonas aeruginosa 6.25-50*

Bacteroides thetaiotaomicron gt 256Pseudomonas aeruginosa(tobramicina

resistente)16

Bacteroides sp gt 256 Pseudomonas fluorescens 32

Branhamella catarrhalis 1 Pseudomonas acidovorans 16

Capnocytophaga sp 0.03 Pseudomonas cepacia 16-gt 64

Citrobacter diversus 0.03-0.1 Pseudomonas maltophilia 16

Citrobacter freundii 4 Pseudomonas putida 16

Clostridium difficile 128 Pseudomonas stutzeri 16

Enterobacter aerogenes 0.5 Salmonella enteritidis 0.5

Enterobacter agglomerans 0.5 Salmonella sp 0.07

Enterobacter cloacae 4-32 Serratia liquifaciens 0.5

Enterobacterias sp 1 Serratia marcescens 1-2

Enterococos sp gt 256 Shigella sonnei 0.06

Escherichia coli 0.06-50* Shigella sp 0.5

Haemophilus influenzae 0.06 Estafilococo, coagulasa negativo (betalactamasa negativo)

1

Organismo

CMI-90

(mcg/mL)

Organismo

CMI-90

(mcg/mL)

(betalactamasa negativo)

Haemophilus influenzae

(betalactamasa positivo)0.06

Estafilococo, coagulasa negativo

(betalactamasa positivo)128

Hafnia alvei 0.03Staphylococcus aureus(betalactamasa

negativo)2

Helicobacter sp 4 Staphylococcus aureus(betalactamasa positivo) 2

Klebsiella oxytoca 0.5 Staphylococcus aureus(meticilino resistente) 128

Klebsiella pneumoniae 0.06-12.5*

Staphylococcus epidermidis 3.12

Klebsiella pneumonía(productora de beta-lactamasa)

gt= 256 Streptococcus agalactiae 0.06

Listeria monocytogenes 51 Streptococcus faecalis 64

Morganella morganii 0.5 Streptococcus pneumoniae 0.5

Mycobacterium avium complejo 4-32 Streptococcus pyogenes 0.01-0.1

Neisseria gonorrhoeae(betalactamasa negativo)

0.008 Xanthomonas maltophilia 50

Neisseria gonorrhoeae(betalactamasa positivo)

0.015 Yersinia enterocolitica 0.03

Neisseria meningitidis 0.008

* = Efecto significativo de inoculo cuando la densidad del inoculo se incrementó desde 1x10(5) UFC hasta 1x10(7) UFC en el medio de Mueller-Hinton.

CONTRAINDICACIONES: La cefepima está contraindicada en los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los antibióticos cefalosporínicos, a la penicilina o a otros antibióticos betalactámicos.

PRECAUCIONES GENERALES:

La cefepima debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad gastrointestinal, particularmente colitis.

En los pacientes con insuficiencia renal, como reducción del flujo urinario por insuficiencia renal (depuración de creatinina < 50 mL/min), u otras situaciones que comprometan el funcionamiento renal, la dosis de cefepima debe ajustarse para compensar la menor velocidad de eliminación renal. Como con otros antibióticos, el uso de cefepima puede ocasionar sobrecrecimiento de organismos no susceptibles.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No se ha demostrado daño fetal en los estudios de reproducción realizados en ratones, ratas y conejos; sin embargo, no se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre pueden pronosticar la respuesta humana, este fármaco sólo debe utilizarse durante el embarazo cuando sea claramente necesario.

En la lactancia la cefepima se excreta en la leche materna en concentraciones muy bajas.

La administración de cefepima a madres lactando debe realizarse con precaución.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas observadas durante la administración de cefepima incluyen hipersensibilidad (erupción cutánea, prurito y urticaria), náusea, vómito, candidiasis oral, diarrea y colitis (incluyendo colitis pseudomembranosa), cefalea, fiebre, vaginitis, eritema, dolor abdominal, estreñimiento, vasodilatación, disnea, vértigo, parestesia, prurito genital, alteraciones del sentido del gusto, escalofrío, anafilaxia y convulsiones.

Sólo un reducido número de pacientes experimentan inflamación o dolor en el sitio de la inyección.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Las soluciones de cefepima, al igual que la mayoría de los antibióticos betalactámicos, no deben añadirse a soluciones de metronidazol, vancomicina, gentamicina, sulfato de tobramicina o sulfato de netilmicina, debido a una interacción potencial.

Los antibióticos con actividad antimicrobiana contra los organismos de Salmonella typhipueden interferir con la respuesta inmunológica de la vacuna viva para la tifoidea.

Se recomienda dejar 24 horas o más de lapso entre la administración de la última dosis del antibiótico y la aplicación de la vacuna.

La coadministración de cefepima y tobramicina resulta en un efecto antimicrobiano sinérgicos contra Pseudomonas aeruginosa y P. cepacia. La CMI-90 para las cepas de P. aeruginosa aisladas de pacientes con fibrosis quística fue de 64 mcg/mL, para la cefepima y tobramicina sola. Sin embargo cuando los medicamentos se combinaron, la mayoría de las bacterias aisladas fueron mucho más susceptibles (CMI-90, 8 mcg/mL o menor). Los organismos considerados resistentes a la cefepima son susceptibles cuando se agrega un aminoglucósido al régimen terapéutico.

Cuando la cefepima se combina con gentamicina o amikacina se observa un efecto sinérgico en la actividad bactericida. La cefepima y ciprofloxacino producen únicamente una actividad bactericida ligeramente mayor a la de ciprofloxacino solo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han presentado resultados positivos con la prueba directa de Coombs durante el tratamiento con cefepima.

Adicionalmente, la prueba de Coombs positiva en neonatas cuyas madres recibieron cefalosporinas antes del parto, se puede atribuir al medicamento como efecto menor la realización de estudios hematológicos o procedimientos de cruce sanguíneo para transfusión cuando se realizan la prueba antiglobulina.

Se han reportado resultados falso positivo en las pruebas de laboratorio para detectar glucosa en orina.