Citocromo p 450 Biomarcador

7/25/2019 Citocromo p 450 Biomarcador

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Coutio Rodrguez, Elda Maria del Rocio; Purata, Antonio; Hernndez Cruz, Pedro

CITOCROMO P450 BIOMARCADOR DE EXPOSICIN TERAPETICO-

TOXICOLGICO -CARCINOGNICORevista de Educacin Bioqumica, vol. 29, nm. 2, junio, 2010, pp. 39-52

Universidad Nacional Autnoma de Mxico

Distrito Federal, Mxico

Cmo citar? Nmero completo Ms informacin del artculo Pgina de la revista

Revista de Educacin Bioqumica

ISSN (Versin impresa): 1665-1995

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Elda Maria del Rocio Coutio Rodrguez1, Antonio Purata2, Pedro Hernndez Cruz3

RESUMENLos organismos durante la evolucin han desarrollado una serie de mecanismos parala defensa a compuestos qumicos extraos, principalmente de naturaleza lipoflicao apolar que acceden al organismo, conocidos como xenobiticos. Entre ellos seencuentra el sistema metabolizante del Citocromo P450 (CYP450), encargado deconvertirlos en molculas ms polares para ser eliminados por los uidos corporales,

como la orina. El CYP450 es el principal responsable del metabolismo oxidativo dexenobiticos, comprende una gran familia de hemoprotenas presentes en numerosasespecies, de las que ya se han identicado ms de 2000 isoformas. Todos los CYP450se nombran siguiendo un criterio comn, en funcin de la similitud en su secuenciadel cido desoxirribonucleico.

Las oxidaciones catalizadas por el CYP450 son reacciones de monooxigenacin,dependientes del dinucletido de nicotna y adenina reducido (NADPH) y el oxgenomolecular, mecanismo utilizado por los organismos, para el metabolismo endgenode molculas esteroidognicas. Sin embargo, su importancia radica en acelerar laeliminacin de gran nmero de frmacos y compuestos txicos, no obstante, tambinson las responsables de la activacin de toxinas y/o precarcingenos y posiblementede la respuesta inmune.

De este modo, el estudio del polimorsmo de la familia de CYP450 puede resultaruna herramienta muy til como marcador, no slo terapetico sino citotxico ycarcinognico, con relacin a la exposicin de compuestos dainos para el ser humano,como plaguicidas, aditivos y frmacos, entre otros.

ABSTRACTLiving organisms during evolution, have developed a number of mechanisms to con-tend against foreign chemical compounds of lipophilic or apolar nature. That enters tothe body known as xenobiotics. Among them is the metabolizing system cytochromeP450 (CYP450), which is the responsible to convert such compounds into more polarmolecules in order to be removed by body uids including urine. CYP450 is primarilyresponsible for the oxidative metabolism of xenobiotics, comprises a large family ofhemoproteins present in many species of which have been already identied morethan 2000 isoforms. All CYP450 were named following a common criterion, basedon the similarity in their sequence to deoxy ribonucleic acid (DNA).

The oxidations catalyzed by CYP450 are NADPH and O2-dependent reactions ofmonooxigenation, a mechanism used by organisms to metabolize of endogenoussteroid molecules, but its importance lies in accelerating the removal of large numberof drugs and toxic compounds, however, they are also responsible of the activationof toxins and / or precarcinogens and possibly, of the inmune response, too.

Thus, the study of CYP450 family polymorphism can be a very useful marker notonly in therapeutics, but in cytotoxic and carcinogenic studies, in relation to exposureof compounds that we consider harmful to humans, such as pesticides, additives,drugs, among others.

*Recibido: 9 de marzo de 2009 Aceptado: 2 de febrero de 2010

REB 29(2): 39-52, 2010 39

PALABRASCLAVE:Mecanismosde defensaqumica,xenobiticos,

biomarcadores,polimorsmogentico.

1Laboratorio de Ecologa y Salud, Instituto de Salud Pblica Universidad Veracruzana. Correo E: [email protected] de Biologa Universidad Veracruzana

3Centro de Investigaciones en Ciencias Mdicas y Biolgicas Facultad de Medicina UABJO Oaxaca Mx. C.P 68020

KEY WORDS:Chemis-try defensemechanisms,biomarkers,xenobioticsand geneticpolymorphism.

CITOCROMO P450BIOMARCADOR DE EXPOSICIN

TERAPETICO-TOXICOLGICO -CARCINOGNICO*


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40 Coutio Rodrguez EMR, Purata A, Hernndez Cruz P

INTRODUCCIN

A lo largo del tiempo, los organismos han estadoexpuestos a un nmero creciente de retos, queresolveran de acuerdo a su constitucin gentica,adaptabilidad y evolucin, permitindoles desa-rrollar sistemas de defensa. El ms conocido en la

medicina es el sistema inmunitario, que protegede microorganismos causantes de enfermedades;sin embargo, existe otro menos conocido e igual-mente importante, el de defensa a las sustanciasqumicas extraas que, a travs del sistema enzi-mtico del citocromo P450 ( CYP450) se encargade eliminar y neutralizar aquellos compuestosqumicos que acceden al organismo y no formanparte de la composicin habitual de stos, cono-cidos como xenobiticos; algunos de ellos sonde origen natural, destacando las micotoxinas ylos alcaloides, pero la mayora de stos son com-puestos sintticos, productos del desarrollo de la

industria qumica. En las ltimas dcadas se haincrementado de forma excepcional el nmero decompuestos, con ello el correspondiente aumentodel riesgo de contacto con los mismos, se estimaque el nmero de xenobiticos o compuestosextraos que existen en el planeta es alrededorde los millones (1). Estimaciones elevan a variosmiles el nmero de molculas nuevas introducidascada ao y agrandan la larga lista de xenobiticos,entre ellos los frmacos, a los cuales la mayorade los seres vivos se enfrentan y muchas vecesgenticamente no estn preparados, de aqu quela farmacogentica -trmino acuado en 1950 porFredich Vogel- est cobrando gran auge pues es ladisciplina que se encarga de estudiar los desorde-nes concernientes a la respuesta del individuo a losfrmacos, fenmeno conocido como idiosincrasia yactualmente como RAM (por sus siglas en ingls)a la respuesta aguda a medicamentos o la formainusual de responder a ellos; que a diferencia delos errores congnitos del metabolismo, no semaniestan desde el nacimiento y quizs nunca sepresenten en la vida a menos que el individuo seexponga a la droga, la cual precipitar la respuestaidiosincrtica por el carcter inducible que caracte-

riza a este sistema de defensa qumico estudiadodesde los aos 60s. (1, 2). La respuesta modularen las acciones farmacolgicas y/o toxicolgicasde los individuos a los distintos xenobiticos ofrmacos a los que se exponen, se deben, en granparte, al polimorsmo gentico; no obstante, losfactores ambientales juegan un papel muy impor-tante en la respuesta. Por otra parte, Doll y Peto1981, estimaron que un gran nmero de casos decnceres son atribuibles a sustancias qumicas,extraas a los seres vivos, donde los mecanismos

de defensa qumica, parecen facilitar o inhibir suactividad carcinognica (3, 4).

Los mecanismos de defensa qumica a los xe-nobiticos han evolucionado, con la nalidad depermitirles a los organismos adaptarse y sobrevivira diferentes hbitats, con disponibilidades dietariasmuy diversas. De tal manera que, los organismos

han desarrollado sistemas metablicos complejos,capaces de acelerar su eliminacin, debido a que lamayora de stos son de naturaleza liposoluble, esdecir, poseen baja solubilidad en agua, lo que lesimpide ser eliminados por los uidos corporales,orina, bilis, sudor, lgrimas; por ello la nalidadde los sistemas metabolizantes es transformarlosa compuestos ms polares, utilizando una serie deenzimas fuera del metabolismo energtico o inter-mediario del organismo, de entre las que destacanlas enzimas de la familia de los CYP450. Se estimaque el complejo de CYP450 es una superfamiliade ms de 40 enzimas, presentes en la evolucin

desde hace un billn de aos, encontrndose entodos los reinos biolgicos incluyendo las bacterias(1, 5). A este proceso, donde sustancias ajenas al orga-nismo son modicadas por el complejo enzimticodel CYP450, se le conoce como biotransformacin,el cual convierte un frmaco o una molcula xe-nobitica ambiental, en un metabolito altamentepolar, no obstante en la mayora de las veces estosmetabolitos son altamente reactivos con alta ani-dad para unirse, covalentemente al ADN, forman-do aductos (6), a protenas alterando su funcin,causando modicaciones en su actividad o en laexpresin gentica, que conducen al cncer, entreotras enfermedades crnico degenerativas (1, 4).Las reacciones de biotransformacin del sistemade CYP450, son del tipo de monooxigenasas (7),se han caracterizado ms de 150 isoformas dife-rentes y constituyen una superfamilia gentica,por su baja especicidad, son capaces de actuarsobre numerosos xenobiticos. Por lo que accedengeneralmente a nuestro organismo mediante laingestin, inhalacin, va parental o piel. Entreestos compuestos se incluyen frmacos, cosm-ticos, pesticidas, aditivos alimentarios, productos

de uso domstico (desinfectantes), derivados de lacombustin de carburantes, residuos procedentesde la industria qumica, entre otros. Una caracterstica signicativa del CYP450 es suinducibilidad por el propio sustrato, en este casoel xenobitico, es decir, su actividad slo se ponede maniesto despus de que el organismo estuvoen contacto con el compuesto externo. Las prime-ras alusiones en este sentido se remontan a losaos 50 y 60, al observar que pacientes que erantratados con ciertos frmacos desarrollaban una


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41REB 29(2): 39-52, 2010 Citocromo P450 biomarcador de exposicin

tolerancia al mismo (8). Este hecho fue constata-do en estudios con animales de experimentaciny se comprob la existencia de tipos o grupos deinductores que actuaban de forma selectiva sobreestas enzimas, cuya induccin opera a nivel gni-co, incrementando la sntesis de RNA mensajeroresponsable de la sntesis de protenas de la su-

perfamilia de los CYP450. El sistema metabolizante (CYP450) no es exclu-sivo para las reacciones de biotransformacin dexenobiticos, participa tambin en el metabolismode sustratos endgenos de naturaleza lipdica, degran importancia biolgica ya que algunos actancomo mediadores hormonales, como el colesterol,cidos biliares, feromonas, aminas biogenticas,leucotrienos, hormonas esteroidales, cido retnoi-co, cidos grasos y metabolitos de plantas; en cuyometabolismo participan diferentes miembros de lafamilia CYP450 que se localizan en la mitocondria ysu deciencia gentica es incompatible con la vida,

por participar en la integridad y regulacin celular(5, 9, 10), mientras que los miembros de la familiade CYP450 que participan en el metabolismo dexenobiticos, se localizan en el retculo endopls-mico de varias clulas, principalmente en el hgadoy su deciencia gentica no es incompatible conla vida, slo cuando el organismo se exponga aste y su efecto txico depender de las dosis.

La familia enzimtica de CYP450 puede induciro inhibir la actividad toxicolgica de compuestosal producirse una reaccin de combinacin entrecompuestos, propios o ajenos al organismo (7,11-13). Esta propiedad ha sido de gran utilidaden la industria farmacolgica, para la creacinde medicamentos que tengan una mayor efecti-vidad ya sea por ser ms fcilmente eliminadoso que tengan un tiempo ms largo de duracin.Sin embargo, en la creacin de nuevos frmacosdebe considerarse el metabolismo esteroidognico,dado que se ha visto la inducibilidad del CYP4502E1 en personas obesas, diabticos con un con-trol inadecuado de la glucosa y en las dietas conexceso de grasa que afectan la respuesta tera-putica (1, 14), es decir, conocer el sinergismoo antagonismo de la familia de CYP450 con los

sustratos normales o esteroidognicos y los sus-tratos extraos o xenobiticos (Tablas 1 y 2). Lamayora de los compuestos qumicos (frmacos,plaguicidas, hidrocarburos policclicos) se compor-tan como sustratos para las enzimas del CYP450,actuando algunos como inductores y/o como in-hibidores para algunas familias (Tabla 2). De talmanera que un compuesto inductor, aumentarla actividad del sistema enzimtico y por tanto lavelocidad de formacin de metabolitos, si se tra-tase de un frmaco se reducir su concentracin,

lo que produce una prdida del efecto teraputico.Por el contrario, si la sustancia que interacta secomporta como inhibidor, se reduce la actividadenzimtica y disminuye la velocidad de forma-cin de metabolitos, como consecuencia de ellose producir un aumento de la concentracin delfrmaco, lo que no slo aumentar la duracin de

ste, sino tambin su toxicidad.Por consiguiente, la mayor o menor accin delcomplejo enzimtico CYP450 tendr como conse-cuencia que las sustancias exgenas que lleguena la clula, resulten inocuas o tengan un efectotxico o un efecto benco y ecaz (15, 16). Deaqu la importancia de conocer el polimorsmogentico de esta familia de enzimas, ya que deello depender la habilidad de metabolizar drogasen diversos grados, debido a las diferencias enla capacidad y funcin enzimtica programadasgenticamente (5, 16).

Los miembros de la superfamilia de enzimas del

CYP450, se encuentran en bacterias, plantas y encasi todas las especies animales. En los humanoses muy abundante en el hgado, por ser ste nosolo el sitio del metabolismo, sino el ltro de lamayora de sustancias extraas, que entran en elorganismo (2), resultando ser un blanco idneopara compuestos cancergenos, al igual que elpulmn para aquellas sustancias que entran porva de inhalacin (humo del tabaco), y los rionespor ser el rgano donde se ltran y eliminan lamayora de los compuestos qumicos.

Los CYP450 se utilizan como marcadores mo-leculares de alta sensibilidad para evaluar per-turbaciones ambientales en los organismos, enespecial se le ha considerado como un indicadorde la exposicin a contaminantes dentro del or-ganismo. Algunos autores mencionan su especialutilidad como marcadores toxicolgicos, incluso anivel comunidad para el anlisis de contaminan-tes, como lo menciona Garca E. en su estudio acomunidades de coral del caribe (17). Actualmente, los estudios de polimorsmo gen-tico de la familia de CYP450 tambin son utilizados,para la creacin de tratamientos farmacolgicospersonalizados (18), ya que no slo la tolerancia

est relacionada a estas enzimas sino que la de-ciencia de stas, est involucrada con procesos detoxicidad y acumulacin, por tanto el compuestoresulta ser txico, pero si se metaboliza muy rpidoser tolerado sin presentar el efecto deseado.

CYP450

El CYP450, en 1958 se identic como un pigmentocelular, reducido y unido a membrana, con un picode absorcin inusual a los 450 nm, que le debi su


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Familias de CYP450 identicadas en humano y sus principales funciones (9, 12)

Familia

CYP450

Nmero de

Subfamilias Isoenzima Funcin

CYP1 2(A,B) 1A1,1A21B1

Metabolismo xenobiticos

CYP 2 13 (A,B,C,D,E,F,G,J,R,S,T,U,W)

2A6, 2A7, 2A13,2B6, 2C8, 2C9,2C18,2C19,2D6,2E1,2F1,2J2,2R1, 2S1,2U1, 2W1

Metabolismo esteroides y xenobiticos

CYP 3 1 3A4, 3A5, 3A7 y 3A43 Metabolismo de xenobiticos

CYP4 6 (A,B,F,V,X,Z) 4A20, 4A22, 4 A114 B14 F24 F34 F84 F11, 4F12, 4F224V2, 4X1 y 4Z1

4A11,4B1,4F2,4F3 y 4F8 participan en:

Metabolismo de cidos grasos y hidroxilacin,Metabolismo de cidos araquidnico,Sntesis de 12R-HETE),Metabolismo de cidos araquidnico (20-HETE),Leucotrienos (LTB 4) yprostaglandinas (19R hidroxilacin),respectivamente.

CYP 5 1 5A1 Metabolismo cido araquidnico(Actividad de Sintetasa del Tromboxano A2 )

CYP 7 2(A,B) 7A7 B

Biosntesis de cidos biliaresSntesis de Neuroesteroides

CYP 8 2(A,B) 8 A8 B

cido araquidnico (prostaciclina sintasa)Biosntesis de cidos biliares (12hidroxilasa)

CYP 11 2(A,B) 11A1

11B1

11B2

Biosntesis de esteroides(colesterol a pregnenolona)Sntesis de cortisol(11- hidroxilacin de 11 desoxicortisol)

Sntesis de aldosterona(18 hidroxilacin de corticosterona)

CYP17 1 1 Biosntesis de esteroides, testosterona yestrgenos (12hidroxilasa)

CYP19 1 1 Biosntesis de esteroides (actividad aromatasa)

CYP20 1 1 ?

CYP21 1 1 Biosntesis de esteroides y cortisol(C21 esteroides sintetasa)

CYP 24 1 Catabolismo de la vitamina D

CYP 26 3(A,B,C) 26A 126B 1

26C 1

Metabolismo del cido retinoico (trans hidroxilasa)Posible papel metabolismo cido retinoico Posible

papel metabolismo cido retinoicoCYP 27 3(A,B,C) 27A 1

27B 127 C 1

Biosntesis de cidos biliares (esterol 27 hidrolasa)Activacin de la vitamina D3 (1hidroxilacin)?

CYP 39 1 39 Metabolismo del colesterol24(24 hidroxicolesterol 7 hidroxilasa)

CYP 46 1 46 Metabolismo del colesterol(24 colesterol hidroxilasa)

CYP 51 1 51 Metabolismo del colesterol(lanosterol 14- desmetilasa)

TABLA 1


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TABLA 2Principales subfamilias de CYP450 en Humanos y sustratos in vivo o in vitro

sobre los que actan inductores e inhibidores especicos. Modicada de (2,3,4,9,33)

CYP450ubfamilia

Sustratos (en negrita la actividad enzimtica caracterstica de la familia)y cursiva inductor Inhibid

1A

Hidrocarburos aromticos policclicos (metil colantreno) Cafena, teolina, haloperidol, triptilina, Amitriptilina y latacrine, clomopramina, mirtazapina,

olanzapina, clozapina, paracetamol, propanolol 7-etoxiresoruna Fenacetina(O-de-etilacin)

Inductores: Nicotina, Omeprazol,fenobarbital, primidona, rifampicina, metilcolantreno,repollo,brocoli, colior y carne asada

Furallina

7-8-benzoaMetoxsalemFluvoxaminaCiprooxacin

1B Algunos hidrocarburos aromticos policclicos 17 beta-estradiol

2A Metilnitrosamino-1-(3-piridil)-1-butanona (NNK), nitrosamina encontrada en el tabaco, nicotina Cumarina (7-hidroxilacin)

Inductores: Barbitricos y antiepilpticos

DietilditiocarbMetoxsalem8-metoxipsorLexotol, PilocTranilcipromin

2B 4-hidroxilacin de ciclofosfamida, 7-bencil-oxiresoruna S-Mefenitona (N-demetilacin) ciertos barbitricos,

7-etoxi-4-triuorometilcumarina (7EFC)Inductores: Pesticidas, fenobarbital, rifampicina, nevirapina, efavirenz

FluoxetinaSertralina

CimetidinaTiotepa

2C S-Mefenitona, omeprazol, proguanil, ciertos barbitricos, diazepam (valium), propanodol,imiprimina, ibupreno, naproxeno, propanolol, ciertos herbicidas

Fenitionina, drogas anti-inamatorias como el ibuprofeno, warfarina, tolbutamida Taxol, cido retinoico Paclitaxel 2C19-Mefenitona(4-hidroxilacin) 2C9 Diclofenaco, Warfarina 2C8,Tolbutamida ( hidroxilacin) (sustrato de toda la familia 2C)

Inductores : Fenitona,ritonavir, carbamacepina, rifampicina,predinisona

2C8, SulfafenRetinovar, Iso2C9/2C19SulfafenazolMetronidazolKetoconazolFucozanol, FlDietilditiocarb

2D Antihipertensivos: Debrisoquina Beta-bloqueantes: metoprolol, propanodol, bufuralol, carvedilol Antidepresivos: nortriplina, desipramina, clomipramina, imipramina Neurolpticos:tioridacina, perfenazina, triuperidol, clozapina Opiaceos: dimetilacin de codena a morna Antiarrtmicos: Lidocaina ecainida Clorpromazina, destrometrorfano, encinide, haloperidol, nortriptilina, timolol, verapamilo 2D6 Bufuralol (1-hidroxilacin), clozapina, paroxetina, uoxetina, tamoxifen, bupropion,

risperidona, amitriptilina,clomipramina, venlafaxina, metoprolol, vincristina Carvedilol, lidocana, ecaidina, metoclopramida, codena, tramadol Dextrometorfan(O-demetilacin) Sustratos endgenos (catecol-o-metil transferasa) y 21 hidroxilacin de esteroides

Inductores : Dexametasona, rifampicina

Quinidina, RaParoxetinaFluoxetinaVenlafaxina

ClomipraminaHaloperidolSertralinaCimetidinaDifenidraminCocana, MirtAmitriptilinaNefazodonaClorpeomazin

2E Tetracloruro de carbono, benceno, cloroformo,estireno, anilina Acetaminofn 1.3 butadieno Etilenol, N nitrosaminas las activa a mutgenos y carcingenos Etanol,acetona, halotano paracetamol, clorzoxazona, enurano, acetol, clormetilazol, dietilester Clorzoxazona (6-hidroxilacin) P nitrofenol (hidroxilacin)

Inductores : Acetona, etanol, piridina, isoniazida, isopropanol, pirazol

DietilditiocarbDisulramIsotiocianatoDihidrocoasaClormetilazol

3A Diazepam (Sustrato de toda la familia 3A) Midazolam Flunitrazepam Quinina Dextrometorfam (N-demetilacin) Testosterona (6--hidroxilacin) Nifedipina oxidacin 60% de drogas usadas clinicamente como eritromicina, nifedipina, lidocana, ciclosporina,

17a-etnilestradiol, tamoxifeno, lovastatina, dapsona, testosterona, cortisol, eritromicina,lidocana, warfarina, cocana, dapsona, metrotrexato, imipramina, cido valproico, diltiazen,nifedipina, tacrolimus, amiodarona, carbamazepina, cisaprida, ciclosporina, lidocaina,verapamiloy vincristina entre otros

Mismo patrn de sustratos que CYP3A4 Forma fetal; metaboliza sustratos del CYP3A4

Inductores : Carbamazepina, fenitona, prednisona, dexametasona, rifabutina, fenobarbital,primidona, rifampicina, estress crnico, hierba de san juan y glucocorticoides

TroleandomicKetoconazolFluvoxaminaCiprooxacinClaritromicinaCimetidinaDiltiazemAlcoholEritromicinaFluoxetina

4A cidos grasos, clobrato (droga hipolipidmica)


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nombre, a los estudios de Omura y Sato en 1964(19), quienes demostraron la naturaleza hemo-proteica, con capacidad de unirse al monxido de

carbono (CO) tras ser reducido por NADPH o porla ditionita. Ms adelante se relacion su funcincataltica con el metabolismo de frmacos y com-puestos txicos.

Actualmente, se sabe que el CYP450 es la oxi-dasa nal de un complejo multienzimtico del tipode tiolasas, presentes no solo en el hgado sinoen diferentes tejidos y en glndulas del cuerpocomo en el rin, pulmn, piel, intestino, cortezasuprarrenal, testculos, placenta, linfocitos, ovariosy otros (8). Es particularmente activo en tejidosinvolucrados en el procesamiento de alimentos(hgado y en glndulas suprarrenales). En las c-lulas eucariotas se han encontrado prcticamenteen todas las membranas subcelulares examinadas,siendo la mitocondria y el REL las fuentes msimportantes y principales en el estudio del polimor-smo gentico (15), por su ya probada relacin conel desarrollo de diversos tipos de cncer asociadoscon el metabolismo y degradacin de xenobiticosambientales (1). El CYP450 presenta una enorme versatilidadfuncional debido a la cantidad de procesos quecataliza y la poca especicidad que tiene a lossustratos que metaboliza. Interviene en reacciones

de oxidacin, reduccin e hidratacin o hidrlisis(8, 20). Entre las oxidaciones catalizadas porCYP450 se incluyen hidroxilaciones aromticas yalifticas, desulfuraciones, N- y S- oxidaciones,epoxidaciones, O-, N- y S- desalquilaciones, des-aminaciones, desulfuraciones, deshalogenaciones,y deshidrogenaciones.

En el mecanismo de oxidacin del CYP450,(Fig. 1) participan: el hierro (Fe3+) presente en elgrupo hemo del CYP450 oxidado, el xenobionteo sustrato (RH) y el o los productos hidroxilados

(ROH), adems el NADH, el oxgeno molecular yel agua. Una caracterstica del grupo hemo delCYP450, a diferencia con el de las hemoglobinas,

es que la quinta valencia del hierro est coor-dinada con el grupo SH de la cistena, por ello, elnombre de tiolasas. En las reacciones enzimticasde monooxigenacin (monooxigenasas u oxidasasde funcin mixta); interviene el oxgeno moleculary NADPH, este mecanismo enzimtico est asocia-do con el estrs oxidativo, ya que en este ciclo dexido-reduccin se liberan anin superxido (O2

) yperxido de hidrgeno (H2O2), con la participacinde la peroxidasa se forma agua y el mecanismo dela hidroxilacin de un sustrato orgnico RH (sus-trato principal) al producto hidroxilado (R-OH) esa expensas de uno de los tomos de una molculade oxgeno. El otro tomo es reducido a H2O por losequivalentes de reduccin proporcionados por elNADH o NADPH (cosustrato), habitualmente trans-feridos al CYP450 directamente o va citocromo B5,gracias a una avoprotena xido reductasa, as eltraspaso de electrones desde el NADPH al CYP450,es catalizado por la enzima de membrana NADPHCYP450 reductasa (Fig. 1).

Familias de CYP450

A la fecha se han descrito ms de 74 familias de la

superfamilia de CYP450, 14 presentes en mamfe-ros y dentro de stas 26 subfamilias, de las cuales,20 se han encontrado en el genoma humano (15).Para nes prcticos, se denominan por un smboloraz (CYP), seguido de un nmero arbigo para lafamilia, una letra para la subfamilia y otro nmerorabe para el gen especco. Siendo las familias1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 las principales en elmetabolismo humano ver Tablas 1 y 2 (21).

Las primeras familias de CYP450 estudiadascorresponden a las familias 1, 2, 3 y 4, descritas

Figura 1.Mecanismode hidroxilacin por elcomplejo enzimticodel CYP450, en elmetabolismo delRH (xenobitico) alR-OH (xenobiticohidroxilado) y agua

(H2O), participa elNADPH y Oxgenomolecular que danNAD+y perxido dehidrogeno (H

2O

2), la

avoprotenas (FMN-FAD) y el CYP450reductasa, (8, 9, 15).


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en el metabolismo de xenobiticos o molculasexgenas entre ellos los frmacos o medicamentos(5, 15), mientras que las familias 5, 7, 11, 17, 19,21 y 27 del CYP450 participan, principalmente enel metabolismo de molculas endgenas de natu-raleza liposoluble (Tabla 1). No obstante, ambasfamilias pueden participar en ambos metabolis-

mos (Tablas 1 y 2). Particularmente, es el casodel CYP450 2E1, ste est comprometido en elmetabolismo oxidativo de medicamentos, procan-cergenos y protoxinas, y es inducible por consumode grasas y adems muestra una correlacin po-sitiva en pacientes diabticos tipo 1 con un pobrecontrol metablico, lo que podra servir como unbiomarcador para un buen control metablico enpersonas con diabetes mellitus (14). En el hombre, los citocromos de mayor rele-vancia en la farmacogentica son los siguientes, elCYP450 3A4, isoforma responsable de la oxidacinmetablica de ms del 50% de los frmacos de

uso clnico (7), los CYP450 2C y 2D que participanen el metabolismo de antidepresivos, opiceos,neurolpticos etc. (Tabla 2), y el CYP450 2 queparticipa tanto en el metabolismo de esteroidescomo de xenobiticos y es el que presenta mayorcantidad de subfamilias, en algunos miembros deesta familia, como 2J2, 2T, 2V y 2W hasta el mo-mento, no se ha demostrado que participen en elmetabolismo de xenobiticos (8). Por otra parte, como los miembros del CYPparticipan en el metabolismo de esteroides, stosresultan ser los responsables de la respuesta dife-renciada a nivel de sexo, a frmacos y a xenobiti-cos, por el hecho que la hidroxilacin de hormonasocurre por estos mecanismos enzimticos, de talmanera que en las mujeres estn inducibles, lo cuallas hace responder de manera diferente a frmacosdependiendo de sus caractersticas inductoras oinhibidoras. El control de la regulacin en la induccin de lasuperfamilia de citocromos es a travs de receptoresnucleares. Para la familia CYP450 1, con dos subfa-milias y 3 genes 1A1, 1A2, 1B1, el control transcrip-cional de la expresin de la enzima es comn y vareceptor nuclear aril hidrocarburo (AhR) (8).

La superfamilia CYP450 2, incluye 20 subfami-lias, no comparten vas comunes de regulacinen su induccin, y participan distintos receptoresnucleares como el: receptor activo constitutivo(CAR), AhR, receptor X pregnano (PXR) y el delcido retinoico (RXR) (8). CYP450 3 en el hombre contiene, slo una fa-milia con cuatro genes (3A4, 3A5, 3A7 y 3A43).De los cuales el 3A4 y 3A7, estn regulados porel receptor nuclear PXR mientras que el 3A5 porel receptor para glucocorticoides.

Por ello, el estudio de la induccin e inhibicin deCYP450 por molculas xenobiticas y endobiotaso endgenas es de gran trascendencia, no slo eninvestigaciones de farmacologa, farmacogenticasino toxicologa ambiental, ya que algunos com-puestos actan como inductores en alguna de lafamilia de CYP450 y en otras como inhibidores, tal

es el caso del alcohol y la cocana, por consiguiente,tendrn repercusiones adversas en algunos trata-mientos mdicos. Adems, algunas presentacionesde los frmacos vienen en forma inactiva, y parasu biodisponibilidad requieren metabolizarse, encambio otros vienen activos y durante su meta-bolizacin se inactivan, lo que hace ms complejola terapia personalizada.

Polimorsmos genticos de algunas familiasde CYP450

Los polimorsmos comprenden cambios en la se-

cuencia de nucletidos dentro de los genes, modi-cando la expresin de stos; los ms estudiadosson aquellos que involucran: cambios en un slonucletido (SNP); duplicaciones de nucletidos quealargan la secuencia simple (SSLP) y la prdida oganancia de nucletidos, por delecin y/o insercinde stos. Los polimorsmos ms identicados en tornoa las enzimas de la familia de CYP450 son lasrelacionadas a la carcinognesis ambiental y losinvolucrados en la respuesta aguda a medicamen-tos (RAM). Estn involucrados con el grado de laactividad enzimtica, clasicndolos como metabo-lizadores: ultrarrpidos (UM), rpidos o extensivos(EM), intermedios (IM), lentos (PM) (5).

Cabe sealar que en muchos de los casos en lostratamientos neurolgicos y psiquitricos, las RAM,estn ms asociadas a la inducibilidad de las en-zimas, por xenobiticos -incrementan la actividadhasta 400 veces-, que a las propias decienciasgenticas (8).

CYP450 1A1se encuentra en todos los tejidos,pulmones, linfocitos, glndulas mamarias, pla-centa entre otros, constituye la mayor fraccin

del CYP450 extraheptico, codica para la enzimaaril hidroxilasa, lo que contribuye a la toxicidadde carcingenos. En este gen se ha descrito unpolimorsmo para cncer de pulmn. El CYP4501A1 activa a las nitrosaminas, aatoxinas y prin-cipalmente, arilaminas, generando compuestosque se unen al ADN. Esta familia se induce porel humo de tabaco, carne carbonizada, dioxinas,rafamicina y el omeprazol; localizado en el cro-mosoma 15.


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CYP450 1A2 se encuentra exclusivamente enel hgado, comprende del 10 al 15% de toda laactividad de CYP heptico, est ligeramente au-mentado en hombres, su gen est localizado en elcromosoma 15, presenta polimorsmo gentico yaque los asiticos son PM de metilxantinas (cafena)y los caucsicos son EM. Se induce por hidrocar-

buros policclicos, compuestos indlicos, algunosfrmacos (fenitona, omeprazol), siendo el humodel tabaco el inductor ms activo en esta familiade CYP450. Existen 6 variantes allicas del geneCYP450 1A2 correlacionadas con los aumentos ydisminuciones en los niveles de induccin por elhbito de fumar (15). Se ha detectado que si unindividuo deja de fumar drsticamente y mantienelas dosis de frmacos puede sufrir intoxicaciones.Metaboliza drogas como clozapina, teolina y ta-crina entre otras.

CYP450 1B1constituye una fraccin importante

extraheptica con expresin en casi todos los te-jidos (rin, pulmn, prstata, glndula mamaria,ovarios). Cataliza el metabolismo de hidrocarburospolciclicos y arilaminas, su sobreexpresin estasociada con algunos tumores (15).

CYP450 2A1, en esta familia el CYP450 2A6 esel polimorsmo ms interesante; constituye el4% del total de CYP450 en el hgado, tambin seha detectado en mucosa nasal de adultos y fetal,el polimorsmo gentico se basa en el papel quedesempea en el metabolismo de la nicotina, re-lacionndose con el comportamiento en el hbitode fumar. Las deleciones en el gen se han aso-ciado con la reduccin en el riesgo de desarrollarcncer de pulmn. Los genes de esta familia, selocalizan en el cromosoma 19 (22) y se inducecon fenobarbital, la rifampicina y otros frmacosantiepilpticos.

CYP450 2B6representa del 1 al 2% en el hgado,entre sus sustratos se encuentra el 6- aminocrise-no, metoxicloro y la ciclofosfamida. Los genes selocalizan igualmente en el cromosoma 19 y tam-bin se inducen por fenobarbital y la rifampicina.

CYP450 2C, en el hombre la familia 2C est in-tegrada por cuatro genes CYP2C8, 2C9, 2C18,2C19, siendo el 2C9 el ms abundante, constituyeaproximadamente el 20% del total de contenidode CYP450 en el hgado aunque tambin se halocalizado en el intestino. Las subfamilias msabundantes son el 2C9, y 2C19, y todos los genesde estas subfamilia se localizan en el cromosoma10. La rifampicina es el inductor ms potente enesta familia de CYP450.

CYP450 2C9, en donde - 2C8, 2C9 y 2C10 - sonmuy similares, se agrupan como 2C9, no pre-sentan diferencias clnicas entre ellos; los genesse encuentran junto con los del CYP450 2C19 yconstituyen el 20% de actividad en el hgado. Haypolimorsmo gentico ya que 2% de los japonesesy de 6 a 9% de los caucsicos son PM, sus sustratos

son los antiinamatorios no esteroideos incluyendolos inhibidores de las ciclooxigenasas.

CYP450 2C19 representa 20% de la actividadde CYP450 en el hgado, presenta polimorsmogentico, se han descrito 7 alelos la mayora confenotipos de PM, en 2 a 6% en caucsicos 15 a20% en japoneses y de 10 a 20% en africanos.

CYP450 2C18aparentemente no se expresa enhgado, se desconoce su actividad funcional y lasimplicaciones fenotpicas de las formas polimr-cas identicadas hasta el momento.

CYP450 2D, en el hombre solo se ha identicadola familia 2D6, constituye de 1.5% a 2% del to-tal de enzimas de CYP450 del hgado, su gen estlocalizado en el cromosoma 22, su actividad nocambia con la edad aunque es ligeramente menoren mujeres. Tambin se expresa en duodeno, riny cerebro. Tiene ms de 100 alelos polimrcos yexisten menos de 30 alelos decientes en actividadenzimtica, de los cuales 95 a 99% constituyenfenotipos PM donde 14% de los caucsicos tienenalelos defectuosos autosmicos recesivos. Se haespeculado que pueden tener mayor riesgo para laenfermedad del Parkinson, contraer cancer de h-gado o de pulmn (8, 15). Se conocen pocos induc-tores en el hgado (desametaxona, rimfampicina yla mirtazapina) (23). No obstante, datos recientesen ratas indican la induccin por el tabaco, deesta familia en el cerebro, quizs el modelo para elestudio de esta familia sea el cerebro. El impactoclnico del polimorsmo gentico esta asociado ala respuesta teraputica de los: antiarrtmicos,antidepresivos tricclicos, neurolpticos entre otros(Tabla 2). Opiceos como la codena son metabo-lizados a morna, a travs de una O demetilacin

por el CYP450 2D6. De tal manera que la codenapuede traer consequencias distintas administradaen metabolizadores lentos y ultrarpidos (25). Cabe mencionar que esta familia de CYP450 2Dtiene que ver con enzimas como metil transferasas,al igual que los CYP1A1 y 1B1 involucrados en laconversin de estrgenos a catecol estrogenos porla catecol metil transferasas (COMT) por lo quesu induccin debe de estar ms controlada (24),al igual que en el caso de las acetil transferasasCYP450 1A (25), ambas transferasas regulan la


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expresin de genes y podran favorecer la inesta-bilidad gnica y por consiguiente, ser la causa decncer, y/o de las malformaciones congnitas.

En el Homo sapiensla expresin CYP450 1A1 yla acetilacin estn relacionados con carcinogne-sis ambiental (1). Igualmente, se ha reportado unaasociacin entre los polimorsmos de la catecol

metil transferasa y la carcinognesis espordicade prostata (24).

CYP450 2E1 es uno de los CYP450 ms im-portante en el metabolismo de cancergenos ysolventes orgnicos (31) constituye 5% al 10%de la actividad de CYP450 en hgado, tambin seha detectado en intestino, leucocitos, rin in-testino. Los genes de esta familia se localizan enel cromosoma 10, los inductores ms potentesson: el alcohol, la ingesta en grasa y la isoniaci-da, pero tambin se modula por ciertos estadossiopatolgicos tales como diabetes, obesidad,

ayuno y disfuncin heptica, por el hecho queesta familia se induce tambin con cetocidosy cetonas por lo que personas obesas y diabti-cas, al igual que los fenilcetonricos podran sersusceptibles a compuestos como los solventesorgnicos, N-nitrosaminas, frmacos o medi-camentos (Tabla 2) y adems los predispondratambin al cncer y a las malformaciones gen-ticas. El resto de las subfamilias pertenecientes aCYP2 incluyen enzimas extrahepticas de muy bajaexpresin, entre ellos se encuentran los CYP4502J2 y 2F1 que metabolizan molculas endgenasy xenobiticas, respectivamente.

CYP450 3, en el hombre esta familia contiene unanica subfamilia con cuatro genes CYP450 3A4,3A5 , 3A7 y 3A43, siendo el ms abundante 3A4y corresponde al 30% del total de enzimas delhgado, participa en el metabolismo de innidadde drogas (Tabla 2), tambin se localizan en eltracto gastrointestinal, y en la pared del intestino,la subfamilia 3A5 es la menos abundante en el h-gado, se localiza principalmente en pulmn, rin,colon, esfago y glndula pituitaria. La subfamilia

3A7 se encuentra en el tero, y en el hgado fetal;los genes de esta familia se localizan en el cromo-soma 7. Su actividad es 20% mayor en mujeres, lomismo que en nios y jvenes. Contrariamente alCYP450 2E1, el alcohol es uno de sus inhibidores,lo que traera repercusiones fatales en coadminis-traciones por interacciones medicamentosas, tales el caso de tratamientos antifngicos azlicosinhibidores del CYP450 3A4 con su sustrato lacisaprina utilizada para la dispepsia ulcerosa (8).

METABOLISMO DE XENOBITICOS

Las enzimas que metabolizan compuestos xeno-biticos se han clasicado histricamente en doscategoras: Fase I y II. Las de fase I, tienen unamisin metabolizadora que corresponde a la super-familia de CYP450 y las de fase II, conocida como

fase de verdadera destoxicacin, que tienen lamisin de conjugar los productos del metabolismoo los sustratos, directamente con otros compuestospolares para su rpida eliminacin en orina.

El metabolismo de fase I, siempre va actuardentro de la clula acompaado de las enzimasde fase II, encargadas de la conjugacin de al-gunos compuestos txicos per se o activos quese generaron en la fase I, con molculas polares.En la fase II, en el proceso de conjugacin parti-cipan enzimas de tipo transferasa, encargadas detransferirles grupos como: glutatin, aminocidos,acetatos, sulfatos, azcares. De ah su nombre:

glutatin S transferasa (GST), acetil transferasa(AT) sulfotransferasas (ST), Glutatin metil trans-ferasa (GMST1), UDP-glucuronil transferasas, UDPglucosil transferasas y N acil transferasas, las demayor impacto en el proceso de destoxicacin.Las primeras igualmente han sido utilizadas comomarcadores biolgicos de exposicin ambiental ycomo factor de riesgo en la predisposicin al cncerde prstata, gstrico, (26, 30, 32) entre otros.La GST es una enzima de una familia multignica,algunos de los genes se localizan en el cromoso-ma 22 y otros en el 11 y est asociada con estrsoxidativo y carcinognesis ambiental (30). En la mayora de los xenobiticos, una vezadentro, (Fig. 2) primeramente actan las enzimasde fase I, los metabolitos generados o las propiasmolculas no metabolizadas actuarn sobre sudiana, o podrn resultar txicos y mutagnicospara la clula, dada su reactividad de unirse co-valentemente a protenas y cidos nuclecos o poruna perturbacin en el ciclo celular provocada porel estrs oxidativo, de la fase I, posteriormenteactuarn las enzimas de la fase II. Por tanto, se hadetectado que existe una expresin diferencial delos genes de las enzimas de la fase I y fase II, ya

que algunas sustancias van a actuar como induc-toras (agonistas) o represoras (antagonistas) delos genes que codican para las enzimas de fase Iy II, permitindoles regular su propio metabolismo(10).

De tal modo, el que una droga, carcingeno oagente teraputico resulte inocuo para la clula,va a depender de varios factores entre ellos losambientales asociados al polimorsmo genticode las fases I y II, a saber:


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1. Cantidad formada de sustratos intermedios2. Estabilidad qumica de stos3. Cercana de las enzimas de fase II, es decir,

aquellas enzimas capaces de formar conjugadoscon el metabolito, que facilitan su excrecinevitando los efectos adversos.Por otra parte, la actividad txica o carcinog-

nica de los compuestos qumicos depender noslo del polimorsmo gentico de la fase I y faseII, sino en gran medida de la exposicin a losfactores ambientales que las regulen.

A este respecto hay evidencias acerca de las

interacciones genticas de GSTM1 y los polimor-smos de los CYP450 y las interacciones gentico-ambientales (humo de cigarro, alcoholismo etc.)con la relacin y susceptibilidad a diferentes tiposde cncer (26-29). Cabe mencionar que los poli-morsmos en la GST, como deleciones, mutacio-nes (GSTM1) y deciencias han demostrado serbuenos marcadores genticos en varios tipos decncer (30), mostrando una correlacin positivaentre genotipos nicos y combinados de CYP4501A1 y GSTM1 en el cncer de pulmn.

Las isoenzimas del CYP450 ms estudiadas conrelacin al cncer son: 2D6; 2C19; 2C17 y la 1A1,por su participacin en la biotransformacin dexenobiticos: hidrocarburos aromticos, nitrosa-minas, dioxinas, compuestos derivados del humodel cigarro, entre otras. En la fase II, destacan lasGTSM1 (GTSmu) y GSTT1(GSTpi) involucradas enla detoxicacin de compuestos potencialmentecancergenos (30). En la carcinognesis ambiental; se conocenms de 5 docenas de diferencias farmacolgicasdescritas en el Homo sapiensy al menos existen

tres polimorsmos de la expresin CYP450, asaber la: acetilacin, debrisoquine 4-hidroxilasay aril hidroxilasa (1). En la iniciacin de la tumorognesis por con-taminantes qumicos ambientales se requieren deal menos tres eventos, en los cuales el sistemaCYP450 juega un papel importante en la forma-cin de molculas reactivas carcinognicas quereaccionan con el ADN formando aductos, queescapan de los procesos usuales de reparacindel ADN causando cambios de secuencia de las

Figura 2.Reacciones de activacin o inactivacin mediadas por enzimas de la Fase I CYP450 y la Fase II deconjugacin a grupos polares por transferasas.

Blanco

XenobiticoUnin a

Protenas DNA

Toxicidad

Carcinognesis

Autoinmunidad

ActivacinFase 1CYP450

Fase IITransferasas Inactivacin

Metabolito reactivo

Conjugado polar

Excrecin

Eliminacin

Fludos corporales


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bases y rearreglos en el ADN (1), trayendo comoconsecuencia la activacin de protooncogenes. Sinla expresin gnica del CYP450 el metabolismode estos qumicos no ocurrira y por consiguienteno habra dao al ADN, sin embargo si estos nose metabolizan pueden acumularse en el cuerpo,alterar las funciones celulares, siolgicas y favo-

recer al desarrollo de enfermedades, o tener unefecto txico.

MECANISMOS DE TOXICIDAD DE XENOBI-TICOS POR EL SISTEMA CYP450 Y CARCINO-GNESIS

Bsicamente, se pueden distinguir tres meca-nismos para el desarrollo de la toxicidad delxenobitico, a saber: por acmulo de frmacosno metabolizados a causa de una deciencia delsistema de CYP450, por efecto de la reactividadde los metabolitos producidos por CYP450 y por

aspectos inmunolgicos. En el primer caso, la toxicidad se debe a laacumulacin en cantidades excesivas de la drogano metabolizada, la cual depender de dos meca-nismos, uno estrictamente gentico por decien-cias genticos y la otra por factores ambientalesque inuyen en la disminucin de la actividad delCYP450, generalmente por inhibicin con otrosfrmacos o xenobiticos. En el segundo caso, es por la formacin demetabolitos de naturaleza electroflica o radica-les libres resultantes de la actividad del CYP450,entre estos metabolitos tenemos a las quinonas,y a los epxidos, compuestos que reaccionan concentros nucleoflicos ricos en electrones, como losgrupos tioles o sulhidrilos (SH) de la cistena, elimidazol de la histidina y el OH de la serina o de lasbases pricas y pirimdicas del ADN, entre otros.En el caso de los sulfhidrilos libres y las unionesdisulfuro, stos participan en una gran cantidadde actividades biolgicas, como permeabilidadcelular, condensacin de cromosomas, segrega-cin de cromosomas y son parte de la estructuraproteica, en el centro activo de una gran cantidadde enzimas como metaloproteasas, caspasas,

DNAsas, glutatin transferasas y las propias delsistema enzimtico CYP450 y en los factores detrascripcin. Haciendo un parntesis para subrayar la im-portancia de estos grupos, en el ao 1979, Couti-o propuso, su participacin en la induccin demutaciones y aneuploidias por compuestos comolos depolarizantes de membrana. Con el empleodel sistema de anafases, en ausencia del sistemametabolizante y a corto tiempo de exposicin, de-tect un increment en los husos multipolares y la

segregacin defectuosa de cromosomas. Coutio,consider que este efecto era a causa de cambiosen la relacin de SH, y los S_S de protenas invo-lucradas en la segregacin cromosmica inducien-do aneuploidias, tal es el caso del halotano y eltetracloruro de carbono entre otros (33, 34), steultimo se le ha asociado con la carcinognesis

heptica. Considerando el peso que tiene el metabolismode drogas, en la produccin de compuestos elec-troflicos, altamente reactivos como los epxidosdonde su blanco directo es el ADN, no debemosolvidarnos que estos tambin de forma indirectapueden alterarlo al unirse a protenas, a travsde los grupos tioles mismas que podran estarasociados en la produccin de mutaciones queconducirn a la carcinognesis, y no slo con laproduccin de aductos como podra ser el caso delmetabolismo de la aatoxina B1 y el tamoxifenoinvolucrados en carcinognesis heptica.

Finalmente, el tercer mecanismo involucra as-pectos inmunolgicos, vistos desde dos perspecti-vas: 1.- La mayora de los metabolitos altamenteelectroflicos se unen covalente a grupos funcio-nales de protenas tisulares entre otros grupostioles - , y actan como substancias antignicasy como haptenos, iniciando la produccin de au-toanticuerpos causando autoimunidad y toxicidad(20) y 2.- La expresin de los genes participantesen la produccin de anticuerpos y la actividad delas enzimas del sistema CYP450, estn asociadasde alguna manera, como lo sugieren algunosmodelos experimentales, en donde los agentesinmunosupresores suprimen la expresin delCYP450 hasta un 60% (25), por lo cual, es probableque la induccin de anticuerpos tambin dependade los mecanismos de induccin de CYP450, porotro lado, los genes de algunas globinas de lacadena de inmunoglobulinas estn en los mismoscromosomas de algunos de los CYP450. Adems,tanto la respuesta inmune como la qumica se venafectados por hormonas esteroideas, y algunosinductores o inhibidores de la respuesta inmuneafectan a la respuesta qumica y viceversa. De tal manera, que es posible que los mecanis-

mos de defensa qumica e inmune estn asociadosy regulados de manera semejante o coordinada-mente, ya que ambos requieren de la induccin desntesis de protenas, ya sea a travs de factoresde trascripcin que interacten con el receptoresnucleares o directamente a traves de los receptoresnucleares. Por ltimo, la mayora de los xenobiticos y lossustratos endgenos como ya se mencion, son in-ductores del sistema de CYP450 y por su naturalezalipoflica, estn acoplados a receptores nucleares


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(esteroideos) -actan como factores de trascripcinde genes entre ellos el receptor constitutivo delandrostano (CAR), cido retnoico (RXR), receptordel pregnano (PXR), receptor de proliferacin deperoxisomas (PPAR), y de hidrocarburos policcli-cos (AhR), que inducen a los CYP450 2C9, 2B, 3A,1A y 1B, respectivamente (8). La mayora de los

receptores nucleares, entre ellos los receptoresesteroideos, poseen un dominio de cistenas, porlo que nuevamente los grupos tioles parecen jugarun papel muy importante en la induccin de lasenzimas del CYP450, de manera inespecca porla gran mayora de la xenobiticos y especca porlos sustratos endgenos, as como, tambin de suparticipacin en la respuesta inmune.

Xenobitico en casa: Plata coloidal

Finalmente, queremos exponer algunas conside-raciones entorno a la plata coloidal, y considerarla

como un xenobitico y una molcula ideal en elmodelo de la coordinacin entre la respuestainmune y la qumica. La plata coloidal - coloide de plata unida a pro-tenas como albmina o grenetina- se usa comodesinfectante (de agua, frutas y verduras), yadems se utiliza de manera crnica y sin ningu-na restriccin, pues las dosis son aparentementeinocuas; sin embargo, como todo metal, la platatiene anidad por los grupos tioles de las protenas,entre ellas los receptores esteroides o nucleares ypor lo mismo estara actuando como un factor detrascripcin, en genes asociados o relacionados yasea con la defensa inmunitaria y/o la defensa qu-mica, es decir que podra actuar como xenobiticoy/o inmungeno. Como toda molcula extraa,puede presentar ambas funciones a pesar que porsus caractersticas moleculares (peso molecular),funcionara ms como antgeno o hapteno, quecomo xenobitico. Sin embargo, si consideramosque los genes pudieran ser regulados de maneramuy similar, la plata coloidal afectara ambos me-canismos de defensa. Mencionamos que tanto losgenes para la familia del CYP450 y la globina de lacadena ligera se encuentran en el mismo cromo-

soma. Datos experimentales recientes apoyan elhecho que la plata induce la respuesta inmune yla respuesta qumica, pues se ha visto que inducela presencia del CYP450 en linfocitos cultivados e

incrementa el nmero de linfocito y clulas plas-mticas (34). Por tanto, la plata coloidal puede representar unriesgo no slo para el desarrollo de cncer y enfer-medades crnico degenerativas (asma, alergas,diabetes, hipertensin, problemas de tiroides, yrenales), sino para los tratamientos mdicos. Por

ello, es de gran transcendencia, realizar estudiosentorno a los polimorsmos de citocromos comobiomarcadores de exposicin ambiental, y su re-lacin con la respuesta inmune, en este caso enla poblacin expuesta a la plata coloidal con el nde identicar sus implicaciones a la salud.

CONCLUSIONES

Actualmente, estamos expuestos cotidianamente,a una serie de compuestos como aditivos alimen-ticios, colorantes, saborizantes, desinfectantes dealimentos como la plata coloidal, etc., aunados

a los frmacos que se consumen y los propiashbitos alimenticios (grasas, endulcolorantes);es preocupante por el hecho que basados en losupuesto por Doll y Peto, los cnceres se atri-buyen en gran medida a substancias qumicasambientales. Sabiendo la participacin que tienenlos mecanismos de defensa qumica de los orga-nismos ante molculas extraas o xenobiticos yel desarrollo de cnceres, consideramos que elestudio del polimorsmo gentico de las enzimasdel sistema de defensa qumica (CYP450) resultarde gran utilidad como marcadores de exposicinambiental. Igualmente, los polimorsmos de lastransferasas de la fase II, como la GST sernbuenos marcadores de riesgo a cncer por expo-siciones ambientales. Por estas razones el estudiode la familia de CYTP450 en poblaciones, sera degran utilidad como marcadores citotxicos, tantoen la deteccin de componentes dainos para elorganismo como en complejos moleculares for-mados por compuestos inofensivos, ya que cadavez hay ms aportaciones sobre las repercusio-nes entre las interacciones del metabolismo desustratos endgenos esteroidognicas con el delos xenobiticos. A todo esto, se le suma otro

aspecto de inters, su asociacin con la respues-ta inmune, de gran relevancia con los procesoscarcinognicos, degenerativos y autoinmunesentre otros.


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Citocromo p 450 Biomarcador