Citosinas

Concepto

Son proteínas de bajo peso molecular o glucoproteínas producidas fundamentalmente por los leucocitos además de por células que intervienen en la inmunidad innata y adaptativa que median muchas de las funciones de estas células actuando como comunicadores o mensajeros entre las células.Ellas se producen en respuesta a microorganismos y otros antígenos.

Denominación

Han recibidos múltiples nombres de acuerdo a la célula que las secretaba:Ej: Monoquinas ( monocitos y macrófagos). Linfoquinas las producidas por los LTh. Interleukinas las producidas por los linfoci- tos.Actualmente se les conoce con el nombre de citosinas.Fueron nombrándose con números a medida que se fueron descubriendo pero algunas no fueron nombradas así sino de acuerdo a la función biológica que realizan.Ej; CSF (factor estimulador de colonias). TNF y TGF ( factores transformadores de crecimiento).

Propiedades

1. Son producidas por diferentes células del sistema inmune.

En la inmunidad innata las células principales productoras de ellas son los macrófagos y en la inmunidad adaptativa los LTh.2. Tienen una vida media muy corta o sea su producción es transitoria, limitada al tiempo que dura el estímulo.3. Actúan a bajas concentraciones mediante su unión de alta afinidad a sus receptores celulares, por lo que solo se necesitan cantidades muy pequeñas de ellas para ocupar los receptores y producir un efecto biológico.

Propiedades (2)

4. Son sintetizadas en células en estado de activación.5. Son pleiotrópicas.6. Redundantes.7. Sinérgicas.8. Antagónicas.9. Sus acciones pueden ser locales y sistémicas;a) Autocrinas: Ejercen su función en la propia célula que las

produce.b) Paracrinas: Ejercen su función en células próximas o vecins.c) Endocrinas; Ejercen su función en células alejadas.

Receptores (1)

Ya vimos que las citosinas ejercen su efecto biológico a través de su unión a receptores específicos expresados en la superficie de las células sobre las que actúan.La unión a estos receptores es de alta afinidad.Estos receptores son proteínas de membrana glicosiladas que constan de:a) Una región extracitoplasmática de unión con

la citosina.

Receptores (2)

b) Una región transmembrna.c) Una región citoplasmática que interviene en la transmisión de señales a la célula.Estas vías de señalización suelen activarse por el agrupamiento de receptores inducido por el ligando, por el cual se agrupan las porciones citoplasmáticas de 2 ó más moléculas receptoras en un proceso similar a la señalización por los receptores de los LB y T para los antígenos.

Receptores (3)

Los receptores para diferentes citosinas activan vías de señalización distintas, entre estas las mejor definidas son las vías de JAK/STAT utilizadas por los receptores de citoquinas tipos I y II.La distribución de algunos de estos receptores está restringida a unos pocos tipos celulares como los de la IL-2 y 5, mientras que en otros se encuentran distribuidos en una amplia variedad de diferentes tipos celulares como los de las IL-1 y 4.

Receptores (4)

Estos receptores pueden expresarse e forma constitutiva o sea sin necesidad de ningún estímulo fisiológico o por la activación de la célula previamente.La activación celular incrementa el número de receptores por célula.Estos receptores se agrupan en familias cada una de las cuales tiene diferentes vías de señalización.

Receptores (5)

Familias de receptores:1. Clase I o receptores de hemopoyetinas.2. Clase II o receptores de interferones.3. Familia de receptores del TNF.4. Familia de receptores de quimioquinas o

receptores de siete hélices alfa transmembrana.5. Receptores de citosinas de la superfamilia de las

Igs.La mayoría de los receptores pertenecen a la clase I.

Receptores (6)

Los receptores de clase I poseen 2 proteínas de membrana:a) La cadena alfa que es la subunidad específica

de la citosina sin capacidad de enviar señales al citoplasma.

b) Cadena beta que es la unidad transductora de señal que a menudo no es específica de la citosina sino que es compartida por receptores de otras citoquinas.

Receptores (7)

Además de existir como proteínas de membrana muchos de estos receptores son sintetizados como proteínas solubles.Los receptores solubles ejercen varios efectos biológicos pero el más importante es el de antagonizar al receptor equivalente en la membrana mediante competición por la unión con el ligando de señalización celular.O sea la citosina se une al receptor soluble y no actúa sobre el receptor de membrana al estar unida al soluble y de esta forma no ejerce su función.Esto está siendo usado en medicina para bloquear la acción de citosinas fundamentalmente proinflamatorias cuyo efecto no es deseado en ciertas enfermedades o cuando es necesario inhibir el rechazo de un órgano trasplantado.

Transducción de la señal

La unión de una citosina a su receptor en la superficie de la célula diana produce su efecto activando tirosina quinasas de la familia Janus ( JAK kinases), las cuales activan factores de transcripción denominados transductores de señales y activadores de la transcripción STAT ( signal transducers and activators of transcription).Estos factores de transcripción determinan la transcripción de determinados genes cuyos productos proteicos son los que van a ejercer el efecto biológico correspondiente.

Transducción de la señal (2)

Actualmente se están produciendo anticuerpos monoclonales que bloqueen estos receptores en el tratamiento de afecciones donde hay exceso de ellos.Ej: An monoclonales contra el TNF en pacientes con artritis reumatoride.

Antagonistas de las citosinas

Son de 2 tipos;1. Los que provocan el bloqueo del receptor al unir a

él.Antagonista del receptor de IL-1.2. Los que inhiben la acción de las citosinas al unirse a ellas.Se les llama también receptores trampa o decoy receptors.SIL-2R se une a la IL-2 impidiendo si interacción con su verdadero receptor.

Antagonistas de las citosinas (2)

Este inhibidor se usa como marcador de la existencia de actividad crónica en enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA).También se han encontrado receptores de este tipo para las IL - 1, 22 y TNF.Algunos virus han evolucionado y producen proteínas que se unen e inactivan a las citosinas.

Clasificación

1. Citosinas que intervienen en la inmunidad innata.

2. Citosinas que intervienen en la inmunidad adaptativa.

3. Citosinas que intervienen en la estimulación de la hematopoyesis.

4. Citosinas que intervienen en la inflamación.

Citosinas que intervienen en la inmunidad innata

Aquí intervienen :TNF, IL- 1, 12, 10, 6, 15 y 18, así como interferones tipo I ( alfa y beta).Ellas se producen de forma inmediata después del contacto de células implicadas en esta inmunidad con un agente extraño y la principal fuente de ellas son los macrófagos activados.Ellas desempeñan papeles fundamentales en esta inmunidad frente a diferentes clases de microorganismos.

Citosinas que intervienen en la inmunidad innata (2)

• 1. En las infecciones por bacterias extracelulares piógenas los macrófagos producen TNF, IL-1 las cuales atraen a los neutrófilos a los focos de infección e inducen la expresión de moléculas de adhesión que favorece una fijación estable de los neutrófilos y monocitos sanguíneos al endotelio en ese punto.

• Por lo tanto la respuesta precoz a las bacterias piógenas depende de los neutrófilos.

Citosinas que intervienen en la inmunidad innata

2. Los macrófagos responden a muchos microorganismos fundamentalmente intracelulares secretando IL-12, la cual induce la producción local de IFN gamma por los LNK y LT.Este IFN gamma activa a los macrófagos para que destruya los microorganismos fagocitados.La IL-12 también estimula la respuesta inmune celular estimulando la producción de LTh1 los cuales intervienen en la destrucción de estas bacterias. Las acciones de la IL-12 se complementan con las de la IL-18.Por lo tanto la respuesta a las bacterias intracelulares está dominada por los macrófagos activados.

Citosinas que intervienen en la inmunidad innata

3. En las infecciones virales los IFN tipo I son secretados por las células infectadas y por los macrófagos inhibiendo la replicación viral y la infección.La IL-15 estimula la proliferación de los LNK y la Il-12 su actividad citolítica, haciendo que estos linfocitos eliminen las células infectadas por virus.Por lo tanto la respuesta a los virus depende de los LNK además de otras células inflamatorias.

Citosinas que intervienen en la inmunidad adaptativa

Ellas median la proliferación y diferenciación de los linfocitos después del reconocimiento del antígeno y median la activación de las células efectoras especializadas en la fase efectora de la inmunidad adaptativa.Las principales citoquinas que intervienen en esta inmunidad son:IL-2, 4, 5, 13, IFN gamma, TGF-beta ( factor transformador de crecimiento) y linfotoxina.Otras citosinas que intervienen; IL-15, 16, GH-CSF .

Citosinas que intervienen en la hematopoyesis

Las citoquinas son necesarias para la hematopoyesis normal en la MO .Varias de las citosinas generadas durante la inmunidad innata y adaptativa estimulan el crecimiento y la diferenciación de las células progenitoras de la MO.Las citoquinas que estimulan la expansión y diferenciación de las células progenitoras de la MO se denominan factores estimuladores de colonias (CSF que significa en inglés (colony stimulating factors).

Citosinas que intervienen en la hematopoyesis (2)

Ellas son producidas por células del estroma de la MO o por linfocitos maduros activados.Entre ellas tenemos;IL-3, 5, 7, 9 , 11.Factores de crecimiento como GM –CSF, G –CSF, M-CSF.

Citosinas implicadas en la inflamación

Algunas citosinas favorecen el desarrollo de la respuesta inflamatoria ( citosinas proinflamatorias) y otras ejercen un efecto supresor sobre la misma ( citosinas antiinflamatorias o inmunosupresoras).a) Citosinas con actividad antiinflamatoria e

inmunosupresora.Inhiben el crecimiento celular y suprimen la secreción de otras citosinas.EJ: IL - 10, 4, 13, TGF – beta, IFN tipo I.

Citosinas implicadas en la inflamación (2)

b) Citosinas proinflamatorias.Favorecen el desarrollo de la inflamación.Ej: IL-1, 6 , TNF – alfa, IFN gamma, algunas quimioquinas.