Comprender el fundamento de los fenotipos del síndrome de Down · responsable de la etiología que es indepen-diente del grado de ploidía, si bien habrá de ser probado en cada

Revisión Revista Síndrome de Down 23: 59-67, 2006

Randall J. Roper y Roger H. Reeves

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Comprender el fundamento de los fenotiposdel síndrome de Down

RESUMENEl síndrome de Down reúne un conjunto de rasgos causados por la trisomía del cromoso-ma 21. Si bien es cierto que la elevación de los tránscritos (productos resultantes) de losmás de 350 genes es la responsable primaria, es probable que existan múltiples mecanis-mos genéticos que intervienen en las numerosas vías por las que el desarrollo y la funciónsiguen caminos divergentes en las personas con síndrome de Down, comparadas con laspersonas euploides. Prestamos atención a las interacciones genotipo-fenotipo, con el obje-tivo de elaborar conceptos operativos que puedan servir para iniciar estrategias de mejorasobre los efectos de la trisomía.

IntroducciónLa trisomía 21 aparece aproximadamente en 1de cada 750 nacimientos vivos. La frecuenciadel síndrome de Down es mucho mayor en laconcepción, dado que hasta el 75% y el 50% delos fetos con síndrome de Down identificadosdurante el primer y segundo trimestre, respecti-vamente, abortan espontáneamente (Morris ycol., 1999; Spencer, 2001). La trisomía de otroscromosomas autonómicos se da más frecuen-temente que la trisomía 21, y casi siempre ter-minan en aborto Hassold y hunt, 2001). Sepiensa que la razón de que la frecuencia de lasupervivencia postnatal en el caso de la tri-somía 21 sea relativamente más alta se debe almenor número de genes existentes en el cro-mosoma 21 humano (Hsa21), el más pequeñoy menos denso en genes de todos los cromoso-mas autosómicos.

Fenotipos

La presentación clínica del síndrome de Downes compleja y variable. Son pocos los rasgosque aparecen, en mayor o menor grado, entodos los individuos con síndrome de Down,incluyendo la dismorfología facial, el cerebromás pequeño e hipocelular, y la histopatologíade la enfermedad de Alzheimer que está pre-sente a partir de la cuarta década. Las perso-nas con síndrome de Down invariablemente tie-nen disfunción cognitiva, si bien su intensidades altamente variable. La hipotonía se apreciacon frecuencia en el recién nacido, y la mayoría

presenta rasgos dermatoglíficos atípicos aun-que, de nuevo, la subforma específica de éstosvaría de un individuo a otro.

La trisomía 21 supone también un alto ries-go para la aparición de un conjunto de enfer-medades. Por ejemplo, está entre las primerascausas de cardiopatías congénitas, de modoque alguna de sus formas se encuentra pre-sente en el 40 a 50% de quienes tienen síndro-me de Down Ferencz y col., 1989). La inciden-cia de leucemia de comienzo infantil y de enfer-medad de Hirschsprung está elevada de formasignificativa en las personas con síndrome deDown. En las guías sobre los cuidados de saludpara las personas con síndrome de Down apa-recen más de 80 rasgos clínicos que se dan conmás frecuencia que en la población general(Cohen, 1999). A partir de estas observacionessurgen tres puntos críticos:

1. La incidencia de la mayoría de los rasgosfenotípicos que se dan en el síndrome de Downes variable.

2. La intensidad con que aparece un deter-minado rasgo es también altamente variable.

3. Ninguno de los rasgos diagnosticados enel síndrome de Down son exclusivos de esaspersonas.

En el caso de esos "rasgos síndrome deDown" que también aparecen en personaseuploides, suponemos que hay algo en comúnresponsable de la etiología que es indepen-diente del grado de ploidía, si bien habrá de serprobado en cada caso específico.

El problema fundamental en la investigacióngenética sobre los seres humanos está en defi-

El Dr. R. H. Reevestrabaja en la Universi-dad Johns Hopkins,Baltimore, U.S.A.Correo-e: [email protected]

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nir el fenotipo con precisión. Esto es particular-mente crítico en el síndrome de Down, que esun producto de los efectos genéticos inducidossobre diferentes células, estructuras y funcio-nes a lo largo del desarrollo, muchos de los cua-les pueden ejercer efectos en cascada hastaprovocar los rasgos finales del fenotipo que seobservan clínicamente en un determinado indi-viduo con trisomía 21 (Potier y col., 2006). Unprimer paso en este proceso será el separaraquellos efectos de la trisomía que alteran eldesarrollo, de aquellos que alteran la funciónde las células una vez que han alcanzado elpunto final de su diferenciación. Por supuesto,no son conceptos independientes; porque cual-quier perturbación "del desarrollo" deriva de laalteración de alguna función en la célula que seestá desarrollando. Sin embargo, comprendercuándo la trisomía provoca una divergencia enlos patrones normales de desarrollo en unacélula que existe sólo durante un período con-creto de tiempo durante la embriogénesisrequiere un abordaje experimental diferente (yen último término, un abordaje terapéutico tam-bién diferente) del que utilizaríamos para anali-zar el modo en que la trisomía afecta una fun-ción ya en fase estable (p. ej., una vía de seña-lización, una vía metabólica, la respuesta neu-ronal a un estímulo, etc.) en una célula definiti-vamente diferenciada. Por supuesto, las funcio-nes alteradas de una célula madura puedentener que ver poco o nada con la sobre-regula-ción de los genes trisómicos en esa célula, yaque podrían más bien reflejar un error del desa-rrollo causado por la trisomía que tiene conse-cuencias sobre pasos posteriores que terminanpor afectar a una determinada función. Esdecir, un fenotipo específico puede ser conse-cuencia, pero no producto directo, de la expre-sión de un gen trisómico (efectos sobre el desa-rrollo frente a efectos funcionales).

Modelos genéticos en el síndrome de Down

La comprensión del impacto que ejerce el incre-mento de la expresión de un gen a lo largo deldesarrollo es esencial en la investigación sobreel síndrome de Down; por eso, los modelos ani-males juegan un papel crítico, sobre todo si sequiere correlacionar los efectos directos o encascada que ejerce la expresión de un gen

trisómico sobre el desarrollo y la función. Losmodelos de ratón mejor caracterizados hasta lafecha son los trisómicos para segmentos delcromosoma 16 de ratón (Mmu16) conservadosen relación con el Hsa21. El ratón Ts65Dn estrisómico para un segmento que contiene ortó-logos de casi la mitad de los genes del Hsa21mientras que los ratones Ts1Cje son trisómicospara alrededor de dos tercios de los genes queson trisómicos en el Ts65Dn (Gardiner y col.,2003; Antonarakis y col., 2004). En estosmodelos se han evaluado cuantitativamenteuna amplia variedad de fenotipos síndrome deDown, lo que ha proporcionado la base paraseguir el rastro de sus orígenes en el desarro-llo1.

El contenido de un gen trisómico puede sermanipulado por ingeniería genética, añadien-do o suprimiendo segmentos trisómicos en elratón (Olson y col., 2004). Recientemente seha descrito un modelo de ratón síndrome deDown transcromosómico, que hereda unacopia de un Hsa21 casi intacto2 (O'Doherty ycol., 2005); y si bien es cierto que el mosai-cismo que aparece en estos ratones, el mosai-cismo debido a la pérdida aleatoria del cromo-soma humano en subgrupos de células deratón durante el desarrollo representa unaimportante consideración a la hora de hacercorrelaciones genotipo-fenotipo, el contenidogénico de las células que permanecen trisómi-cas ofrece una representación casi ideal de lacondición genética en el síndrome de Down.Por supuesto, estos ratones demuestran unnúmero de problemas del desarrollo análogosa los del síndrome de Down, incluidas las alte-raciones cardíacas que son similares, las cua-les no se dan en los modelos de trisomía enlos que sólo están los genes del Mmu16 queson ortólogos del Hsa21.

Se puede utilizar la manipulación del con-junto de genes que son trisómicos en un ratónpara construir modelos de gran poder. La dis-ponibilidad de secuencias genómicas comple-tas para el Hsa21 y sus ortólogos de ratón res-palda la existencia de un catálogo génico quesirva para avanzar en la comprensión de cómolos genes contribuyen a la expresión de losfenotipos propios del síndrome de Down en elratón. Estos modelos ofrecen una de las pocasmaneras de que disponemos para estudiar sis-temáticamente las consecuencias prenatalesde la trisomía 21.

1 Puede verse ampliación de esta información en:

http://www.down21.org/salud/genetica/linea_investig.htm, y en

http://www.down21.org/salud/genetica/modelos_animales.htm 2Puede verse descripción de este modelo en: http://www.down21.org/salud/genetica/ratontrans.htm



Mecanismos de la acción de los genes

Los modelos murinos de síndrome de Downmuestran una expresión aumentada de lamayoría de los genes triplicados, y lo hacen enuna amplia variedad de tejidos a lo largo deldesarrollo, la maduración y el envejecimientoChalet y col., 2004; Lyle y col., 2004). Es posi-ble que las vías por las que los genes que estánpresentes en tres copias pueden contribuir acambiar la función celular directamente omediante modificaciones de la expresión degenes disómicos, hasta causar los fenotiposespecíficos del síndrome de Down, representenel espectro completo de los mecanismos gené-ticos que se ven en otras características com-plejas, con algunos aspectos adicionales queson específicos de la trisomía (figura 1). Vamosa considerar aquí: a) los efectos de genes indi-

viduales sensibles a la dosis, solos o en combi-nación; b) las posibles contribuciones de alelosmúltiples recesivos y de la heterotrisomía; c) lospequeños efectos adicionales o coincidentes dedocenas de genes; y d) los papeles propios delos genes disómicos modificadores.

Genes sensibles a la dosis

Gen sensible a la dosis es un gen cuyo produc-to resultante es proporcional a la carga numéri-ca de ese gen. El modelo más simple de laacción génica en el síndrome de Down es el deun gen único sensible a la dosis que actúa porsí mismo para producir un fenotipo, y es inde-pendiente de los efectos que los demás geneso el ambiente pudiesen ejercer para controlar oexacerbar el efecto de dosis. En este sentido, elgen es mendeliano en su función. Se han ela-borado genéticamente varios ratones transgé-nicos para expresar niveles elevados de genesdel Hsa21 o de sus ortólogos murinos (Kola yHerzog, 1998). En su mayoría, no se han usadoestos modelos para comparar cuantitativamen-te los fenotipos en el ratón con trisomía seg-mentaria para esos mismos (más otros) genes.Varios estudios transgénicos iniciales utilizaronpromotores constitutivos para obtener nivelesaltos de expresión sin considerar los patronesnormales espaciales y temporales del gen encuestión. Este tipo de estudios puede dar algu-na explicación sobre los posibles papeles de ungen, pero se encuentran a muchos pasos dedistancia respecto a las condiciones reales queproducen los fenotipos específicos del síndro-me de Down.

El modelo de gen sensible a la dosis llevaconsigo la hipótesis sobre las "regiones críticas"del Hsa21, los segmentos cromosómicos quese cree que abarcan el gen o genes sensibles ala dosis que son responsables de un aspectoconcreto del fenotipo síndrome de Down. Pocodespués del descubrimiento por Lejeune en1959 de que la trisomía 21 era la causa del sín-drome de Down Lejeune y col., 1959), se iden-tificaron unas pocas personas con trisomía 21parcial que tenían dos copias del Hsa21 y unatercera copia que contenía un subgrupo degenes de este cromosoma debido a reordena-mientos citogenéticas (Niebuhr, 1974; McCor-mick y col., 1989). La comparación de las regio-nes triplicadas en individuos que compartíanun determinado fenotipo de síndrome de Downpodía a veces identificar una región común decoincidencia, a la que se consideraba que con-tenía los genes "críticos" dentro de una regióncrítica de síndrome de Down (DSCR: Down Syn-drome Critical Region). La DSCR mejor descrita

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Genes

trisómicos:

Sensibles a una dosis

Sensibles a dosis múltiples

Variación de alelos

Heterotrisomía

Pequeños efectos coincidentes

a

b

bFunción

celular

(1º)

Función

celular

(2º)

Aumento o disminución en

la expresión de genes

disómicos Modificad

ore

s y ambie

nte

c

d

Fenotipo específico de síndrome de Down

Figura 1. Posibles consecuencias fenotípicas de la acción de los genes en el sín-drome de Down.(a) Un gen o genes trisómico(s) puede afectar directamente a la función celular de una

célula plenamente diferenciada para provocar un fenotipo funcional de síndrome de

Down, o en una célula inmadura para producir un fenotipo del desarrollo. (b) Los genes

trisómicos pueden alterar la expresión de genes disómicos, provocando así una manifes-

tación celular y un fenotipo síndrome de Down. El cambio inducido por la trisomía en la

función celular, capaz de alterar la relación de esa célula con las células vecinas, originará

una distorsión secundaria en (c) la expresión de un gen disómico, o (d) la función de esa

célula. A su vez, los genes modificadores o el ambiente (caja amarilla) pueden interactuar

en puntos múltiples para hincar, mejorar o exacerbar los fenotipos.



se extendía unas 5,4 Mb en el Hsa21 (Delabary col., 1993; Korenberg, 1991). Esta región ibaasociada a varios de los principales fenotiposdel síndrome de Down, incluyendo la protrusiónde la lengua, la cara plana (consecuencias ensu mayor parte de una mandíbula y de unesqueleto craneofacial hipoplásicos, respecti-vamente), la talla baja, el retraso mental, lahiperlaxitud articular, la hipotonía muscular ydiversas anomalías dermatoglíficas. La hipóte-sis DSCR predecía que un gen o genes de estaregión eran suficientes como para producirestos rasgos del síndrome de Down si se encon-traban triplicados.

Varios aspectos atribuidos a esta DSCR tie-nen paralelos directos que se pueden medircon precisión en los ratones Ts65Dn. Con estosefectos o señales del fenotipo que son medi-bles para evaluar las funciones previamentedefinidas del gen o genes de una región crítica,Olson y col. (2004) hicieron un modelo deregión crítica a base de manipular por inge-niería genética el Mmu16 de un modo tal que laregión correspondiente a esta DSCR estuvieseduplicada o suprimida. Los ratones portadoresde la duplicación, que tenían una trisomía seg-mentaria que implicaba sólo a los genes de laregión crítica, no mostraron los efectos sobre latalla ni la hipoplasia en la línea media de lacara, la mandíbula pequeña o la dismorfologíadel cráneo predichas por la hipótesis DSCR. Osea, ningún gen(es) de esta región fue suficien-te para producir estos fenotipos. A continua-ción, los ratones a los que se les había suprimi-do el segmento de la región crítica fueron cru-zados con ratones Ts65Dn (que muestrantodas estas características del síndrome deDown), con lo que la región crítica volvía a tenerla dosis génica normal en un ratón que teníatres copias de la mayoría de los genes propiosdel segmento específico del ratón Ts65Dn.

Estos ratones presentaban algo atenuados losfenotipos propios del ratón Ts65Dn, lo que indicaque si bien los genes de la región crítica contribu-yen algo a este fenotipo cuando están presentessus tres copias, no son necesarios en gran partepara provocar estos efectos. Este resultado sugie-re que, al menos para estos fenotipos específicos,no es correcta la hipótesis DSCR de efectos degenes únicos. Más bien, se necesitan múltiplesgenes para producir estas complejas alteracionesen estructuras que son productos de intrincadosprocesos del desarrollo.

Algunos aspectos del síndrome de Down, cier-tamente, pueden deberse principalmente a losefectos de un único gen del Hsa21 sensible a ladosis. Por ejemplo, el aumento de la expresión deendostatina, una proteína que inhibe la angiogé-

nesis necesaria para el crecimiento de tumores,puede explicar al menos parte de la resistencia aciertos cánceres que se aprecia en el síndrome deDown Zorick y col., 2001). Sin embargo, nos pare-ce poco posible que muchos aspectos del fenotipodel síndrome de Down que muestran una marca-da variabilidad de presentación y derivan de cam-bios en estructuras que son el producto de unlargo recorrido durante el desarrollo, reflejen losefectos de un único gen sensible a la dosis. Sinduda, la interpretación clásica de las mutacionesmendelianas de gen único, como elementos queactúan de forma independiente, se ha visto modi-ficada por una apreciación más cualificada sobrelos papeles que ejercen los genes modificadoressobre el fenotipo.

Interacción de genes sobre un efecto importante

Una ampliación sencilla del modelo de genúnico sensible a dosis es imaginar efectos adi-tivos de múltiples genes sensibles a dosis eninteracción sobre un tipo específico de célulasdurante el desarrollo. Esto podría ocurrir comoconsecuencia de la co-expresión de dos o másgenes responsables de un efecto importante,en la misma célula y al mismo tiempo, o en dife-rentes etapas en la historia del desarrollo deesa población celular. Los efectos de genesmúltiples sensibles a dosis podrían verse ampli-ficados (o atenuados) si tienen lugar dentro dela misma vía bioquímica. Se han descrito algu-nos posibles efectos de la trisomía 21 sobrediversas vías (Gardiner, 2003), destacándoloscomo dianas para el análisis molecular. Sinembargo, las funciones e interacciones de lamayoría de los genes del Hsa21 (y de otrosgenes) no alcanzan todavía a ser catalogadashasta este nivel. Las posibilidades combinato-rias para probar grupos de genes presentan unevidente desafío a la hora de plantear una inte-rrogación directa mediante análisis poco o maldirigidos. Otra complicación es la de que, inclu-so en el ratón, son pocos los fenotipos defini-dos con precisión suficiente como para detec-tar de forma segura cambios pequeños, en elcaso de que uno o más genes realicen un incre-mento en su contribución al fenotipo trisómico.

Por último, puede ser menos importante el irdificultando la aparición de consecuencias"subfenotípicas" de genes individuales que elidentificar las vías y los procesos que son per-turbados por la trisomía. Corregir las vías queestán desequilibradas o descompensadas, conindependencia de cuál sea la causa genética,es un abordaje lógico para atenuar las conse-cuencias fenotípicas (Gardiner y col., 2004).


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Variaciones alélicas en el Hsa21

La sensibilidad a la dosis se puede manifestar deotra manera. Las variaciones alélicas de los genesdel Hsa21 están presentes en un individuo con tri-somía en una proporción diferente a la de un indi-viduo con estado diploide. En el caso en que unalelo mutante origine niveles más bajos del pro-ducto génico, esta mutación mostrará herenciarecesiva cuando la presencia del otro, que no estámutado, sea suficiente como para realizar unafunción normal. Una condición trisómica que déorigen a dos copias de la mutación con pérdida defunción más una copia con función normal, noalterará probablemente el resultado fenotípico deeste caso. Sin embargo, puede aparecer tambiénun fenotipo heredado de forma recesiva cuandoun alelo mutante produce un aumento o cambiode función: una copia de ese alelo no produce unefecto perjudicial en presencia de un único alelonormal, pero dos copias del alelo mutado puedenser suficientes para "vencer" la acción moderado-ra del alelo normal en un individuo trisómico.

Otra posible manifestación de la trisomía anivel molecular es la heterotrisomía, en la quelos alelos de tres abuelos están presentes entodas las células (Baptista y col., 2004). Estoocurrirá cuando la trisomía se deba a un erroren la meiosis I, el origen más frecuente del cro-mosoma extra en el síndrome de Down (Has-sold y Hunt, 2001). Para proteínas multiméricasque se forman por el ensamblaje de péptidosmúltiples, como es el caso de los colágenos, lasposibilidades combinatorias se hacen mayores.(COL6A1, COL6A2 y COL18A1 están codifica-dos en la porción distal de Hsa21). Las perso-nas con trisomía producirán combinaciones demultímeros que no se pueden dar en los indivi-duos euploides. Baptista et al. describieron unaregión del Hsa21 entre D21S167 y HMG14que fue frecuentemente heterotrisómica enpersonas con síndrome de Down y cardiopatíascongénitas (Baptista y col., 2004).

Tanto "la dosis recesiva" como la heterotri-somía han de ser abordables al análisis gené-tico. Sin embargo, los métodos estadísticoshabituales no tiene en cuenta la posibilidad detres alelos en un mismo individuo. Sherman,Feingol y sus colaboradores han establecidométodos estadísticos para que los estudios deasociación genética identifiquen genes queafecten al fenotipo del síndrome de Down cuan-do están triplicados (Kerstann y col., 2004).

Efectos pequeños coincidentes

Los ejemplos precedentes describen situacio-nes en las que la alteración del fenotipo se

debe a un incremento en la expresión de uno ounos pocos genes trisómicos con impactoimportante. Sin embargo, efectos pequeñosque coinciden o se suman, debidos a la sobre-expresión de muchos genes en cada célulatrisómica, pueden también contribuir a la apari-ción de fenotipos trisómicos. Observacionesrecientes confirman que los niveles de tránscri-tos (productos de los genes) están elevados enun 1,5 para la mayoría de los genes trisómicosen unos cuantos tejidos de la trisomía 21humana (Mao y col., 2003; FitzPatrick y col.,2002), y en una amplia muestra de tejidosobtenidos de modelos de ratón trisómico (Kah-lem y col., 2004; Lyle y col., 2004).

En este modelo, un gen concreto triplicadopuede no ejercer un impacto demostrablesobre el fenotipo por sí mismo, mientras que elefecto colectivo de docenas de genes que afec-tan múltiples procesos celulares puede ser sufi-ciente como para ocasionar un impacto impor-tante sobre el fenotipo (ver Pritchard y Kola,1999; Shapiro, 1983). Probar este modelo pre-senta importantes problemas experimentales,pero puede ser abordado considerando fenoti-pos cuantificables en modelos animales. Sehan medido con precisión varios fenotipos enmodelos del ratón trisómico, permitiendo asíestablecer comparaciones entre el ratónTs65Dn, con unos 130 ortólogos Hsa21 en trescopias, y los ratones Ts1Cje con 91 genes tripli-cados. Los fenotipos expresados en la conduc-ta, estructura y función cerebrales, la dismorfo-logía del cráneo y la expresión génica en elcerebelo han mostrado patrones en el ratónTs65Dn que son similares pero están atenua-dos cuando hay menos genes trisómicos comoes el caso del ratón Ts1Cje (Potier y col., 2006;Kleschevnikov y col., 2004; Olson y col., 2004b;Richtsmeier y col., 2002; Siarey y col., 2005).La atenuación del fenotipo cuando hay menosgenes triplicados es coherente con (pero noprueba de) efectos pequeños aditivos porgenes trisómicos vecinos.

Nótese que no sólo los genes trisómicosmuestran alteraciones en su expresión en lostejidos de los individuos con trisomía. En algu-nos aunque no en todos los estudios, se hademostrado que la perturbación de los nivelesde expresión génica se extiende más allá de losgenes trisómicos, alcanzando a los disómicos,con lo que se afectan los niveles de expresiónde una proporción sustancia de tránscritos enlos tejidos trisómicos de los ratones (Saran ycol., 2003; Dauphinot y col., 2005). En un estu-dio sobre el cerebelo del ratón trisómico, hastaun tercio de los niveles de tránscritos de genesdisómicos se veían alterados débilmente



(Saran y col., 2003). Muy pocos de estos genesmostraron una diferencia estadísticamente sig-nificativa en relación con el animal euploide sise consideraban de forma individual, pero con-siderados colectivamente, la expresión degenes disómicos en los transcriptomas delcerebelo de los animales trisómicos se distin-guía fuertemente de la existente en los euploi-des. En los estudios realizados en la especiehumana, la cuestión de la alteración de laexpresión de genes disómicos aparece másconflictiva (Mao y col., 2003; FitzPatrick ycol.,2002; Amano y col., 2004). Esta controver-sia se prolonga debido al uso de abordajesanalíticos diferentes en los análisis array de losdiversos estudios.

Genes modificadores

La mayoría de los rasgos que se dan frecuente-mente en el síndrome de Down son variables enintensidad (expresividad) y, con la excepción deunos pocos fenotipos característicos, en suaparición (penetrancia). Ninguno de los fenoti-pos que generalmente se describen para el sín-drome de Down son exclusivos de él o de otrasanomalías cromosómicas sino que aparecentambién en individuos euploides (Epstein,2001). Este grado tan amplio de variaciónsugiere que un fenotipo particular en un indivi-duo concreto se ve afectado por la variacióngenética y ambiental, y parece razonable supo-ner que el fondo genético, es decir, el conjuntode alelos específicos heredados por un indivi-duo, afecta a la intensidad o gravedad del resul-tado final.

Los datos preliminares respaldan la suposi-ción de que son modificadores genéticos los quecontribuyen a las cardiopatías congénitas, de lasque la trisomía 21 resulta ser el factor de mayorriesgo. Cerca de la mitad de todas las personascon síndrome de Down presentan alguna formade cardiopatía congénita, la mayoría de las cualesincluyen defectos septales. El canal auriculoven-tricular completo aparece en una de cada cincopersonas con trisomía 21, comparado con 1 por10.000 en la población euploide (Ferencz y col.,1989). Sin embargo, puesto que el 80% de losque tienen síndrome de Down no tienen canalauriculoventricular completo y el 50% no presen-tan cardiopatía, la trisomía 21 por sí misma no escausa suficiente de cardiopatía congénita. Losdatos obtenidos en estudios de pacientes aso-cian ahora la existencia de cardiopatía congénitaen las personas con síndrome de Down a muta-ciones en genes disómicos de las que se sabeque afectan al mecanismo de septación en mode-los de ratón y en el canal atrioventricular no aso-

ciado al síndrome de Down (Maslen y col, datosno publicados).

El aumento de la frecuencia con que variasalteraciones patológicas importantes se dan enel síndrome de Down, como es el caso de lascardiopatías, el inicio de la leucemia en la infan-cia y la enfermedad de Hirschsprung, sugiereque han de estar implicados factores genéticosadicionales. Es decir, la aparición de estasenfermedades está muy aumentada por la tri-somía 21, pero no está causada por ella. Estosugiere que genes modificadores predisponen-tes pueden combinarse con los efectos de la tri-somía 21 hasta alcanzar un efecto umbral, quetermina en un fenotipo observable. Veamos,por ejemplo, lo que sucede en un tipo de leuce-mia que presentan algunos niños con síndromede Down.

Trisomía 21 y GATA1

La incidencia de leucemia infantil está elevadaen el síndrome de Down, y concretamente, laleucemia megacarioblástica aguda (LMKA) seda con una frecuencia unas 500 veces mayorque en la población euploide (Lange, 2000).Esto va asociado a un rasgo inusual del síndro-me de Down, el trastorno mieloproliferativotransitorio (TMT). Alrededor del 10% de losrecién nacidos con síndrome de Down mues-tran TMT, que es una expansión de megacario-blastos inmaduros (Zipursky, 2003) que por logeneral sufre una remisión espontánea pocodespués del nacimiento sin que haya conse-cuencias clínicas. Pero en el 20-30% de los quehan padecido TMT desarrollarán la LMKA añosdespués. En la mayoría de los casos de LMKA ycasi en cada caso de los que tienen síndromede Down y hayan padecido la TMT, hay unamutación somática en el gen del factor detranscripción GATA1, codificado en el cromoso-ma X, pero no en otras leucemias que aparecenen el síndrome de Down; además, nunca sehan visto mutaciones GATA1 cuando la LMKAocurre en individuos euploides, excepto cuandola expansión es de blastos que son trisómicospara el Hsa21 (Crispino, 2005). Es decir, larelación entre la trisomía 21 y el GATA1 es com-pleja. Parece como que la trisomía 21 hace alos megacarioblásticos muy sensibles a lasmutaciones de GATA1. Esas mismas mutacio-nes se dan probablemente en los individuoseuploides sin que se aprecien consecuenciasperjudiciales, a menos que le HSA21 aparezcatriplicado en esas células. Sería interesanteconocer si la frecuencia de mutaciones GATA1es la misma en los megacarioblastos trisómi-cos para el Hsa21 y en los euploides.



Así, pues, los estudios genéticos en pobla-ciones con síndrome de Down "sensibilizadas"pueden resultar especialmente eficaces paraidentificar la variación genética que contribuyea que aparezcan estas enfermedades, conindependencia de la ploidía.

Pero no todas las condiciones predisponen-tes causadas por la trisomía tienen un impactonegativo. Las personas con síndrome de Downmuestran frecuencias reducidas de tumoressólidos (Yang y col., 2002; Hasle, 2001), y pue-den también tener una menor incidencia deaterosclerosis (Birchler y col., 2005; Murdoch ycol., 1977). La caracterización de estos efectospodría mostrar vías de aproximación para redu-cir la incidencia del cáncer o de enfermedadescardiovasculares en el resto de la población.

La cuarta dimensión del desarrollo: el tiempo

La demostración de que los tránscritos de losgenes trisómicos están elevados en alrededorde un 50% en una amplia variedad de células ytejidos y en diversas etapas del desarrollo indi-ca de forma razonable que, en su mayor parte,este nivel de sobreexpresión ocurrirá en todaslas células en donde el gen se exprese a lolargo de todo el desarrollo. Para aquellos genescuyo aumento de expresión altere una funciónen células plenamente diferenciadas, la pre-sencia de expresión elevada en adultos puedeser considerada directamente a la hora dedeterminar el mecanismo por el cual la sobre-expresión de ese gen contribuye al fenotipo delsíndrome de Down. Sin embargo, la sobreex-presión de un gen concreto no afectará nece-sariamente el desarrollo y la función en cadacélula y en cada etapa del desarrollo en las que

dicha sobreexpresión se encuentre aumentada.Es posible que la sobreexpresión de algunosgenes resulte perjudicial sólo en un momentoespecífico durante el desarrollo, y entoncessólo en un tipo específico de célula. Además, uncambio inducido por la trisomía en una pobla-ción de células puede afectar a las células veci-nas, originando el desarrollo aberrante comoconsecuencia de la trisomía (Figura 2).

Por ejemplo, en un caso en el que se nece-sita la señal umbral de un ligando para dispararun paso determinado en el proceso de la dife-renciación, la expresión elevada de un receptorde la superficie celular codificado en un gentrisómico podría originar que la célula experi-mentara ese umbral a una concentración deligando que fuera menor de la que se requiereen una célula normal. De este modo se provo-caría una diferenciación más precoz de lascélulas, que de no ser así hubiesen tenido másdivisiones celulares antes de diferenciarse, y,como primera consecuencia de la trisomía, par-tirían de un fundamento o principio máspequeño para continuar la morfogénesis. Siesta población celular que ahora se encuentramás empobrecida produce normalmente unligando que emite señales a células adyacen-tes, la disminución de estas señales debida aque hay menos células originaría más conse-cuencias, que serían secundarias a las inicia-das por la trisomía.

El procesamiento de los tránscritos o proteí-na puede ser también regulado de forma dife-renciada a lo largo del desarrollo (p. ej., cam-bios específicos de una etapa en formas alter-nativas de corte y empalme de un mensaje, oestados diferentes de fosforilación de determi-nadas proteínas). Alteraciones pequeñas decasi cualquier proceso celular como resultadode la aneuploidía podrían contribuir a desvia-ciones en los patrones normales del desarrollo.En particular, los efectos dosis de genes regu-ladores podrían tener un amplio abanico deefectos (Birchler y col., 2005).

Mejorar las consecuencias dela trisomía 21

Definir la etiología de los mecanismos genéti-cos en el síndrome de Down requiere conocerlos genes trisómicos, sus patrones de expresiónen el tiempo y en el espacio, y sus efectos pos-teriores, directos o indirectos, sobre la expre-sión de otros genes. Esta información ha deestar plenamente enlazada con una descrip-ción precisa de las consecuencias fenotípicas,no sólo en las células plenamente diferencia-das sino también en todas las etapas en las

Figura 2. El efecto primario (1º) de la trisomía produce un fenotipo aberranteconforme las células proliferan. La trisomía origina un efecto primario en las células (circulares) conforme prolife-

ran. Este defecto primario ocasiona un error de señales a las células vecinas (cua-

drados y triángulos), lo que hace que sufran un desarrollo aberrante como conse-

cuencia secundaria (2º) de la trisomía. El fondo blanco indica células normales; el

fondo rayado indica fenotipo aberrante.



que los procesos del desarrollo divergen en lascélulas euploides y trisómicas. Los modelosanimales, que incluyen trisomías de segmentoscríticamente importantes y monosomías enratones, ofrecen el sustrato para comprobarhipótesis sobre cómo la sobreexpresión degenes, individualmente o en asociación, puedeafectar el desarrollo. La precisión con la que unfenotipo y su etiología peden ser explicados enlos ratones apunta a una dificultad cuando sequiere extrapolar a los seres humanos, endonde los fenotipos se definen clínicamente enrazón de sus aplicaciones prácticas, y no nece-sariamente con la precisión que exigen los estu-dios genéticos.

Los recientes avances sugieren que los orí-genes de los fenotipos trisómicos son quizá aúnmás complicados de lo que se ha pensadodurante varias décadas. ¿Cuál es, entonces, elmodo más eficiente de comprender, y lo que esmás importante, de mejorar los efectos de la tri-somía 21 sobre el desarrollo y la función? Nin-guna forma de abordaje, en solitario, desvelarála miríada de fuentes a partir de las cuales latrisomía inicia la divergencia en el desarrollo yla función normales. Una de las áreas de inves-tigación que puede estar ahora poco represen-tada es el abordaje basado en la definición dela etiología: esencialmente, la interfase entregenotipo y fenotipo.

Como ejemplo, se demostró que los ratonesTs65Dn tenían un cerebelo desproporcionada-mente pequeño, comparable a uno de los feno-tipos que están bien definidos en el síndromede Down (Baxter y col., 2000). Al analizar conmás precisión los ratones trisómicos, se apre-ció que la densidad neuronal en las capas delas células de Purkinje y de las células granula-res en la corteza del cerebelo estaba disminui-da, y este dato se confirmó en los cerebeloshumanos. Se hizo un seguimiento de este feno-

tipo a lo largo del desarrollo en los ratones,para identificar la etapa más temprana en laque diverge el desarrollo del cerebelo trisómicoy el normal. Si bien el número de precursoresde las células granulares era el mismo en el díadel nacimiento, el número de células mitóticasestaba significativamente reducido en los rato-nes trisómicos. Estudios con marcadores gené-ticos y cultivos primarios identificaron la pre-sencia de un déficit en la respuesta mitógenade los precursores de células granulares a unmitógeno: el "sonic hedgehod". El tratamientocon una sustancia agonista de la vía del hedge-hog corrigió el déficit de células granulares a lolargo de (por lo menos) el primer tercio deldesarrollo del cerebelo3 (Roper y col., 2006).Esta estrategia "basada en el fenotipo" identi-ficó el fundamento para aplicar un método quepueda mejorar los déficit estructurales en elcerebelo y quizá en otras regiones del cerebro,aun cuando todavía no se haya identificado elgen o genes del Mmu16 responsables del défi-cit en la respuesta de la mitogénesis.

Conclusiones

La trisomía 21 se encuentra entre las condicio-nes genéticas más complejas compatibles conuna larga supervivencia tras el nacimiento. Estacomplejidad refleja toda una diversidad demecanismos genéticos, y el enorme número degenes implicados sugiere que las consecuen-cias primarias de la sobreexpresión de genespuede irse ampliando conforme avanza el desa-rrollo. Pueden adoptarse con mucho provechoestrategias que mejoren el síndrome de Downsi se estudia la interfase entre los procesos deldesarrollo y los mecanismos genéticos, con elfin de comprender la etiología de los procesosque hacen que surja una divergencia como con-secuencia de la trisomía.

3Ver ampliación de este dato en: http://www.down21.org/noticias_portada2/articulos/cerebro-raton.htm

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El presente artículo es una traducción autorizada de “Understanding the basis for Down Syndrome Phenotipes” publicado

en Plos Genet 2 (3) e 50


Fundamentos

En los últimos 30 años se han consolidado conceptualmente una serie de principios que implican la inclusión educativaen escuelas ordinarias, el trabajo con apoyo y la vida autónoma de las personas con discapacidad intelectual. Sin embar-go, en muchos países, esos principios quedan muertos en la letra de normas que no se aplican o de trabajos académi-cos.

Este congreso pretende abordar las cuestiones concretas que hacen que esa realidad cambie y se traduzca en accionesque beneficien directamente a las personas con síndrome de Down o con otras causas de discapacidad.

Según las estadísticas internacionales cerca del 10% de la población está afectada por la discapacidad. Si se suma a sufamilia, puede apreciarse el enorme colectivo interesado por esta problemática. A ella no son ajenas la acción de las fami-lias, de los profesionales de la educación, la salud, y la rehabilitación. Pero tampoco lo son la gestión de políticas públi-cas, la calidad institucional de las Organizaciones de la Sociedad Civil ni las acciones que hacen a la ResponsabilidadSocial Empresaria.

Destinatarios

Familias y personas con síndrome de Down. Profesionales. Docentes. Estudiantes. Responsables del diseño y gestiónpública. Responsables de Recursos Humanos. Responsables de Acciones Comunitarias de Empresas. Organizaciones dela Sociedad Civil

Premios a trabajos de investigación

Se otorgarán premios y se publicarán los trabajos de investigación que constituyan aportes a la mejora de la calidad devida de las personas con discapacidad intelectual, que se ajusten a los temas y cumplan con los requisitos que esta-blezca el Comité Científico.

Temática Central del Congreso

Educación

La educación para la autonomía, la inclusión y el trabajo / Experiencias concretas de educación inclusiva / La atencióntemprana como disparador de la inclusión / Hacia la elaboración de "buenas prácticas" para la implementación de la polí-tica educativa.

Familia

La familia: eje y principio de la integración (social, escolar y laboral) / La contención familiar / La familia como motor delos cambios sociales / Construcción de ciudadanía: la familia y la toma de decisiones.

Sociedad y Estado

Las OSC: Instrumentos de acción. Transparencia. Capacidades institucionales / Los resultados y la rendición de cuentasde la gestión pública / Las políticas sociales y la discapacidad: Entre la sobreprotección y el desamparo / La "Responsa-bilidad Social Empresaria", trabajo y discapacidad / Superación o reproducción del modelo de exclusión.

Biología

Avances científicos que posibilitan la mejor comprensión de la discapacidad intelectual / La salud como base de losaprendizajes.


Apoyos

Han manifestado su interés y apoyo a la iniciativa:

Red de Asociaciones para el Síndrome de Down de la ArgentinaDOWN ESPAÑA, Federación Española de Instituciones para el Síndrome de Down (Co-organizador)Fundación Iberoamericana Down 21 (España)Fundación Síndrome de Down de Cantabria (España)Fundación Síndrome de Down de Madrid (España)FUSINDO Santa Cruz de la Sierra (Bolivia)Fundación Paso a Paso (Venezuela)Fundación Soldown (Quito, Ecuador)Down 21 (Chile) Edudown (Chile)Complementa. Fundación Síndrome de Down (Chile)Corporación Síndrome de Down, Colombia (Bogotá y Cartagena)Fundación Síndrome de Down de Monterrey (México)ALASID (Venezuela)ASDU, Asociación Síndrome de Down del UruguayFENDIM, Federación Argentina de Entidades pro Atención de Personas con Discapacidad Intelectual.RIADIS - Argentina, Red Ibero Americana de Discapacidad (Rama Argentina)Comité Internacional para Inclusión de Personas con Discapacidad a la Comunidad (Washington, DC, USA)

Auspician formalmente el Congreso (Organizaciones Públicas e Internacionales)

OISS Organización Iberoamericana de la Seguridad SocialUNESCO - OREALC Oficina Regional de Educación para América Latina y el Caribe.MERCOSUR Presidencia de la Comisión de Representantes Permanentes.Ministerio de Educación de la Nación. Secretaría de Educación.Ministerio de Trabajo, Empleo y Seguridad Social. Secretaría de Seguridad Social.Jefatura de Gabinete de Ministros de la Nación. Secretaría de la Función Pública.Provincia de Entre Ríos. Declarado de Interés Legislativo por la H. Cámara de Diputados.Provincia de Santa Fe. Declarado de Interés Provincial por la H. Cámara de Diputados.Municipalidad de Rosario, Dirección para la Inclusión de Personas con Discapacidad y Secretaría de Salud Pública.Concejo Municipal de la Ciudad de Santa Fe.Arzobispado de Rosario.Municipalidad de la ciudad de Lomas de Zamora, Provincia de Buenos AiresLegislatura de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires


Entrevista a D. Luis Bulit Goñi, presidente del Congreso

¿Por qué un Congreso Iberoameri-cano?

En casi 20 años de actuación deASDRA hemos visto muchísimosavances en el abordaje de la temá-tica del síndrome de Down, tanto ensus aspectos más específicos comoen aquellos que corresponden a ladiscapacidad intelectual en gene-ral. A pesar de dichos avances, delos conocimientos adquiridos, delas estrategias y abordajes profe-sionales disponibles, las condicio-nes de vida de las personas consíndrome de Down en nuestro paísy en nuestro continente, van por la"vía lenta".Esta realidad, dolorosa ya que haymuchos niños, jóvenes y adultos consíndrome de Down que no logranbeneficiarse en forma directa contodos esos progresos, nos motivó arealizar un evento internacional bas-tante diferente a lo que habitualmentese hace en nuestras latitudes, y quevenimos organizando desde hace másde dos años.

¿Por qué dice que es un congresodiferente a otros?

Por varias razones. En primer lugar,es un congreso Iberoamericano.Queremos aprovechar la importanteexperiencia española que, a travésde las acciones de varias asociacio-nes de familias y de especialistas deprimerísimo nivel, han marcado rum-bos en las políticas públicas y en lasalternativas concretas para nuestroshijos. Y esta experiencia tiene elgran valor de darse en el marco deuna sociedad con fuertes lazos cul-turales con América Latina. Por ellolo hemos organizado en conjuntocon Down España y, a través de ella,con toda España. Contamos,además, con el apoyo de diversasasociaciones no sólo de Argentinasino de otros países iberoamerica-nos que se han comprometido con eléxito de este evento.En segundo lugar, por su diseño.Antes que analizar una sinnúmerode cuestiones particulares, algo asícomo lo que graficamos como confe-

rencias sobre "la otitis media y elsíndrome de Down", pretendemoscentrarnos en cuestiones que con-ciernen a la definición de las políti-cas educativas y de salud, las estra-tegias de responsabilidad empresa-rial, la importancia de la familia y lasasociaciones de familias. Todo ellodirigido a la mayor y mejor auto-nomía de las personas con síndromede Down en su especificidad y comointegrantes de la población con dis-capacidad.En tercer lugar, por su organización.Queremos demostrar que las asocia-ciones de familias podemos trabajarverdaderamente en red, intercam-biando experiencia, aprovechandosinergias, cooperando, dejando delado personalismos, celos y recelosque lo único que hacen es compro-meter el futuro de nuestros hijos.Fíjense que incluso hemos previstoque el Congreso apoye a una OSCque nada tiene que ver con la disca-pacidad como lo es el Banco de Ali-mentos, para quien se destinaránlos alimentos no perecederos quecada asistente debe aportar comorequisito de inscripción. Toda unaimagen: las personas con síndromede Down ayudan a los niños con des-nutrición de nuestro país.Y por último, pero no por ello menosimportante, por la participación queel Congreso ofrecerá a las personascon síndrome de Down en todas ycada una de las actividades, paraque sean ellos los verdaderos prota-gonistas del encuentro y no sólo losanimadores del acto de apertura ycierre. Jóvenes y adultos con síndro-me de Down habrán de integrarpaneles, presentar a los especialis-tas, trabajarán como asistentes desalas, como personal de los standscomerciales que haya, en los pues-tos de información, en el patio decomidas, etc.Buscamos no sólo la excelenciaacadémica que se da a través delprestigio de los especialistasespañoles y latinoamericanos queparticiparán, de los auspicios de

Luis Bulit, presidente de ASDRA


organismos nacionales e internacio-nales y de las principales universi-dades, sino también lo fuertementetestimonial: "Nuestros hijos puedenhacerlo"

¿Qué esperan como resultado finaldel Congreso?

Como lo dice su lema, pretendemosun cambio de paradigma aprecian-do una nueva dimensión de la dis-capacidad. Pretendemos pasar delparadigma de que las personas tie-nen "su" lugar, pero apartados de lasociedad de todos, al de la plenaintegración en la vida adulta; uncamino que empieza en la cuna, enel seno de la familia, que pasa poruna escuela de calidad y se proyec-ta a los apoyos para que ellos, nues-tros hijos, sean los artífices de supropio destino con nuestro apoyo yel sostén de políticas acordes. Pre-

tendemos llevar a la realidad ladimensión de la ciudadanía, paraque no quede relegada al papel enel que se escriben los derechos.

¿Cómo podemos contribuir al éxitode este Congreso?

Más allá del apoyo que hemos reci-bido desde el primer momento departe de las diversas institucionesy del entusiasmo que nos haninfundido siempre, creo que esimportante difundir el Congreso nosólo como un evento más, sinocomo una oportunidad para com-prender que no estamos solos. Quetodos quienes tenemos un compro-miso por y para con nuestros hijoscon síndrome de Down formamosparte de una misma realidad y conuna misma preocupación, seadonde sea que vivamos; que lo quese hace o se deja de hacer en una

familia, en una asociación o encomunidad impacta en las otras.Debemos alentar a nuestras fami-lias, a nuestros profesionales, a losdocentes, estudiantes, políticos ydirectivos de asociaciones y empre-sas a que asistan al Congreso, par-ticipen, y se involucren, a que"conozcan más para servir mejor".Todos tenemos mucho que hacer ymucho para aportar.Ya están publicadas las bases paraanimar a los diferentes equipos einvestigadores a que presenten sustrabajos, que serán evaluados yeventualmente premiados y publica-dos. Ya se puede efectuar unapreinscripción para reservar luga-res, y a la fecha hay casi 300 reser-vas. Aspiramos sobrepasar holgada-mente los 2.000 asistentes detodos nuestros países. Los esperamos con nuestros brazosabiertos y con todo nuestro afecto.

TEMAS� Bases neurobiológicas de los problemas de aprendizaje en el síndrome de Down� Características y evolución de los niños con síndrome de Down� La atención temprana� La salud en el síndrome de Down� Lenguaje y comunicación en las personas con síndrome de Down� Aprendizaje de lectura, escritura y cálculo

PROFESORES:Ada Afane Mercedes del Cerro Jesús FlórezBegoña G. Flores Asunción Lezcano Emilio RuizFrances Stafford Ana Tejerina María Victoria Troncoso

DIRIGIDO A:� Profesores y familiares de niños con síndrome de Down (educación infantil y primaria)

HORARIO� Viernes y sábado: de 9 a 14 horas y de 16 a 20 horas

INSCRIPCIÓN Y PLAZO� Precio de matrícula: 110 euros por persona. Matrimonios: 135 euros. Matrícula gratuita para familias de Cantabria ypara profesores de centros educativos de Cantabria.� Las plazas son limitadas.� Inscripción: antes del 27 de octubre de 2006 en:

Secretaría de la Fundación Síndrome de Down de CantabriaAvda. General Dávila 24ª, 1º C. 31005 Santander.Tel.: 942 27 80 28. Fax: 942 27 65 64. E-mail: [email protected].

XVI CURSO BÁSICO SOBRE SÍNDROME DE DOWNLa Fundación Síndrome de Down de Cantabria anuncia la celebración de la XVI edición del

Curso Básico que tendrá lugar en Santander, los días 10 y 11 de noviembre de 2006.


Documents

Comprender el fundamento de los fenotipos del síndrome de Down · responsable de la etiología que es indepen-diente del grado de ploidía, si bien habrá de ser probado en cada