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Documento de Consenso sobre el diagnóstico y tratamiento de la Infección Tuberculosa Latente en los pacientes candidatos a terapias biológicas
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Documento de Consenso sobre el diagnóstico y tratam iento de la Infección
Tuberculosa Latente en los pacientes candidatos a t erapias biológicas
Panel de expertos
Coordinadores y Redactores
Dra. Isabel Mir Viladrich 1 Dr. Esteban Dauden Tello 2 Dr. Guillermo Solano 2 Dr.
Francisco Javier López Longo 3 Dr. Carlos Taxonera 4 Dra. Paquita Sánchez 5 Dr.
Xavier Martínez Lacasa 6 Dra. Mercedes García Gasalla 7 Dr. Jordi Dorca 8 Dr.
Miguel Arias Guillén 9 Jose María García García 10
1Servicio de Neumología. Hospital Son Llàtzer. Palma de Mallorca.
2 Servicio de Dermatología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.
3 Servicio de Reumatología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Madrid .
4 Servicio Aparato Digestivo Hospital Clínico San Carlos e Instituto de Investigación
del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC), Madrid
5 Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital del Mar. Barcelona.
6 Unidad control de Tuberculosis Hospital Universitari Mutua de Terrassa
7 Servicio de Medicina Interna. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Son
Llàtzer. Palma de Mallorca
8 Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Bellvitge. Hospitalet de Llobregat.
Barcelona
9 Servicio de Neumología. Hospital Universitario Central de Asturias-Instituto
Nacional de Silicosis. Oviedo
10 Servicio de Neumología. Hospital San Agustín. Avilés.
Resumen
El riesgo a enfermar de tuberculosis (TB) se halla aumentado en los pacientes con
enfermedades inflamatorias crónicas y en tratamiento inmunosupresor, en particular
con terapia anti-TNF (anti-tumor necrosis factor). La detección de la infección
tuberculosa latente y el tratamiento preventivo dirigido a reducir el riesgo de
progresión a TB es obligatoria en estos pacientes.
Este Documento de Consenso resume la opinión de expertos y conocimientos
actuales de las terapias biológicas, incluyendo los tratamientos bloqueantes del
TNF. Se establecen recomendaciones para la utilización de las técnicas de
liberación de interferón-gamma (IGRAs) y la prueba de la tuberculina (PT) para el
diagnóstico y tratamiento de la infección tuberculosa latente en estos pacientes.
Abstract
Tuberculosis risk is increased in patients with chronic inflammatory diseases
receiving any immunosuppressive treatment, notably tumor necrosis factor (TNF)
antagonists therapy. Screening for the presence of latent infection with
Mycobacterium tuberculosis and targeted preventive treatment to reduce the risk of
progression to TB is mandatory in these patients.
This Consensus Document summarizes the current knowledge and expert opinion of
biologic therapies including TNF-blocking treatments. It provides recommendations
for the use of Interferon-gamma release assays (IGRA) and tuberculin skin test (TST)
for the diagnosis of latent tuberculosis infection in these patients, and for the type
and duration of the preventive therapy
Palabras clave
Enfermedades inflamatorias crónicas
Infección tuberculosa latente
Terapias biológicas
Técnicas de liberación de interferón gamma (IGRAs)
Keywords
Chronic inflammatory diseases
Latent tuberculosis infection
Biologic therapies
Interferon-gamma release assays(IGRAs)
Índice:
Tabla de los principales acrónimos utilizados
1. Introducción
1.1. Justificación y Objetivos del documento
1.2. Metodología
2. Fármacos de tratamientos biológicos: bases bioló gicas, mecanismos de
acción y efectos adversos
2.1. Bases biológicas
2.2. Mecanismos de acción
2.3 Efectos adversos
3. Tratamientos Biológicos en enfermedades reumatol ógicas. Indicaciones
actuales
4. Tratamientos biológicos en la Enfermedad Inflama toria Intestinal (EII).
Indicaciones actuales
5. Tratamientos biológicos en la psoriasis. Indicac iones actuales
6. Riesgo de tuberculosis con los tratamientos biol ógicos: bases
inmunológicas
6.1. Células T CD8+ e inmunidad frente a M. tuberculosis
6.2 Riesgo de tuberculosis con los agentes anti-TNF
6.3 Consideraciones finales sobre tuberculosis y estado inmunológico
7. Técnicas de diagnóstico de la infección tubercu losa latente (ITL). Utilidad en
enfermos inmunodeprimidos
7. 1 Práctica clínica actual
7. 2 Técnicas diagnósticas basadas en la liberación de interferón gamma
7.3 Interpretación de los resultados en pacientes candidatos a tratamientos
biológicos
8. Tratamiento de la infección tuberculosa latente: pautas de tratamiento y su
monitorización
8.1 Pautas de tratamiento
8.2. Selección de una pauta.
8.3 Tratamiento de la ITL en cepas multidrogoresistentes (MDR)
8.4 Monitorización del tratamiento de la ITL
8.5 La infección tuberculosa latente y su tratamiento en pacientes candidatos a
terapias biológicas
9. Recomendaciones del Documento de Consenso
10. Conflicto de intereses
11. Bibliografía
1. Introducción
En esta última década el desarrollo de las terapias biológicas ha supuesto un cambio
definitivo en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas, tales como
artritis reumatoide (AR) espondilitis anquilosante (EA), artritis idiopática juvenil (AIJ),
enfermedad de Crohn (EC), colitis ulcerosa (CU), psoriasis, artritis psoriasica y
otras . En 1998, Food and Drug Administration (FDA) (1) autorizó el uso del
infliximab en aquellos pacientes resistentes al tratamiento inmunomodulador
convencional y desde entonces se han comercializado más de 20 nuevos fármacos
para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias mediadas inmunológicamente
(EIMI) donde el tumor necrosis factor α (TNF) y receptores del TNF juegan un papel
clave en las respuestas inmunes en la inflamación aguda y crónica (2). Su
mecanismo de acción como antagonistas del TNF en forma de anticuerpos
monoclonales anti-TNF o proteínas de fusión de TNF se ha convertido en un valioso
tratamiento que permite bloquear citoquinas y otros mediadores de la inflamación
que modifican y modulan los complejos procesos del sistema inmunitario afectado.
El TNF es importante en la respuesta inmune, lo que sugiere que los fármacos que
lo inhiben pueden aumentar el riesgo de infecciones y la reactivación de la
tuberculosis (TB). Además, el TNF se halla implicado en la patología de la infección
tuberculosa latente (ITL), sobre todo en el mantenimiento de la integridad y la
función de los granulomas (3,4).
La vigilancia posterior a la comercialización de los primeros fármacos biológicos
autorizados (infliximab y etanercep) muy pronto reveló la aparición de casos de TB
asociados (5). A nivel nacional, (6) desde febrero de 2000 se organiza un sistema de
vigilancia activa de recogida de datos en BIOBADASER (Base de Datos de
productos Biológicos de la Sociedad Española de Reumatología). La evidencia de
los casos reportados muestra una importante asociación entre terapia con infliximab
y aumento de riesgo de tuberculosis activa. Ello obligó muy pronto a establecer en
nuestro país directrices y recomendaciones como la publicada en 2003 por
GETECCU, (Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa)
(7), para la prevención de la tuberculosis en los pacientes candidatos a Infliximab.
El diagnóstico y tratamiento preventivo con isoniazida (INH) durante 9 meses de los
pacientes con ITL ha sido bien establecido para la reducción de la probabilidad de
progresión a tuberculosis activa (8) y se ha podido demostrar que la introducción
de protocolos de cribado de la ITL en los pacientes candidatos a terapia anti-TNF ha
reducido la incidencia de tuberculosis en más del 78% (9). Sin embargo, la continua
observación de casos, incluso después de un tratamiento preventivo con INH, (10)
obliga a la revisión de protocolos y a la búsqueda de mejoras en sensibilidad y
especificidad de las pruebas de diagnóstico y tratamiento en esta población
portadora de EIMI, que por sus tratamientos con corticoides y otros fármacos
inmunosupresores presentan un alto riesgo de progresión a tuberculosis activa (11).
1.1. Justificación y Objetivos del documento
La existencia de abundante y reciente información sobre las nuevas terapias
biológicas en los pacientes con EIMI y la falta de unas directrices consensuadas
entre las diferentes Sociedades en nuestro país, justifican la necesidad de un
Documento de Consenso que pretende actualizar la información existente y las
recomendaciones de directrices anteriores basándose en la evidencia científica
disponible y en el consenso de un grupo de expertos. Uno de sus principales
objetivos es proporcionar ayuda en el manejo del diagnóstico de la ITL, tratamiento y
seguimiento de los pacientes candidatos a terapias biológicas.
1.2. Metodología
En la redacción del documento han participado expertos designados por las
diferentes Sociedades Científicas con especial dedicación y experiencia en el
estudio y control de los pacientes candidatos a terapias biológicas. Se han
consultado las últimas ediciones de las directrices nacionales e internacionales
sobre terapias biológicas, diagnóstico y tratamiento de ITL y bases de datos de
Medline y Cochrane hasta diciembre de 2013. De la información obtenida se
establecen recomendaciones basadas en la clasificación de la Infectious Diseases
Society of America (12). Al igual que en el Documento de Consenso sobre
diagnóstico, tratamiento y prevención de la tuberculosis (13) se establecen
recomendaciones según las siguientes categorías de potencia:
-A: buena potencia. Apoya la recomendación.
-B: potencia moderada .Apoya la recomendación
-C: escasa potencia que no permite apoyar ni rechazar la recomendación.
Las recomendaciones que se establecen según la calidad científica son:
-Grado I: recomendación basada en al menos un ensayo clínico bien diseñado,
controlado y aleatorizado.
-Grado II: recomendación basada en al menos un ensayo clínico bien diseñado,
pero no aleatorizado, en estudios de cohortes, múltiples series o resultados muy
evidentes de ensayos no controlados.
-Grado III: recomendación basada en la opinión de expertos en estudios
descriptivos o en la experiencia clínica.
2. Fármacos de tratamientos biológicos: bases bioló gicas, mecanismos de
acción y efectos adversos
2.1. Bases biológicas
La inflamación constituye el mecanismo básico de respuesta de la inmunidad innata
frente a cualquier agresión biológica, química, física o mecánica a células y tejidos
del organismo. La respuesta inflamatoria está coordinada por redes reguladoras
complejas de señales inductoras, que inician el proceso y activan señales
mediadoras de la respuesta inflamatoria. Estas señales pro-inflamatorias alteran la
función y la estructura de células, tejidos y órganos, para eliminar la agresión y
reparar el daño tisular. Si diferentes causas alteran o bloquean cualquiera de las
etapas del proceso, la inflamación puede derivar hacia soluciones no deseadas,
como la infiltración tisular por agregados de linfocitos y leucocitos, la biosíntesis
incontrolada de colágeno o el depósito de proteínas, desarrollándose enfermedades
inflamatorias crónicas (14) .
En algunas enfermedades, la inflamación tiene un papel patogénico muy importante,
como ocurre en artritis reumatoide (AR) y otras enfermedades inflamatorias
sistémicas reumáticas autoinmunes, espondiloartritis, psoriasis, enfermedad
inflamatoria intestinal, diabetes, esclerosis múltiple, sarcoidosis, asma,
ateroesclerosis o enfermedad de Alzheimer. Estas enfermedades tienen en común
una alteración en la regulación de las citoquinas por lo que se ha propuesto
agruparlas bajo el término EIMI.
Las citoquinas son pequeñas proteínas o glicoproteínas producidas generalmente
por células activadas que median el proceso inflamatorio (14,15). Virtualmente todas
las células del organismo son capaces de producir una u otra citoquina. El término
citoquinas de tipo 1 se refiere a aquellas producidas por células Th1 (células T
helper-1 o asistentes): interleuquina (IL)-2, interferón (IFN)-α, IL-12 o factor de
necrosis tumoral (TNF). Las citoquinas de tipo 2 son las producidas por Th2: IL-4, IL-
5, IL-6, IL-10 o IL-13. En condiciones normales y patológicas, modulan las
actividades de células y tejidos, median interacciones intercelulares
extraordinariamente complejas, inducen o suprimen su propia síntesis o la de otras
citoquinas o sus receptores, y antagonizan o entran en sinergia entre ellas. Con
frecuencia, una citoquina inicial desencadena la expresión de ella y de muchas
otras, creando complejos circuitos de retroalimentación. Se denominan citoquinas
pro-inflamatorias aquellas que favorecen la inflamación, siendo prototípicas IL-1, IL-6
y TNF- α, y citocinas antiinflamatorias que inhiben la producción de las anteriores,
como IL-4 o IL-10. El efecto neto de una respuesta inflamatoria estaría determinado
por el balance entre citoquinas pro- y anti-inflamatorias.
En las EIMI se desconocen los acontecimientos patogénicos primarios por lo que la
fisiopatología y el control de la inflamación son las mejores opciones para su
tratamiento. Muchas de ellas son enfermedades autoinmunes y las respuestas
inmunológicas mediadas por linfocitos autorreactivos B (producción de
autoanticuerpos) y T (producción de células efectoras autorreactivas, citoquinas y
factores solubles pro-inflamatorios) se mantienen en el tiempo debido a estímulos
antigénicos crónicos. En otras no hay producción de autoanticuerpos patógenos,
pero en todas ellas hay activación celular y producción de citoquinas. Para la
activación celular, las células B necesitan el emparejamiento receptor-antígeno más
señales facilitadoras de las células T (citoquinas). Por otro lado, las células T
necesitan el emparejamiento receptor-antígeno más señales facilitadoras de las
células presentadoras de antígenos (CPA). La cadena de señales comienza con la
activación de mastocitos y neutrófilos, y su activación mantenida condiciona la
activación de CPA, células T y células B en el proceso de transición durante el que
la respuesta inflamatoria innata evoluciona a respuesta inmunológica adaptativa
(14,16). En la mayoría de estas enfermedades el TNF es esencial para la completa
expresión inflamatoria y, por el contrario, la autolimitación del proceso inflamatorio se
caracteriza por una atenuación de la actividad del TNF.
En las últimas décadas, los avances en inmunología, genética y biología molecular
han permitido desarrollar fármacos capaces de estimular, regular o restaurar la
capacidad del sistema inmunitario, las denominadas terapias biológicas. En
particular, las terapias biológicas actúan directamente sobre los linfocitos B
(depleción o inhibición de la proliferación linfocitaria) o los linfocitos T (bloqueo de la
coestimulación), inhiben o bloquean citoquinas (TNF-α , IL-1 o IL-6) u otros
mediadores de inflamación (moléculas de adhesión), o bloquean factores de
transcripción.
2.2. Mecanismos de acción
El bloqueo de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1 o IL-6) mediante anticuerpos
monoclonales ha conseguido recuperar el control en diversas EIMIs refractarias a
otros tratamientos. Un grupo importante de fármacos actúan bloqueando el TNF- α :
infliximab, adalimumab, golimumab (anticuerpos monoclonales IgG1) y certolizumab
neutralizan el TNF soluble (TNFs) pero también el transmenbrana (TNFtm) (17).
Etanercept (una proteína de fusión que bloquea el receptor p75 del TNF) bloquea el
TNFs con similar intensidad, y al TNFtm, con menor potencia biológica. La unión al
TNFtm interfiere la interacción del TNF con sus receptores TNFR1 (p55) y TNFR2
(p75) neutralizando la señal estimuladora y/o activando la señal inversa que estos
ejercen, lo que suprime las citoquinas proinflamatorias y la activación celular e inhibe
la expresión de moléculas de adhesión inducidas por el TNF. Todo ello da lugar a
una modulación reducida de la inflamación en los tejidos (18). Infliximab y
adalimumab, y con datos controvertidos etanercept, inducen apoptosis en los
monocitos periféricos y en células T de la lámina propia, y este mecanismo anti
proliferativo constituye parte importante de la acción de estos agentes biológicos.
Los anti TNF inducen citotoxicidad celular anticuerpo dependiente y complemento
dependiente. Certolizumab, que carece de la fracción constante de la molécula IgG1,
no induce activación del complemento ni citotoxicidad celular anticuerpo
dependiente.
Otro fármaco anti-citoquinas es el tocilizumab, anticuerpo monoclonal IgG1 frente al
receptor de la IL-6 (19). La IL-6 se une a su receptor IL-R16, formando el complejo
IL-6/IL6-6R que mediante mecanismos intracelulares ejerce efecto proinflamatorio,
amplifica la actividad de moléculas de adhesión y activa células T y B helper, por ello
al bloquear IL-6 la respuesta inflamatoria disminuye (20). Otro mecanismo anti-
citoquinas proinflamatorias es el bloqueo de la IL-1 mediante fármacos como
anakinra que inhibe de forma competitiva su unión a su receptor IL-1R1 (21).
Diversos fármacos biológicos actúan inhibiendo linfocitos T (crucial en la respuesta
inmune adaptativa) o bloqueando su activación. Entre los inhibidores el visilizumab
es un anticuerpo anti-CD3 mientras que daclizumab y basilizumab son inhibidores
del receptor de IL2 (CD25). Abatacept es una IgG1-antígeno 4 asociado al linfocito T
citotóxico (CTLA-4) con alta afinidad para CD80/86 que inhibe la unión de CD28 con
CD80 bloqueando la coestimulación de linfocitos T (22). Rituximab es un anticuerpo
monoclonal frente a CD20, que actúa depleccionando la población de linfocitos CD-
20 positivos por medio de apoptosis, citotoxicidad celular y activación del
complemento.
IL-12 es clave en la respuesta inflamatoria Th1. IL-23 juega un papel primordial en la
función de células Th17, implicadas en la inflamación en EIMIs más evolucionadas.
Briakinumab y ustekinumab (23) son anticuerpos monoclonales frente a la subunidad
p40 que comparten IL-12 e IL-23 y en consecuencia tienen el potencial de inhibir
tanto la activación Th1 por IL-12 como la Th17 por IL-23.
IFN-γ es una citoquina secretada por células Th1 implicada en la activación de
macrófagos, linfocitos Th1 en un feedback positivo, células endoteliales y NK, pero
también estimuladora de otras citoquinas y quimioquinas. Fontolizumab es un
anticuerpo monoclonal IgG1 que ejerce su efecto bloqueando el IFN-γ.
Las enfermedades inflamatorias intestinales se asocian a un paso masivo de células
inmunes al tracto intestinal. Diversos biológicos actúan bloqueando moléculas de
adhesión expresadas en linfocitos y células endoteliales, necesarias para el
reclutamiento de linfocitos activados a los lugares de inflamación (24). La migración
de linfocitos es un proceso multifásico, iniciado por la unión laxa entre selectinas en
linfocitos y endoteliales. Posteriormente se produce la adhesión y el trasvase a áreas
de inflamación mediado todo ello por las integrinas linfocitarias (α4β1, α4β7 y αLβ2)
y sus correspondientes ligandos endoteliales (VCAM-1, MAdCAM-1 e ICAM-1).
Natalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 que bloquea las integrinas α4β1 y
α4β7 lo que inhibe la migración de linfocitos al tubo digestivo pero también al
sistema nervioso central, lo que se relaciona con la aparición de casos de
leucoencefalopatía multifocal progresiva. (25). Vedolizumab es un anticuerpo
monoclonal IgG1 que inhibe solo la integrina α4β7, y por ello es más selectiva para
el tracto intestinal (26). Receptores de quiomoquinas (CCR9 y CCL25) activan las
integrinas y favorecen la adhesión. Traficet es un antagonista oral del receptor de la
quimioquina 9 (CCR9) a la que inhibe.
Por último se están ensayando fármacos biológicos que bloquean factores de
transcripción que intervienen en el traslado de señales extracelulares para dar lugar
a la transcripción de genes. Tofacitinib es un fármaco oral que inhibe las JAK1, JAK2
y JAK3 kinasas implicadas en la modulación de citoquinas proinflamatorias (27).
Otros fármacos como semapimod o doramapimod inhiben MAP kinasas.
2.3 Efectos adversos
Los fármacos biológicos poseen, en general, un buen perfil de seguridad, si bien son
característicos algunos efectos adversos relacionados con su composición química
(factor individual) o su mecanismo de acción (efectos de clase).
Los fármacos anti TNF son habitualmente bien tolerados. En base a los ensayos
clínicos, no se han encontrado diferencias estadísticamente significativas frente a
placebo en relación con la frecuencia o tipo de efectos secundarios excepto las
reacciones infusionales (infliximab) o las reacciones locales en los puntos de
inyección subcutánea (adalimumab, etanercept). Sin embargo, datos
postcomercialización y los registros de seguridad de fármacos biológicos han
señalado algunas situaciones como las infecciones, tumores malignos,
enfermedades desmielinizantes, insuficiencia cardiaca, fenómenos de
autoinmunidad o las denominadas reacciones psoriasiformes paradójicas (de novo o
cambios en la morfología en psoriasis preexistentes), como riesgos potenciales con
el uso de estos fármacos. Las infecciones descritas son, en su mayoría, leves o
moderadas y se suelen resolver habitualmente con antibioticoterapia. Se han
descrito infecciones bacterianas, micóticas y virales. La mayor preocupación es la
reactivación de una tuberculosis latente por lo que se aconseja realizar un cribado
de esta infección antes de iniciar tratamiento. También existe la controversia sobre
un posible aumento del riesgo de desarrollar linfomas, si bien no está claro por
cuanto las enfermedades en las cuales se emplean estos fármacos también se
asocian con un aumento de prevalencia de neoplasias hematológicas. Igualmente
existe debate sobre el posible incremento en la incidencia de otras neoplasias. Se ha
descrito un aumento de cáncer cutáneo no melanoma. También se han observado
episodios de hipersensibilidad, hepatotoxicidad, anemia aplásica y pancitopenia. En
general, todos estos efectos adversos remiten al suspender el fármaco (28). Los
efectos más frecuentemente descritos con golimumab y certolizumab son las
infecciones del tracto respiratorio superior (especialmente nasofaringitis y sinusitis),
nauseas, cefaleas y diarrea, si bien es difícil atribuir su presentación al propio
fármaco o a fenómenos que suceden igualmente en la población general (21).
Tocilizumab presenta resultados favorables de seguridad a corto y largo plazo. Las
reacciones adversas suelen ser leves y transitorias. Solo en un pequeño porcentaje
de pacientes se han descrito infecciones graves (19).
Abatacept ha demostrado un buen perfil de seguridad a largo plazo. Los principales
efectos adversos descritos son las infecciones, especialmente del tracto respiratorio
superior, nauseas, cefaleas, reacciones infusionales, fiebre, hipertensión arterial y
dolor lumbar (29).
Se ha asociado la administración de rituximab con algunos casos de reacciones
infusionales con fiebre, escalofríos, erupciones cutáneas, edema de manos, pies y
cara, broncospasmo e hipotensión arterial. En su mayoría la reacción es inmediata
(30 minutos a 2 horas), generalmente durante la primera infusión, y va perdiendo
gravedad con las sucesivas infusiones del fármaco (30).
En un meta-análisis extenso de estudios randomizados y controlados (31),
realizado con el objetivo de comparar los efectos adversos de los anti-TNF
(etanercept, adalimumab, infliximab, golimumab, certolizumab), antagonista de la IL-
1 (anakinra), antagonista de la IL-6 (tocilizumab), anti-CD28 (abatacept) y anti célula
B (rituximab), se concluyó que los agentes biológicos como grupo, en comparación
con el grupo control, se asociaron a una mayor tasa estadísticamente significativa de
efectos adversos totales con mayor probabilidad de infecciones graves, de
reactivación de TB y de necesidad de retirada de tratamiento por efectos adversos.
Certolizumab y anakinra se asociaron a un mayor riesgo de infecciones graves en
comparación al grupo control y a otros agentes biológicos. Certolizumab y rituximab
se asociaron a mayor probabilidad de efectos adversos graves comparados con
adalimumab, abatacept y tocilizumab. Por último infliximab y rituximab presentaron
un mayor riesgo de abandono por efectos adversos que otros agentes biológicos. La
tasa de efectos adversos graves como el linfoma e insuficiencia cardiaca congestiva
no fue estadísticamente significativa entre el tratamiento de biológicos y el
tratamiento control. En la Tabla 1 se resumen los principales datos globales y
comparativos entre los fármacos analizados.
En cuanto al ustekinumab, los efectos adversos más comúnmente descritos son
leves e incluyen especialmente infecciones del tracto respiratorio, cefaleas y
reacciones en el lugar de inyección, si bien sin diferencias significativas con
respecto a los pacientes que se encontraban en los grupos placebo. Hasta la fecha
no hay datos que indican ningún patrón de infección específico o de malignidad a
largo plazo. Se ha debatido la posible relación de los fármacos anti IL-12/23 con
efectos adversos cardiovasculares graves, sin que hasta el momento exista
evidencia estadísticamente significativa de esta asociación con ustekinumab (32).
Aunque de forma excepcional, se ha descrito la aparición de leucoencefalopatía
multifocal progresiva en pacientes con esclerosis múltiple tratados con natalizumab
(33).
En un estudio fase II de Tofacitinib para la psoriasis se ha descrito, dosis
dependiente, un aumento en las cifras de colesterol total, HDL y LDL, así como un
descenso de la hemoglobina y neutrófilos (34).
Otro fenómeno relacionado con los fármacos biológicos es el de la inmunogenicidad.
Tanto con los agentes quiméricos, como los humanizados e incluso con los
totalmente humanos, se ha descrito la aparición de anticuerpos antifármaco. En
algunos casos su presencia se ha correlacionado con una disminución de la eficacia
y la aparición de efectos adversos. Sin embargo, en otros, no se ha evidenciado
correlación con estos hechos. El uso asociado con metotrexate parece impedir la
aparición de anticuerpos neutralizantes en algunos pacientes.
En general, podemos afirmar que los fármacos biológicos presentan un perfil de
seguridad bueno o muy bueno, si bien es necesaria una monitorización adecuada y
estrecha de los pacientes que los reciben para la detección precoz de potenciales
efectos no deseados. Así mismo, es necesario seguir actualizando los registros de
efectos adversos para conocer su seguridad a largo plazo.
3. Tratamientos Biológicos en enfermedades reumatol ógicas: Indicaciones
actuales
Los tratamientos biológicos han supuesto una revolución en las enfermedades
inflamatorias sistémicas autoinmunes y en las espondiloartritis. Antes se disponía de
anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), glucocorticoides y los denominados
fármacos modificadores de enfermedad (FAME) que, en general modificaban poco la
evolución natural de la AR. Hoy en día, se puede detener la progresión de la
enfermedad y alcanzar la remisión completa en la mayoría de los pacientes. Los
primeros utilizados en Reumatología fueron fármacos capaces de bloquear el TNF
(infliximab, etanercept, adalimumab) y la IL-1 (anakinra). Posteriormente, se
comercializaron fármacos capaces de conseguir la depleción de los linfocitos B
(rituximab), fármacos inhibidores de la coestimulación de los linfocitos T (abatacept),
otros dos anti-TNF (golimumab y certolizumab) y un fármaco inhibidor de la
interleuquina-6 (tocilizumab). Finalmente, se ha aprobado un fármaco que inhibe la
proliferación de los linfocitos B (belimumab). Además, muchos de estos fármacos se
utilizan con éxito en enfermedades reumáticas y enfermedades sistémicas
autoinmunes cuya indicación no figura en ficha técnica por no haberse realizado los
correspondientes estudios para su aprobación por la Agencia Europea del
Medicamento.
En la Tabla 2 se resumen los principales fármacos biológicos y en Tabla 3 sus
indicaciones en enfermedades reumatológicas (35- 64).
4. Tratamientos biológicos en la Enfermedad Inflama toria Intestinal:
Indicaciones actuales
La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) incluye dos enfermedades, colitis
ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC), que se caracterizan por su carácter
crónico con presencia de brotes entre periodos variables de remisión.
En las EII el objetivo terapéutico incluye el control rápido de la actividad inflamatoria
durante los brotes, con el fin no sólo de mejorar los síntomas sino también de evitar
complicaciones que acarrean daños estructurales con consecuencias
discapacitantes permanentes. Una vez conseguida la remisión, el tratamiento de
mantenimiento trata de mantener la enfermedad inactiva evitando nuevos brotes.
El arsenal terapéutico del que disponemos para manejar la EII, terapia biológica
aparte, es limitado (65,66). En la CU los salicilatos y la salazopirina son útiles en el
control de los brotes leves y moderados y en el mantenimiento de la remisión
obtenida. En la EC la utilidad de los salicilatos es controvertida y el manejo de los
brotes incluso leves hace necesario el uso de corticoides sistémicos (o de
budesonida para enfermedad limitada a ileo-ciego). Para ambas enfermedades los
ciclos de corticoides sistémicos continúan siendo muy eficaces en el control de los
brotes de moderados a graves. Los corticoides están contraindicados a largo plazo,
y en esa situación los immunomoduladores tiopurínicos han demostrado su eficacia
en el mantenimiento de la remisión (con menor nivel de evidencia en la CU que en la
EC). En torno a un 30% de pacientes presentan reacciones adversas a los
immunomoduladores tiopurínicos, y además éstos sólo son efectivos en la mitad de
los enfermos tratados. En estos casos y sólo en sujetos con EC el metotrexato
constituye una alternativa para la prevención de brotes. Con este arsenal de
fármacos, en un número no despreciable de pacientes no se consiguen los objetivos
terapéuticos deseados.
El TNF es esencial para la completa expresión inflamatoria en los pacientes con EC,
con un patrón de expresión típicamente Th1, pero también en la CU, con un patrón
mixto .En agosto de 1998 infliximab es aprobado por la FDA para el tratamiento de
EC, sin esperar a los estudios pivotales motivado por la falta de alternativa
terapéutica (67) .
Las principales terapias biológicas de la EII y sus indicaciones se resumen en Tabla
4 (68-92).
5. Tratamientos biológicos en la psoriasis. Indicac iones actuales .
En la actualidad, los agentes biológicos empleados en el tratamiento de la psoriasis,
única indicación aprobada en dermatología, son los siguientes: etanercept,
infliximab, adalimumab y ustekinumab. Las fichas técnicas de estos cuatro agentes
establecen que han sido autorizados para “el tratamiento de la psoriasis en placas
moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido, o que tienen
contraindicación, o que presentan intolerancia a otra terapia sistémica incluyendo
ciclosporina, metotrexato o PUVA” (93-96). En la Tabla 5 se resumen las principales
indicaciones de cada biológico en la psoriasis (93-100).
En la psoriasis existen dos criterios principales para determinar si un paciente es
candidato a ser tratado con una terapia sistémica: la evaluación objetiva de la
gravedad de la enfermedad y el impacto que tiene sobre la calidad de vida del
paciente (101,102). Los criterios de indicación de terapia sistémica (convencional o
biológica) en pacientes con psoriasis moderada-grave se establecen en las
Directrices del Grupo Español de Psoriasis de la Academia Española de
Dermatología y Venereología (al menos uno de los siguientes): a) No controlable con
tratamiento tópico; b) Formas extensas (Body Surface Area, BSA ≥ 10%, Psoriasis
Area and Severiity Index, PASI ≥ 10); c) Empeoramiento rápido; d) Compromiso de
áreas visibles; e) Limitación funcional (palmoplantar, genital); f) Percepción de
gravedad subjetiva (Dermatology Life Quality Index, DLQI > 10); g) Eritrodermia o
psoriasis pustulosa extensa; h) Asociada a artropatía psoriásica . Por otra parte, las
mismas Directrices señalan que en ningún caso debe considerarse un determinado
fármaco biológico como de elección en primera línea entre ellos considerando
exclusivamente el grado de respuesta observado en los ensayos clínicos. La
decisión debería establecerse de forma individual según diversos factores como el
peso, preferencia del paciente, comorbilidades, etc. (103).
En la actualidad están emergiendo nuevas opciones terapéuticas como los
inhibidores de la interleucina 17 (secukinumab e ixekizumab) y su receptor
(brodalumab), así como los inhibidores de las janus kinasas 1 y 3 (tofacitinib).
Igualmente, los biológicos ya conocidos han mostrado su efectividad en
enfermedades diferentes a la psoriasis (sarcoidosis, necrobiosis lipoídica, granuloma
anular, pitiriasis rubra pilaris, hidrosadenitis), alguna de las cuales posiblemente vea
aprobada su indicación en un futuro próximo.
6. Riesgo de tuberculosis con los tratamientos biol ógicos: bases
inmunológicas
La corticoterapia en las enfermedades sistémicas y los protocolos de
inmunodepresión en la prevención del rechazo del trasplante han evidenciado desde
hace tiempo que la TB es un problema real para los pacientes tratados con fármacos
inmunosupresores (104). (Tabla 6). El desarrollo de TB activa en esta población es
motivo evidente de preocupación: el diagnóstico puede retrasarse al quedar
enmascarado por una presentación atípica (5, 105) los pacientes pueden presentar
más efectos adversos debido a la propia enfermedad de base o a las interacciones
farmacológicas, y no debe olvidarse el potencial de transmisión de la TB al entorno,
incluyendo otros pacientes inmunodeprimidos que reciben atención médica similar
en áreas de tratamiento compartidas.
El TNF es un potente modulador de la respuesta inflamatoria precoz frente a una
gran variedad de estímulos físicos, ambientales, infecciosos o inmunológios.
Específicamente, el TNF es clave en la defensa frente a M. tuberculosis y junto con
Interferon-gamma (IFN-γ) y otras citoquinas (106) relacionadas juega un papel
fundamental en el desarrollo y mantenimiento del granuloma como estructura que
compartimenta y contiene al bacilo tuberculoso durante la infección (107) (Figura 1).
La inhibición del TNF y su red reguladora es la base biológica que parece sustentar
el incremento medio de la incidencia de TB en 4 a 5 veces en pacientes con
infección tuberculosa que reciben infliximab (6) la primera molécula licenciada para
tratar enfermedades inflamatorias sistémicas. También se han comunicado casos de
TB con otros inhibidores considerados de menor afinidad, como etanercept, una
proteína de fusión que se une a la porción soluble del receptor TNF-α o adalimumab,
un anticuerpo monoclonal como infliximab, pero totalmente humanizado (108).
6.1 Células T CD8+ e inmunidad frente a M. tuberculosis
Se cree que es el granuloma la estructura que contribuye al control de los bacilos
intramacrofágicos al proporcionar un entorno local en el que las CPA y los linfocitos
interactúan para suprimir su crecimiento y proliferación (5). Gran parte del trabajo
para dilucidar los mecanismos de reactivación de la TB se ha centrado en el papel
del TNF en la formación y mantenimiento de estas estructuras. Bruns et al. (109)
han descrito un mecanismo adicional para explicar la susceptibilidad a la progresión
de la TB en los individuos tratados con infliximab. A partir de células de pacientes
con prueba de tuberculina positiva, identificaron un subconjunto de linfocitos T
efectores, denominados TEMRA CD8+, que son células de memoria ricas en
granulisina, una proteína con propiedades antimicobacterianas, y descubrieron que
dichas células TEMRA se agotan selectivamente por el efecto del infliximab en
pacientes con artritis reumatoide (Figura 2).
La inmunidad celular es fundamental para el control de la infección tuberculosa, y
desde hace tiempo se ha reconocido que las células T CD4+ son importantes
mediadores de la inmunidad frente a M. tuberculosis. En fechas más recientes, han
ganado importancia las células CD8+ específicas, pero su significado sigue sin estar
completamente dilucidado, especialmente en seres humanos. Se cree que los CD8+
limitan directamente el crecimiento de micobacterias al provocar la muerte de las
células infectadas (110,111) y también indirectamente, a través de la secreción de
citoquinas que promueven la activación de los macrófagos y quimiocinas que
coordinan el reclutamiento de otras células. Otros estudios indican que los CD8+
son, probablemente, menos importantes durante la fase aguda de la infección por M.
tuberculosis, pero indispensables durante la fase crónica, y por lo tanto pueden
ayudar a prevenir la reactivación de la TB (112,113). Al evaluar la contribución de los
CD8+ a la inmunidad frente a M. tuberculosis es importante tener en cuenta que los
ratones no expresan granulisina, la proteína citolítica que, en humanos, contribuye a
la muerte de M. tuberculosis (110). En ese sentido, los estudios en el modelo murino
pueden subestimar la importancia de las propiedades antimicobacterianas de los
CD8+ si se extrapola su papel a la inmunidad humana. Los estudios en humanos
son más limitados en número, pero experimentos in vitro muestran que las células
TEMRA exhiben una gran avidez por las tinciones específicas para granulisina y
muestran los niveles más altos tanto en citotoxicidad como en actividad
antimicobacteriana en comparación con otros subconjuntos de células T (114) .
El experimento de Bruns et al. (109) va más allá de la definición de las células TEMRA
como meras efectoras de importancia antimicobacteriana potencial, e intenta
explicar las consecuencias del bloqueo del TNF sobre ellas a partir de las
observaciones sobre el crecimiento de M. tuberculosis en cultivo celular. Con estas
observaciones se describe lo que parece un nuevo mecanismo capaz de neutralizar
el TNF y que facilita la progresión de infección latente a TB activa. Estudios previos
en el modelo animal habían revelado incrementos variables en la carga bacilar en
ausencia de TNF (115,116). Los resultados de estos estudios indicaban que el TNF
contribuye al control directo de las micobacterias intramacrofágicas y a la supresión
indirecta del crecimiento micobacteriano al modular la formación y/o mantenimiento
de los granulomas.
6.2 Riesgo de tuberculosis con los agentes anti-TNF
La Infección tuberculosa está causada por la inhalación de bacilos viables que, por
lo general, persisten en un estado inactivo conocido como ITL o algunas veces
pueden progresar rápidamente originando la enfermedad tuberculosa activa. Las
personas con ITL permanecen asintomáticas y no son contagiosas. En la mayoría de
los individuos, la infección inicial por M. tuberculosis queda contenida por las
defensas del huésped, y la infección permanece latente. Sin embargo, esta situación
presenta el potencial de convertirse en una enfermedad en cualquier momento.
El riesgo de reactivación tuberculosa con la utilización de los anti-TNF depende de
dos variables: el efecto inmunomodulador del tratamiento y la prevalencia
subyacente de infecciσn tuberculosa, o de personas con riesgo de infectarse, en una
determinada población. En la Tabla 7 se recogen los datos de incidencia publicados
en la primera década de utilización de los anti-TNF (104) (117-119) y en la Tabla 9
se propone una tabla para calcular el riesgo de TB (120). Por otra parte, la dinámica
de la TB en pacientes tratados con anti-TNF se puede estimar mediante un modelo
matemático (121) teniendo en cuenta, como se ha comentado más arriba, que el
riesgo de reactivación dependerá especialmente de la carga de infección latente de
una determinada población (Figuras 3 y 4).
La utilización clínica de los anti-TNF se relaciona con la reactivación de la infección
tuberculosa, reciente y remota, aunque se desconoce qué porcentaje de enfermedad
corresponde a cada una de las situaciones. Diferentes autores (8) han comunicado
un importante incremento de las tasas de TB en pacientes que reciben infliximab en
todo el mundo, con presentaciones clínicas que incluyen formas extrapulmonares y
diseminadas, por lo que se ha sugerido que la evolución de la enfermedad en estos
pacientes puede ser atípica, lo que implica significativos retrasos diagnósticos,
teniendo en cuenta que los primeros síntomas pueden aparecer a los 3 meses (122),
4-6 meses(123) y 11,5 meses (124) después del inicio del tratamiento para
infliximab, adalimumab y etanercept, respectivamente (Figura 5). El hecho de haber
realizado un tratamiento previo de la infección latente no es totalmente protector
(125) y no se ha concretado un período estándar para la reactivación sino que varía
según el fármaco empleado (126). El registro británico (BSRBR) detectó una
incidencia de TB de 39 casos por 100.000 pacientes/año para etanercept,
103/100.000 para infliximab y 171/100.000 para adalimumab. Finalmente, no es
infrecuente encontrar las denominadas “reacciones paradójicas” (o agravación de su
sintomatología) por reconstitución inmune cuando al paciente diagnosticado de TB
se le suspende el tratamiento con anti-TNF (127,128).
6. 3 Consideraciones finales sobre tuberculosis y estado inmunológico
La estimación actual es que un tercio de la población mundial es portadora de la
infección latente por M. tuberculosis (129) una infección que puede reactivarse
principalmente por situaciones que comprometan la inmunidad del huésped. Si
consideramos que, en las mejores condiciones, sólo el 10% de los infectados
desarrollarán tuberculosis activa a lo largo de la su vida (130,131) pero que hay
factores que pueden elevar significativamente este porcentaje, la infección latente se
convierte en un firme obstáculo para la eliminación de la tuberculosis en un mundo
globalizado. Las medidas de Salud Pública y, en definitiva, el manejo clínico de la
infección tuberculosa podría mejorar si se tuviese un mejor conocimiento de los
estados latente y reactivado de M. tuberculosis. Es conocido que los factores
inmunológicos clave implicados en el control de la infección tuberculosa y en la
reactivación de la enfermedad incluyen, entre muchos otros, linfocitos T,
macrófagos, IFN-γ y TNF. La depleción de linfocitos T y la inhibición o neutralización
de numerosos mediadores en las diferentes fases de la tuberculosis comporta la
progresión rápida de la enfermedad y, eventualmente, la muerte (132). Además de
sus efectos protectores en la respuesta inmune frente a M. tuberculosis, dado que es
esencial para la formación del granuloma, el exceso de TNF puede causar también
fenómenos patológicos in vivo, dado que la hiperinflamación, la necrosis caseosa y
la caquexia se han relacionado con niveles elevados de TNF (133) (134).
7. Técnicas de diagnóstico de la infección tubercu losa latente. Utilidad en
enfermos inmunodeprimidos
La investigación de una posible infección tuberculosa entre las personas candidatas
a tratamientos biológicos debería comenzar con la evaluación del riesgo potencial de
exposición a M. tuberculosis. Los grupos de mayor riesgo están constituidos por:
- Personas en contacto reciente con pacientes con enfermedad tuberculosa.
- Personas nacidas, o que viven, en países con elevada prevalencia de TB, o que
viajan con frecuencia a estas áreas por motivos comerciales, familiares o
humanitarios.
- Residentes y trabajadores de instituciones cerradas como prisiones, albergues
para personas sin recursos económicos y centros socio-sanitarios de todo tipo.
- Personas reactoras a la PT que no han recibido tratamiento específico.
- Abuso de alcohol y otros tóxicos, sin olvidar también que los pacientes fumadores
desarrollan con más frecuencia TB que los no fumadores.
- Trabajadores sanitarios, en particular aquellos que atienden pacientes con TB
activa.
- Personas con lesiones radiológicas sugestivas de TB antigua, especialmente si,
como en el caso de los tuberculín positivos nunca han recibido tratamiento.
- Las edades extremas de la vida, las enfermedades inmunosupresoras y otras
comorbilidades se han relacionado habitualmente con un riesgo incrementado de
TB. En este grupo encontramos la infección por el VIH, las enfermedades
autoinmunes y la situación postrasplante, pero también las neumopatías (silicosis),
la insuficiencia renal crónica, la gastrectomía, la diabetes y algunos tumores como
los de cabeza y cuello.
Debido al estrecho seguimiento a que son sometidos los pacientes que reciben anti-
TNF, ha sido posible crear bases de datos muy exhaustivas (CDC en Estados
Unidos, BIOBADASER en España, BSRBR en el Reino Unido, SIR en Suecia,
estudio RATIO en Francia) que han permitido calcular la incidencia de TB, sobre
todo en los pacientes con artritis reumatoide. Estos observatorios epidemiológicos
registraron que la incidencia atribuible únicamente a la introducción de los antiTNF
se había multiplicado por cuatro. Además, se ha descrito mayor incidencia de formas
extrapulmonares y diseminadas muy graves en comparación con la presentación de
la TB observada en pacientes inmunocompetentes. Desde entonces, y a instancias
de las mencionadas sociedades científicas, múltiples agencias de seguridad
sanitaria en todo el mundo han emitido las correspondientes recomendaciones para
el estudio de la infección tuberculosa y el despistaje de la TB activa en los pacientes
de riesgo. La puesta en marcha de dichas recomendaciones, inicialmente basadas
en el cribado de la infección latente mediante la prueba de tuberculina y la práctica
de una radiografía de tórax, ha resultado marcadamente eficaz puesto que ha
permitido devolver la incidencia de la TB en pacientes que reciben antiTNF a sus
niveles anteriores. En el momento actual el despistaje de la infección tuberculosa
puede mejorarse si complementamos la PT con técnicas de liberación de interferón
gamma, IGRAs (135).
7. 1 Práctica clínica actual
En ausencia de una prueba gold standard para el diagnóstico de la infección
tuberculosa, el manejo actual de los pacientes con enfermedades autoinmunes
candidatos a tratamiento con antiTNF incluye realizar una anamnesis dirigida sobre
antecedentes de TB o infección latente, tratadas o no con anterioridad, evaluar el
riesgo de exposición a posibles casos activos, buscar evidencia de una TB previa en
la radiografía de tórax y realizar una PT.
La PT es la medida de una respuesta de hipersensibilidad retardada a la inoculación
intradérmica del derivado proteico purificado (PPD), una mezcla de más de 200
proteínas de M. tuberculosis. Dado que los antígenos contenidos en el PPD se
encuentran también en otras micobacterias, la vacunación con BCG puede ser
causa de falsos positivos de PT. Además, la sensibilidad de la PT está
comprometida en pacientes en tratamiento inmunodepresor entre los que se produce
una alta tasa de falsos negativos (136). Estudios en pacientes con AR han
demostrado que la tasa de falsos negativos de PT puede llegar hasta el 40% (137).
En ocasiones se indica la repetición de la PT para aumentar su sensibilidad debido
al “efecto booster” (efecto empuje) sobre falsos negativos, pero también disminuye
su especificidad, ya que aumenta el nº de falsos positivos debido a la vacunación
con BCG y a la exposición a micobacterias no tuberculosas. (138). Inconvenientes
logísticos, incluida la necesidad de la visita de lectura o la subjetividad del
observador al registrar el resultado de la prueba también limitan la eficiencia de la
prueba.
En teoría, puesto que casi todos los pacientes candidatos a tratamiento con antiTNF
están recibiendo (o han recibido) otro tratamiento inmunosupresor, la PT no sería la
exploración ideal para el cribado de la infección tuberculosa latente en los pacientes
con enfermedades inflamatorias (5). Esta preocupación acerca de la interpretación
de la PT en pacientes con tratamiento modificador de la enfermedad reumática está
reflejada en la guía de la British Thoracic Society de 2005 en la que recomiendan
reemplazar la PT por el cálculo del riesgo individual en pacientes con radiografía de
tórax normal, barajando factores como la edad, la etnia y el riesgo de
hepatotoxicidad grave inducida por la quimioprofilaxis (120).
7. 2 Técnicas diagnósticas basadas en la liberación de interferón gamma.
La secuenciación del genoma de M. tuberculosis permitió identificar mejor los genes
involucrados en su patogenia y conocer la presencia de regiones de diferencia
genética. En la región conocida como región RD1 se secretan unas proteínas
propias de M. tuberculosis (ESAT-6 y CFP-10) que se comportan como antígenos
específicos, inductores de la respuesta inmunitaria de tipo Th-1 con producción de
interferón gamma (IFN-γ) en las personas infectadas por M. tuberculosis. Esta
región, ausente en todas las cepas de M. bovis-BCG y casi en todas las
micobacterias no tuberculosas, a excepción de M. kansasii, M. marinum y M.
szulgai, está presente en todos los M. tuberculosis virulentos conocidos.
Las técnicas IGRAs se fundamentan, por tanto, en la detección en la sangre
periférica de individuos infectados del IFN-γ liberado por las células T sensibilizadas
como respuesta a la estimulación in vitro con los antígenos específicos de M.
tuberculosis. De estos IGRA hay en la actualidad dos kits comercializados.
El Quantiferon fue inventado a finales de los años ochenta para diagnosticar la
infección tuberculosa en el ganado bovino y posteriormente adaptado para su uso en
humanos en los años noventa (139). En el momento de escribir este documento, la
versión que se utiliza es el QuantiFERON®-TB-Gold in tube (Cellestis Ltd. Carnegie,
Australia) (140).
A partir de una muestra de sangre total que se incuba con los antígenos ESAT-6,
CFP-10 y un tercer antígeno de la región RD11 codificado por el gen RV26548, (el
TB 7.7), se determina la producción total de IFN-γ en los individuos infectados por M.
tuberculosis, por medio de una técnica de ELISA. Un valor igual o superior a 0,35
UI/ml se considera positivo.
Otra técnica, el T-SPOT.TB® (Oxford Immunotec Ltd. UK) que fue desarrollada por
A. Lalvani a finales de los años noventa (141). Se trata de un procedimiento más
laborioso que requiere una separación previa de las células monocitarias antes de
incubarlas con los antígenos ESAT-6 y CFP-10. Su lectura se hace por medio de la
técnica del Elispot en la cual cada puntito visible (o spot) representa una célula T
secretora de IFN-γ. A partir de 6 spots el resultado se considera positivo.
Estas técnicas, al utilizar antígenos específicos, diferencian la exposición a M.
tuberculosis de la reacción tuberculínica por vacunación con BCG o por infección por
micobacterias ambientales. Ambas técnicas incorporan controles positivos y
negativos capaces de detectar falsos resultados debidos a anergia y problemas
inmunológicos (informados como resultados indeterminados) (142). En la mayoría
de las guías el hallazgo de resultados indeterminados, más frecuentes en EIMI,
aconsejan repetir las técnicas que en muchos casos se confirman como negativas
(143,144).
La utilización de los IGRAs presenta diversas ventajas respecto a la PT:
1. Evita la subjetividad en la interpretación de los resultados.
2. La determinación se puede repetir si es necesario,
3. La obtención de los resultados no necesita visita de lectura a las 48-72 horas.
4. Es de fácil estandarización y aplicación en el laboratorio.
5. Permite la inclusión de controles positivos al detectar los pacientes anérgicos
6. Respecta la privacidad del paciente.
Entre los inconvenientes, el más importante es el coste económico, superior al de la
PT. Para minimizarlo, la obtención de resultados, en función de la capacidad del
laboratorio, puede demorarse de forma razonable hasta agrupar el mayor número de
muestras posibles. En cualquier caso, su implantación representa una mejora
diagnóstica y un ahorro de recursos sanitarios. Por su mayor especificidad
disminuye los falsos positivos de la PT y por tanto los gastos derivados de ello como
radiografías, visitas médicas y tratamientos de la infección tuberculosa innecesarios.
Por otra parte, parece tener mayor sensibilidad que la PT en aquellos individuos con
alteraciones de la inmunidad celular con mayor riesgo de desarrollar la tuberculosis
(145).
En cualquier caso, hay autores (146) que recuerdan que las pruebas diagnósticas
utilizadas para identificar a los individuos con infección latente por M. tuberculosis,
tanto in vivo, PT, como ex vivo, IGRAs, están diseñadas para detectar una respuesta
inmune adaptativa que no es necesariamente siempre una infección latente por M.
tuberculosis. La proporción de individuos que persisten verdaderamente infectados
por M. tuberculosis después de convertir la PT o el IGRA no se conoce. Tampoco se
conoce cuánto tiempo persiste la inmunidad adaptativa frente a los antígenos
micobacterianos en ausencia de bacilos vivos, situación que deviene de crucial
importancia en pacientes inmunodeprimidos.
7.3 Interpretación de los resultados en pacientes c andidatos a tratamientos
biológicos
Los IGRAs son utilizados como pruebas rutinarias de diagnóstico de la infección
latente en los EUA, Canadá, Australia, Japón y en algunos países de Europa
occidental (Reino Unido, Italia, Alemania, Suiza). Algunos países los utilizan en lugar
de la PT, mientras que en otros, en combinación con ésta. En nuestro país se
recomienda complementar la PT con IGRA para descartar falsos positivos de la
tuberculina en los candidatos a recibir quimioprofilaxis si han estado vacunados con
BCG (para descartar un falso positivo de la tuberculina) y en aquellos con prueba
cutánea negativa y sospecha de inmunosupresión (para descartar un falso negativo
de la tuberculina) (147) Figura 6.
A pesar de los numerosos estudios publicados en los últimos años, los datos sobre
el rendimiento de estas pruebas en los pacientes con EIMI son limitados y
controvertidos. (148-150), (135, 145, 151) . La realización de los IGRAs en pacientes
con enfermedades inflamatorias sistémicas se había basado en la concordancia de
los resultados con los de la PT y en la relativa fuerza de la asociación de la PT y los
IGRAs con los factores de riesgo para adquirir la infección tuberculosa latente. El
primer tipo de diseño (concordancia IGRAs/PT) es menos útil que el segundo
(factores de riesgo asociados a infección latente). Los datos procedentes de
estudios no relacionados con marcadores subrogados de infección latente concluyen
que: a) la concordancia entre PT e IGRAs es más pobre y débil en pacientes con
enfermedades inflamatorias sistémicas que en sujetos sanos debido a la menor
prevalencia de tuberculín positivos entre los primeros (137), (152-157); b) la
magnitud de la respuesta tuberculínica es significativamente menor entre los
pacientes que entre los controles sanos (137); c) la discordancia PT+ e IGRAs- se
observa entre personas vacunadas; y d) la discordancia PT- e IGRAs+ se observa
con frecuencia entre los que reciben tratamiento con corticoides (153) . (Tabla 9)
En conclusión, los resultados publicados sobre los IGRAs sugieren que esta prueba
diagnóstica mantiene su sensibilidad en la infección latente tuberculosa por encima
de la PT en pacientes con EIMI, muchos de los cuales reciben tratamientos
inmunosupresores, modificadores de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, una
gran parte de los datos disponibles se derivan de la realización de QuantiFERON
Gold in-tube y tanto éste como T-SPOT.TB necesitan una más amplia experiencia
de uso para evaluar cuál de las pruebas es definitivamente superior a la PT en este
importante número de pacientes. En guías recientes (158) se sugiere el T-SPOT.TB
como preferible al QuantiFERON Gold in-tube, por una mayor sensibilidad en
pacientes inmunodeprimidos y en tratamiento con corticoides. Además, se describe
una alta tasa de resultados indeterminados que puede oscilar desde el 2% hasta el
20% según su grado de inmunosupresión y los altos niveles de proteína C reactiva
(159,160).
La vulnerabilidad de estos pacientes frente a la TB cuando se hallan en tratamiento
antiTNF, parece prudente realizar las dos pruebas en paralelo (PT e IGRAs) para
maximizar la sensibilidad diagnóstica del cribado, al menos hasta que la evidencia
de la utilidad de los IGRAs en esta población se haya consolidado (144). Es
importante mencionar que cuando se realizan las dos pruebas de manera
secuencial, los IGRAs deben realizarse en primer lugar por el “efecto booster”
causado por la PT. (161,162). Se desconoce cuánto tiempo persiste el efecto y si
depende de la cantidad de PPD administrado o de sus características.
Dado que algunos pacientes con infección latente pueden tener falsos negativos
para los IGRAs y verdaderos positivos para la PT y viceversa, la estrategia de
cribado dual debería permitir a los clínicos ofrecer tratamiento preventivo a todos los
pacientes con infección latente. Tabla 10
Los resultados de los IGRAs en pacientes que se hallan en tratamiento con anti-
TNF siguen siendo difíciles de interpretar. Una estrategia propuesta ha sido repetir
los tests después del inicio de la terapia biológica para detectar falsos negativos. Los
datos disponibles en estudios recientes (163-165) muestran conversiones y
reversiones en ambas pruebas relacionadas con problemas de reproducibilidad y
cambios en el estado inmune de los pacientes. Dicha variabilidad desaconseja la
repetición de los test para el seguimiento de los pacientes durante el tratamiento.
8. Tratamiento de la infección tuberculosa latente: pautas de tratamiento y su
monitorización
La identificación y tratamiento de la ITL reduce en gran medida la probabilidad de
reactivación, y así tiene el potencial de proteger la salud de los individuos infectados
además de impedir que nuevas persones puedan infectarse al reducir el número de
posibles fuentes de infección (166,167).
Después del tratamiento de la ITL, la durabilidad de la protección contra la
reactivación es variable y depende de la prevalencia de la tuberculosis del área y el
riesgo de re-exposición. Se asume que el tratamiento de la ITL puede conferir
protección de por vida contra la enfermedad, y así entre los esquimales de Alaska,
por ejemplo, se ha demostrado el efecto protector de la isoniacida (INH) que persiste
durante más de 20 años (168,169).
El tratamiento de la infección latente sólo se iniciará una vez que la TB activa se
haya excluido.
8. 1 Pautas de tratamiento
Los regímenes para el tratamiento de la ITL incluyen isoniacida (INH), INH con
rifapentina (RPT), rifampicina sola (RIF), o INH con RIF (170), RIF con pirazinamida
(PZ) se recomendó anteriormente como un régimen de dos meses para el
tratamiento de la infección latente de TB, si bien algunos estudios randomizados han
mostrado una mayor toxicidad hepática y las diferentes directrices publicadas
desaconsejan el uso de esta combinación (171).
Las pautas que estudiamos a continuación son:
Isoniacida (INH) La dosis utilizada es de 5mg/kg/día con un máximo de 300 mg al
día en adultos. En niños, por debajo de los 16 años la dosis utilizada será de 10
mg/kg/día. La eficacia de INH para la reducción de la incidencia de TB activa (en
comparación con el placebo) es de 60 a 90% . Sin embargo, debido a que no todos
los pacientes completan el curso del tratamiento, la eficacia del tratamiento es sólo
alrededor del 60 por ciento de media.
En el único estudio que compara la eficacia de diferentes duraciones del tratamiento
con INH , demostró en la pauta de seis meses una eficacia del 65% mientras que en
la pauta de 12 meses de tratamiento fue del 75% (sin llegar a la significación
estadística con la primera) (172). Por extrapolación de los datos de los ensayos
aleatorios, la duración óptima del tratamiento con INH para la ITL se ha determinado
que es de nueve meses, ya que en este mismo estudio se vió en la curva de
eficacia un valor similar a partir de los 9 meses (172,173).
El efecto secundario más importante de la INH es la hepatitis con una incidencia de
1 caso por cada 1.000 personas, en la mayoría de casos aunque asintomáticos y
con leves incrementos en las enzimas del hígado que no suelen superar 10 veces el
valor normal o inicial (174). El factor de riesgo más importante para el desarrollo de
hepatitis inducida por INH, es el consumo de alcohol. Los pacientes deben ser
advertidos de abstenerse de consumir alcohol mientras estén tomando INH.
Además, se debe educar a estos pacientes sobre los posibles síntomas de la
toxicidad hepática con objeto de consultar lo antes posible, ya que la hepatitis grave
se ha visto relacionada con la persistencia en la toma del fármaco.
La neuropatía periférica se presenta hasta en un 2% de los pacientes que toman
INH (175). Es causada por la interferencia en el metabolismo de la piridoxina y se
puede prevenir con el suplemento de piridoxina (25 a 50 mg al día), lo cual es
obligatorio. Esto es especialmente importante para los pacientes con condiciones
que pueden predisponer a la neuropatía (incluyendo la diabetes, la uremia,
alcoholismo, malnutrición, y la infección por el VIH), así como en el embarazo y en
pacientes con historia previa de convulsiones. La piridoxina también se debe
administrar a los bebés de madres lactantes que reciben INH, cosa que con
frecuencia se olvida. En nuestro país existen formulaciones de INH que ya incluyen
la vitamina B6, por lo que esté problema queda minimizado.
INH y rifapentina (RPT) : RPT es un derivado de la rifamicina con una vida media
larga y una mayor potencia frente a M. tuberculosis que la rifampicina. En 2011, el
régimen de una vez por semana, incluyendo INH y la RPT administradas mediante
TDO durante 12 semanas fue recomendado por el CDC como alternativa
equivalente a nueve meses de INH para el tratamiento de la ITL en pacientes sanos
de edad mayor de ≥ 12 años , y que pertenezcan a uno de los cuatro grupos de
riesgo estudiados:
1) Primer contacto del paciente con TB confirmada por cultivo y PT positiva. 2)
Conversión de negativo a positivo resultado de la PT. 3) Pacientes con infección por
el VIH que no toman medicamentos antirretrovirales con PT positiva o que han
tenido contacto cercano con casos de TB conocida (sin importar su estatus PT) 4)
PT positiva con cambios fibróticos en la radiografía de tórax compatibles con TB sin
tratamiento previo (176).
El uso de INH -RPT para el tratamiento de la infección latente no ha demostrado su
eficacia en pacientes en las siguientes categorías : niños <2 años de edad , las
personas infectadas por el VIH que reciben terapia antirretroviral y los casos de
infección producidos por cepas resistentes a INH o Rifampicina (o ambas), por falta
de estudios randomizados. Tampoco ha podido ser testada en mujeres
embarazadas al no estar definitivamente aclarado su falta de riesgo (176,177).
Rifampicina (RIF): La eficacia de RIF para la reducción de la incidencia de TB
activa se estima que es similar a la de INH (178,179). Aunque los datos son
limitados, RIF parece ser bien tolerado, con una baja tasa de hepatotoxicidad (178).
En un estudio de 679 pacientes con silicosis, la eficacia de RIF como agente único
para el tratamiento de la infección latente de TB (tres meses de duración) era
equivalente a la de INH administrada diariamente durante seis meses (178). En otro
estudio de 847 pacientes asignados al azar a cuatro meses de RIF o nueve meses
de INH, se observaron menos efectos secundarios y una mejor adherencia entre los
que recibieron RIF, aunque el estudio no evaluó la eficacia (179).
Los inconvenientes a la adopción de uso rutinario de RIF para el tratamiento de la
infección latente de TB incluyen la posibilidad de infradiagnosticar casos de TB
activa que podrían resultar posteriormente en recaídas con cepas resistentes a la
RIF Aunque este extremo también podría suceder en los casos tratados con INH,
sorprendentemente la incidencia ha sido muy baja (180). También las interacciones
con otros fármacos y el precio han sido factores de preocupación en el caso de RIF.
Así existen interacciones importantes y potencialmente prolongadas de las
rifamicinas con otros fármacos, incluyendo la warfarina, anticonceptivos orales,
algunos antihipertensivos, antiarrítmicos, antidepresivos y anticonvulsivos,
metadona, y la clase de los inhibidores de proteasa de los medicamentos
antirretrovirales (181,182).
INH y RIF: Los datos sobre el uso de la INH y RIF en pacientes VIH negativos son
limitados, pero algunos estudios sólidos como el llevado a cabo en Barcelona, han
mostrado que es una pauta efectiva, adherente y bien tolerada (183). En otro estudio
prospectivo aleatorizado en individuos infectados por el VIH, un régimen de tres
meses de INH y RIF diaria brindó protección del 60 por ciento (184). Aunque este
régimen no se ha estudiado en un ensayo en personas no infectadas por VIH, un
meta-análisis de estudios pequeños en esta población sugiere que es igualmente
eficaz y no más tóxico (185). En circunstancias en las que RPT no está disponible
para hacer el régimen de INH -RPT (lo cual es bastante frecuente), un régimen
diario de tres meses de INH, RIF puede ser una alternativa aceptable.
8.2. Selección de una pauta.
El régimen de tratamiento preferido para la mayoría de las personas con ITL es INH
diaria durante nueve meses, según lo recomendado por CDC (166, 186). Un curso
de seis meses de tratamiento con INH también proporciona una protección
sustancial. En el contexto de dificultades con la adherencia, los clínicos pueden
optar por concentrar los esfuerzos para garantizar seis meses de terapia. Sin
embargo, los regímenes más cortos de nueve meses no se recomiendan para los
niños o para los pacientes con lesiones fibróticas en la radiografía de tórax ni en
pacientes inmunodeprimidos. Para los pacientes con mala adherencia al tratamiento,
la terapia de observación directa (TDO) puede ser el enfoque óptimo, buscando
pautas de administración de una vez a la semana o dos veces por semana.
Otras alternativas aceptables podrían ser: INH durante seis meses, RIF durante
cuatro meses o bien INH+RIF durante tres meses. RIF se debe utilizar en pacientes
que son intolerantes a INH o cuyos casos índices presentan cepas resistentes a
INH pero sensibles a RIF.
Finalmente, RIF con pirazinamida no debe ser utilizado para el tratamiento de la
infección latente de TB debido a la posibilidad de hepatotoxicidad grave (171).
8.3 Tratamiento de la ITL en cepas multidrogoresist entes (MDR)
Para los pacientes expuestos en los que se supone están infectados por
micobacterias resistente a múltiples fármacos (MDR -TB), el tratamiento de la ITL
debe ser individualizado, basado en el perfil de sensibilidad del caso índice
(187,188). Deben elegirse siempre dos fármacos a los que el organismo sea
sensible, tales como una combinación de pirazinamida más etambutol o una
fluoroquinolona con actividad antituberculosa (189) (como levofloxacino). La
duración del tratamiento no se ha estudiado, si bien 6 a 12 meses parece lo más
razonable. Los pacientes con ITL por cepas MDR deben recibir tratamiento con
TDO y controlados de cerca por el riesgo de hepatotoxicidad. En el caso de cepas X-
MDR con resistencia a múltiples drogas, la profilaxis de los contactos puede ser muy
dificultosa y no existen pautas ensayadas fuera de los fármacos de primera línea.
8.4 Monitorización del tratamiento de la ITL
Los pacientes en tratamiento por ITL, deben ser supervisados mensualmente
respecto a datos clínicos o analíticos de hepatitis. Estas personas también deben ser
educadas sobre los síntomas de la hepatitis e instruidas para detener el
medicamento y consultar de forma rápida para reducir el riesgo de progresión a
enfermedad grave (190).
El tratamiento de la ITL se debe interrumpir en los pacientes sintomáticos con
niveles de transaminasas séricas superiores a tres veces el límite superior de lo
normal o en pacientes asintomáticos con niveles de transaminasas séricas de más
de cinco veces el límite superior de lo normal. No se debe reanudar, dicho
tratamiento bajo ningún concepto.
Un problema clásico es la continuación del tratamiento de la ITL después de haber
iniciado un tratamiento completo por sospecha de tuberculosis activa, que finalmente
no se confirma (cultivos y/o histología negativa). El tiempo de la terapia de
combinación de fase inicial administrada se puede aplicar a la duración total de
tratamiento para la infección latente de TB. Las opciones posteriores incluyen la
interrupción del tratamiento si RIF y pirazinamida se han dado por lo menos dos
meses , continuando el tratamiento con RIF para un total de cuatro meses, (con o sin
INH ), o continuar el tratamiento con INH para un total de nueve meses ( 191) .
En el caso de las pautas con INH (nueve o seis meses), el tratamiento puede
reanudarse donde se dejó si se perdieron menos de tres meses. El tratamiento para
la ITL, se reiniciará desde el principio si se pierden más de tres meses. Para el
tratamiento de la ITL con pautas de tres o cuatro meses, el tratamiento puede
reanudarse donde lo dejó, si faltan menos de dos meses para finalizar el tratamiento.
No hay datos sobre el impacto de las interrupciones del tratamiento sobre la eficacia
de cada mes, una vez por semana, en la pauta de tres meses con INH +RPT.
En los pacientes en que la PT ha sido positiva nunca debe repetirse ya que seguirá
siendo positiva en la mayoría de casos. La repetición de la prueba tiene un cierto
riesgo de reacción grave y ninguna utilidad clínica.
8.5 La infección tuberculosa latente y su tratamien to en pacientes candidatos a
terapias biológicas
Los CDC recomienda el tratamiento de la ITL de todos los pacientes que estén
planeando tomar un inhibidor de TNF que tienen una PT positiva (resultado de ≥ 5
mm de induración) o una técnica IGRA positiva (192,193) y en el caso de pacientes
con PT o IGRA negativo, pero en los que hay evidencia de enfermedad tuberculosa
pasada en la radiografía de tórax (por ejemplo, fibrosis regional con o sin
adenopatías hiliares) o si hay constancia epidemiológica de la exposición previa a la
tuberculosis (por ejemplo, después de haber tenido contacto estrecho con un caso
de TB, o haber residido en un país de alta incidencia de TB).
Los pacientes candidatos a recibir anti- TNF con indicación para el tratamiento de la
ITL en general deben recibir terapia estándar, es decir INH durante nueve meses.
La recomendación de cual debe ser la duración de la terapia de la ITL antes de
comenzar un inhibidor de TNF no se ha establecido, pero la mayoría de los autores
sugieren que los pacientes deben recibir al menos un mes de tratamiento de
infección latente de TB antes de comenzar la terapia anti-TNF siempre que sea
posible (10, 194).
El tratamiento de la ITL no protegerá contra la tuberculosis en el caso de la infección
recientemente adquirida, excepto quizás, durante el tiempo que se administra el
tratamiento. Por lo tanto, los pacientes que toman inhibidores de TNF deben evitar
exposiciones a TB (por ejemplo, las exposiciones ocupacionales, tales como centros
de salud con alta prevalencia de TB, refugios para desamparados, las prisiones, los
viajes a las regiones de alta prevalencia de la tuberculosis). El tratamiento de la
infección latente con INH tampoco protegerá frente a la reactivación de la infección
por cepas resistentes a la INH (195). No existen estudios que permitan recomendar
las pautas combinadas de tratamiento de la ITL en estos pacientes, si bien la pauta
de RIF más INH ha sido utilizada por grupos de expertos en una gran parte de
pacientes sin haber detectado casos de tuberculosis activa después de su inicio.
9.-Recomendaciones del Documento de Consenso
Las recomendaciones que se resumen aquí se basan en la evidencia publicada
hasta 2013, en las diferentes guías nacionales y en opiniones de expertos que
trabajan en las especialidades que controlan los pacientes con EIMI y que pueden
ser candidatos a tratamientos biológicos. Todas ellas representan el consenso para
orientar a los médicos a evaluar el riego a desarrollar tuberculosis y a prevenirla
mediante el diagnóstico y tratamiento de la ITL. Estas recomendaciones se
concretan del modo siguiente:
1.- Todos los pacientes candidatos a terapias biológicas deben ser estudiados para
detectar el diagnóstico de ITL por constituir uno de los grupos de mayor riego en
desarrollar enfermedad tuberculosa. (AII)
2.- El riesgo a enfermar de estos pacientes parece ser dependiente también del
fármaco anti-TNF utilizado, siendo el infliximab y adalimumab los de mayor riesgo
detectado. (AIII)
3.- Los métodos diagnósticos de la ITL se basan en:
- la búsqueda activa de antecedentes de TB en la historia clínica del paciente así
como de contactos de TB activa
- la Rx de tórax que detecte posibles lesiones antiguas de tuberculosis. En caso de
duda, se aconseja completar estudio con TAC torácico, dado que es superior a la Rx
de tórax en la detección de signos radiológicos precoces de TB activa o de lesiones
antiguas.
- la realización simultánea de IGRAs y de la PT. Cualquier positividad de una de
estas pruebas se considera indicativo de ITL (AIII)
4.- Los pacientes diagnosticados de EIMI tienen un mayor número de resultados
falsos negativos con la PT y los IGRAs. (AIII)
5.- No hay evidencia de que la repetición de la PT (“efecto booster”) mejore la
sensibilidad de la prueba en las EIMI y sí que reduzca su especificidad por lo que
en la actualidad, con la utilización de los IGRAs, no se recomienda su realización.
(CIII)
6.- La extracción de los IGRAs debe hacerse antes de la PT, por el efecto “booster”
detectado sobre los IGRAs. (AIII)
7.- La especificidad y sensibilidad de las dos técnicas de IGRAs para el diagnostico
de ITL es similar en los pacientes con EIMI, siendo la sensibilidad del T-SPOT.TB
algo mayor en pacientes tratados con corticoides por lo que su utilización debería
ser considerada en dichos pacientes (BIII).
8.- Los resultados indeterminados siempre deben confirmarse con una segunda
determinación, que en la mayoría de los casos suele ser negativa. (AIII)
9.- La negatividad de la PT y de los IGRAs no descarta la ITL (AIII)
10.- Se aconseja tratamiento preventivo en todos los pacientes candidatos a
terapias que presenten alguna de las pruebas diagnósticas sospechosas de ITL,
después de excluir tuberculosis activa. (AII)
11.- La pauta de tratamiento aconsejada es de isoniacida 9 meses. Solo en casos
excepcionales puede indicarse INH+ RF 3 meses. (AIII)
12.- La monitorización del tratamiento debe hacerse mensual. En caso de
hepatoxicidad a INH se recomienda pauta de RIF 4 meses. (AIII).
13.- Un periodo de 4 semanas de tratamiento de la ITL se considera seguro (por la
mayoría de los expertos) para iniciar el tratamiento anti TNF (AIII).
14.- El estudio y cribaje de la ITL, después del inicio del tratamiento anti-TNF y
durante su mantenimiento, como estrategia de diagnóstico de falsos negativos
iniciales no se halla apoyado por la evidencia existente hasta la actualidad. Solo se
aconseja repetir estudio de cribaje si hay cambios en la sintomatología clínica, o
potencial exposición al MTB por viajes en zonas de alta endemia. (AIII)
15.- Si el paciente se diagnostica de enfermedad tuberculosa activa, debe
suspenderse el tratamiento anti-TNF; se aconseja posponer su reinicio hasta que
todo el ciclo de tratamiento antituberculoso se haya completado. No hay evidencia
de que la duración del tratamiento de la enfermedad por TB deba ser modificado en
este contexto. (AIII)
16.- Los pacientes que han completado de forma correcta el tratamiento de su
enfermedad tuberculosa no parecen tener mayor riesgo de recaídas cuando se inicia
el tratamiento anti-TNF (AIII)
En la Figura 7 se muestra el algoritmo propuesta para la evaluación de la infección
tuberculosa en pacientes candidatos a terapias biológicas (196,197)
10.- Conflicto de intereses
Esteban Daudén Tello declara ser miembro de Advisory Board, consultor, recepción
de becas, apoyo a la investigación, participación en ensayos clínicos, honorarios por
impartir ponencias, con las siguientes compañías farmacéuticas: Abbvie (Abbott),
Amgen, Janssen-Cilag, Leo Pharma, MSD, Pfizer, Novartis, Celgene, Lilly.
Carlos Taxonara Samso declara Consultor y conferenciante para MSD y AbbVie
Fco. Javier Lopez Longo declara contratado como ponente y de forma puntual por
Abbvie, Actelion, Bristol-Myers-Squibb, GSK, MSD, Pfizer, Roche Farma y UCB.
Financiación para investigación por Abbvie y GSK.
Resto de autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Maduración
células dendríticas
Formación del granuloma Activación células T
Quimiotaxis
IFN-γγγγ
Apoptosis macrófagos Activación fagocitos
Linfocito T
Monocito
Célula dendrítica
Macrófago
Neutrófilo
M tuberculosis
Quimiocinas TNF-αααα
Figura 1. Representación gráfica de la implicación múltiple del TNF-α en la respuesta inmune a la infección por M. tuberculosis. Cada papel por separado está representado por una de las flechas gruesas (Modificado de 107).
Figura 2. Adaptado de Miller (107). En ausencia de antiTNF-α, las células T citotóxicas (TEMRA) liberan los gránulos con enzimas citolíticas (perforina, granulolisina) que destruyen los macrófagos infectados por M. tuberculosis así como los bacilos intra y extracelulares. En presencia de antiTNF-α, el TNF transmembrana de los TEMRA queda ligado a este anticuerpo favoreciendo la apoptosis linfocitaria. La depleción de linfocitos T citotóxicos impide, por tanto, el control del crecimiento y permite la diseminación de M. tuberculosis.
Complejo de ataque a la membrana
AntiTNF-α
Sin antiTNF-αααα Con antiTNF-αααα
C3b
Macrófago
Crecimiento y diseminación de M. tuberculosis
Lisis de la célula T
Célula T
TNF membrana
Vesículas de perforina y granulolisina
M. tuberculosis
Figura 3. Casos incidentes de TB durante el bloqueo con TNF. Las líneas sólidas indican la distribución temporal hasta el inicio en 248 y 39 casos de TB asociados a infliximab y etanercept, respectivamente. Las líneas de puntos indican la distribución resultante del modelo matemático de una simulación tipo Monte Carlo. La superposición de ambas sugiere la precisión del modelo (121).
Figura 4. Modelo de Markow sobre la dinámica de la TB en pacientes que reciben tratamiento con antiTNF. N = tasa mensual de nuevas infecciones por M. tuberculosis. P = Proporción de nuevas infecciones que progresan directamente a TB activa. R = Tasa mensual de reactivación de la infección latente. 1 – P = Proporción de nuevas infecciones que se convierten en latentes
(121).
Días
Po
rce
nta
je a
cum
ula
do
de
ca
sos
Sin infección Nueva
infección
TB
Postprimaria
Reactivación
TB Latencia
N P
1-P
R
Figura 5. Incidencia acumulada de tuberculosis (TB) tras la primera exposición a antiTNF. ADA = adalimumab, DMARD = tratamiento modificador de la enfermedad reumatológica (disease-modifying antirheumatic drug), ETA = etanercept, INF= infliximab. (122-124)
Inci
de
nci
a a
cum
ula
da
Casos incidentes de TB (Nelson – Aalen plot)
Figura 6. Adaptado de: Normativa de Diagnóstico y Tratamiento de la Tuberculosis de la Sociedad Española de Patología del Aparato Respiratorio (SEPAR) (147). #Consideramos inmunocompetentes los pacientes con una cifra de CD4+ >500 cel/ml. &En los casos de inmunodepresión severa (<200 CD4+) se deberá evaluar individualmente la probabilidad de estar verdaderamente infectado. ?La determinación de IGRA se puede repetir periódicamente (a decidir en función del riesgo individual de cada paciente) sin que se produzca efecto booster.
Negativa Positiva
Inmunocompetent#,& Inmunodeprimido Vacunado con BCG No vacunado con BCG
Tuberculina
IGRA? Negativo Positivo
No infectado Infectado
Figura 7. Adaptado de Arend y Winthrop (196,197) Algoritmo provisional para la evaluación de la infección tuberculosa en pacientes candidatos a tratamientos con anti-TNF. A. tratamiento adecuado para TB se define como ≥6 meses de tratamiento con fármacos de primera línea, incluidos ≥2 meses de la asociación rifampicina+isoniacida+pirazinamida+etambutol. El tratamiento adecuado para la infección latente puede haberse hecho con ≥6 meses de isoniacida, 3 meses de isoniacida+rifampicina o 4 meses de rifampicina sola. B. El riesgo de infección latente se deduce de ponderar factores como la exposición conocida a un caso contagioso, la edad, el país de origen y la historia laboral y social, incluidos los viajes a países endémicos y la exposición reiterada a colectivos de riesgo (instituciones cerradas, personas sin techo, usuarios de drogas). C. En persones infectadas muchos años antes, la PT puede ser negativa y positivizarse por una segunda PT (fenómeno booster). Con la disponibilidad de los IGRAs, parece más práctico utilizarlos como prueba complementaria en lugar de realizar una segunda PT, tanto en personas de más de 60 años como en inmunosuprimidos por diferentes causas, con independencia de la edad (21). D. No hay datos concluyentes para establecer un período seguro entre el inicio tratamiento de la infección latente y el del anti-TNF. 4 semanas de retraso se considera una práctica habitual y segura por la mayoría de los expertos. E. Debe completarse en tratamiento de la TB activa antes de iniciar el tratamiento de la terapia biológica. Para la interpretación y ampliación de este algoritmo, ver texto.
Sí
Historia clínica dirigida, Examen físico y Radiografía de tórax
PT previa positiva o Diagnóstico previo de TB sin tratamiento adecuado A
Sí No
PT/IGRAsB,C
Negativo Positivo TB activa?
No
Tratar Infección Latente (TIT) Posponer anti-TNF D
Tratar TB Posponer anti-TNF E
Riesgo individual
BCG previa
Grado de inmunodepresión
NoC Sí
Personas consideradas candidatas a cualquier tipo de terapia inmunosupresora o inmunomoduladora con antiTNF-α
7
Tabla 1. Resumen de los principales hallazgos de meta-análisis ( ref. 31)
Tratamientos biológicos
OR de efectos adversos totales
( 95% CI)
OR de retirada por efectos adversos
(95% CI)
OR de efectos adversos graves
(95% CI)
OR de infecciones graves (95% CI)
Etanercept, 1.38 (0.80 - 2.46) 1.30 (0.82 - 2.17) 1.24 (0.93 - 1.69) 1.29 (0.72 - 2.45)Adalimumab 1.03 (0.67 - 1.54) 1.35 (0.82 - 2.22) 0.96 (0.74 - 1.27) 1.23 (0.65 - 2.40)Infliximab 1.55 (1.01 - 2.35)* 2.34 (1.40 - 4.14)* 1.15 (0.85 - 1.57) 1.41 (0.75 - 2.62)Golimumab 1.24 (0.78 - 1.98) 1.34 (0.63 - 2.92) 1.05 (0.67 - 1.69) 1.11 (0.45 - 2.59)Certolizumab 1.17 (0.71 - 1.95) 1.32 (0.69 - 2.69) 1.57 (1.06 - 2.32)* 4.75 (1.52 - 18.45)*Anakinra 1.44 (0.80 - 2.68) 1.63 (0.68 - 3.96) 1.04 (0.67 - 1.64) 4.05 (1.22 - 16.84)*Tocilizumab 1.31 (0.57 - 3.01) 1.83 (0.64 - 5.42) 0.77 (0.41 - 1.45) 0.84 (0.20 - 3.56)Abatacept 1.25 (0.72 - 2.15) 1.17 (0.58 - 2.41) 0.89 (0.61 - 1.26) 0.84 (0.20 - 3.56)Rituximab 1.54 (0.49 - 4.63) 2.74 (0.43 - 28.48) 1.71 (0.69 - 4.49) 0.26 (0.03 - 2.16)
Global 1.28 (1.09, 1.50)* 1.47 (1.20, 1.86)* 1.09 (0.97, 1.24) 1.37 (1.04, 1.82)*
* estadisticamente significativo; OR = odds ratio; CI: intérvalo de confianza.
Tabla 2 . Resumen de las principales terapias biológicas
Principales tratamientos biológicos
DefiniciónFecha de
autorización
Infliximab (remicade®)
Es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano-murino quimérico anti-TNF alfa producido en células de hibridoma murino mediante tecnología de ácido desoxirribonucleico (ADN) recombinante
Agosto 1999
Etanercept (enbrel®)
Es un dímero construido por fusión del dominio extracelular soluble del receptor-2 de TNF tumoral humano y el dominio Fc de la inmunoglobulina (Ig) G1 humana mediante técnicas de ADN recombinante a partir de un cultivo de células de ovario de hámster chino (OHC).
Febrero 2000
Anakinra (kineret®)
Es un antagonista del receptor humano para la IL-1 producido en células de Escherichia coli por tecnología de ADN recombinante
Marzo 2002
Adalimumab (humira®)
Es un anticuerpo monoclonal humano recombinante anti-TNF alfa expresado en células de OHC
Septiembre 2003
Rituximab (mabthera®)
Es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano obtenido por ingeniería genética de células de OHC y formado por una Ig glicosilada con las regiones constantes de la IgG1 humana y las secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y pesadas murinas.
Junio 2006
Abatacept (orencia®)
Es una proteína de fusión que se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en células de OHC
Mayo 2007
Tocilizumab (roactemra®)
Es un anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado anti receptor de IL-6 humana, producido en células de OHC mediante tecnología de ADN recombinante.
Enero 2009
Golimumab (simponi®)
Es un anticuerpo monoclonal IgG1κ humano producido en una línea celular de hibridoma murino mediante tecnología de DNA recombinante
Octubre 2009
Certolizumab pegol (cimzia®)
Es un fragmento Fab' de un anticuerpo humanizado recombinante contra el TNF alfa expresado en Escherichia coli y conjugado con polietilenglicol.
Octubre 2010
Belimumab (benlysta®)
Es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1λ, producido a partir de una línea celular de mamíferos (NS0) mediante tecnología de ADN recombinante
Julio 2011
Ustekinumab (stelara®)
Es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que se produce en una línea celular del mieloma de ratón utilizando tecnología del ADN recombinante.
Enero 2009
Tabla 3. Resumen de las terapias biológicas en enfermedades reumáticas Fármacos Indicaciones Observaciones Otras indicacione s
Infliximab (remicade®).
Adultos con AR (35,36) AP activa (37,38) EA (39)
Con respuesta inadecuada a los FAME o en enfermedad grave y progresiva con metotrexate si no hay intolerancia
Se ha utilizado con éxito en uveitis, en enfermedad de Behçet (40,41)
Etanercept (enbrel®)
Adultos con AR (42), AIJ (43), AP (44) activas moderadas o graves . En niños > de 2 a. Con AIJ poliarticular u oligoarticular , AP juvenil (45), EA (46)
Con respuesta inadecuada a los FAME o en enfermedad grave y progresiva
Anakinra (kineret®)
Adultos con AR (47) Poca utilidad por sus efectos adversos
Adalimumab (humira®) .
En AR (48,50), AIJ poliarticular (50), AP activa moderado o grave (51) . EA o espondiloartritis indeferenciadas activas graves (52).
En combinación con metotrexate y con respuesta inadecuada a los FAME o en enfermedad grave y progresiva
Rituximab (mabthera®)
Adultos con AR activa grave (53)
Con respuestas inadecuadas o intolerancias a los FAME o inhibidores de TNF.Los pacientes con factor reumatoide y/o anticuerpos anti-péptido citrulinado cíclico positivos tienen mejor respuesta que los negativos. Los ciclos repetidos cada 6 meses mantienen la mejoría
En adultos con linfoma no-Hodgkin o leucemia linfática crónica y, fuera de indicación en el tratamiento de PTI , otras trombopenias autoinmunes, vasculitis sistémicas, crioglobulinemias asociadas a VHC o VIH , LES, polimiositis y otras enfermedades inflamatorias sistémicas autoinmunes (54, 55).
Abatacept (orencia®)
En AR y AIJ poliarticular en > 6 a con enfermedad activa moderada o grave,
En combinación con metotrexate y con respuesta inadecuada a los FAME o a antagonistas de TNF alfa (56,57)
Tocilizumab (roactemra®)
En AR, AIJ sistémica con enfermedad activa moderada o grave en adultos (58) y niños (59)
Con respuesta inadecuada a los FAME o a antagonistas de TNF alfa o en casos graves como tratamiento de primera linia despues del metotrexate.
Golimumab (simponi®)
En AR (60), AP (61) y EA (62) progresivas y graves
Sin respuesta con AINE o FAME o directamente en casos de AR o AP progresivas graves
Certolizumab pegol (cimzia®)
En AR moderada o grave (63) En combinación con metotrexate y con respuesta inadecuada a los FAME
Belimumab (benlysta®).
Como tratamiento adyuvante en adultos con LES activo, con autoanticuerpos positivos y un alto grado de actividad de la enfermedad (anti-ADN positivo y complemento bajo) a pesar del tratamiento estándar.
Evaluado en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, aunque se excluyeron pacientes con nefritis lúpica activa grave o manifestaciones neuropsiquiátricas activas graves (64).
AR: Artritis reumatoide; AP:Artritis psoriásica EA: Espondilitis anquilosante; AIJ: Artritis idiopática
juvenil; LES:Lupus eritematoso sistémico; FAME: Fármacos modificadores de la enfermedad
Tabla 4. Resumen de las terapias biológicas en enfermedades intestinales
Fármacos biológicos
EC activa de moderada a grave (68)
EC activa fistulizante (69)
CU activa, de moderada a grave (74)
Demuestra su efectividad y mejora la calidad de vida a corto y largo plazo en los pacientes con CU (75).
EC o CU activa en edad pediátrica (76)
Infliximab se ha demostrado efectivo e induce una mejoría en la calidad de vida y estatura de los niños, así como una reducción significativa del uso de corticosteroides
EC activa de moderada a grave (80,81)
Adalimumab ha demostrado su eficacia y seguridad en la inducción de la remisión y en el mantenimiento de ésta en la EC y su beneficio se traduce en la disminución en la tasa de hospitalizaciones y cirugía (82). Su uso ha demostrado su capacidad para inducir la curación de la mucosa en la EC (83)
CU activa, de moderada a grave (84,85)
En estos enfermos reduce la necesidad de ingreso hospitalario a 52 semanas, tanto para hospitalizaciones ocasionadas por la totalidad de causas como para las relacionadas solo con la CU (86).
EC activa grave en paciente pediatricos (>6 años)
CU activa de moderada a grave
En pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluidos corticosteroides y 6-mercaptopurina o azatioprina, o que presentan intolerancia o contraindicaciones a dichas terapias
EC de moderada a grave
Para la inducción de la respuesta y el mantenimiento de esta en pacientes con respuesta inadecuada a la medicación convencional.
El fármaco esta aprobado para este uso en USA y Suiza pero no en otros países europeos.Aceptado por la FDA pero no por la EMA
Indicaciones y observaciones
Adalimumab (humira®)
Adalimumab se ha mostrado útil en situaciones no contempladas en la ficha técnica como son la prevención de la recurrencia postcirugía de la EC tras resección de ileon (88)
En pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluidos corticosteroides y 6-mercaptopurina o azatioprina, o que presentan intolerancia o contraindicaciones a dichas terapias
En adultos que no han respondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con un corticosteroide y/o inmunomoduladores; o que sean intolerantes o presenten contraindicaciones médicas a dichas terapias
El beneficio se traduce en un ahorro de consumo de corticoides (68,69), en la disminución en la tasa de hospitalizaciones y cirugía (70,71) y en una mejor calidad de vida percibida por los pacientes (70,72).En el tratamiento sistemático ha demostrado su capacidad para inducir la curación de la mucosa en la EC (75).
Infliximab (remicade®)
Infliximab ha sido efectivo en situaciones no recogidas en ficha técnica como son la prevención de la recurrencia postcirugía de la EC tras resección de ileon (77), la resevoritis en pacientes con CU y colectomía (78) y el pioderma gangrenoso asociado a la EII (79).
En los que presentan una respuesta insuficiente a la terapia convencional incluyendo tratamiento nutricional primario, un corticoesteroide, y un inmunomodulador, o que son intolerantes o tienen contraindicadas estas terapias (87).
.Golimumb (simponi®)
Golimumab favorece la curación mucosa y mejora la calidad de vida frente a placebo (89) y mantiene una respuesta clínica sostenida hasta la semana 52 (90). Los datos de seguridad de ambos estudios son similares a los de otros anti-TNF o a los de golimumab para otras indicaciones.
Certolizumab pegol (cimzia®) La eficacia de Certolizumab pegol se evaluó en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo.
(91,92). Uno de los motivos para la denegación de autorización por EMA se basa en la escasa duración de los estudios de mantenimiento.
EC: Enfermedad de Crohn; CU: Colitis ulcerosa; EII: Enfermedad inflamatoria intestinal; EMA: Agencia Europea del medicamento
Tabla 5. Resumen de las terapias biológicas en enfermedades dermatológicas
Fármacos biológicos
Infliximab (remicade®)
Adalimumab (humira®)
Ustekinumab (stelara®)
Adultos con psoriasis. Indicación: Tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en los adultos que no responden, tienen contraindicadas o no toleran otras terapias sistémicas incluyendo ciclosporina, metrotexate y PUVA (96, 100). Aprobación por la EMA en 2009.
Indicaciones y observaciones
Etanercept (enbrel®)
Adultos con psoriasis. Indicación: Tratamiento de adultos con psoriasis en placas de moderada a grave que no han respondido o que tienen contraindicada, o no toleran otra terapia sistémica incluyendo ciclosporina, metotrexato o psoraleno y luz ultravioleta A (PUVA) (94, 97). Aprovación por la EMA en 2004.
Adultos con psoriasis. Indicación: Tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido, o que tienen contraindicación o que presentan intolerancia a otra terapia sistémica incluyendo ciclosporina, metrotexate o PUVA (95, 98).
Adultos con psoriasis. Indicación: Tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que no hayan respondido, que tengan contraindicaciones o que sean intolerantes a otras terapias sitémicas incluyendo ciclosporina, metrotexate o PUVA (93). Aprobación por la EMA en 2007.
Psoriasis pediátrica. Indicación: Tratamiento de la psoriasis en placas crónica grave en niños a partir de 6 años y adolescentes que no están controlados adecuadamente o son intolerantes a otras terapias sistémicas o fototerapias (94, 97). Aprobación por la EMA en 2009.
EMA: Agencia Europea del medicamento
Tabla 6. Fármacos inmunosupresores potencialmente inductores de TB (104)
Clasificación Efecto Fármacos Indicaciones Riesgo teórico de
TB
infoablativos
Destrucción del tejido linfoide
Más específicos del linfocito T (LT)
Alquilantes ciclofosfamida
OKT3, Fludarabina
Quimioterapia Enfermedades sistémicas
±
Antimetabolitos
Inhiben la síntesis de las purinas, pirimidinas Bloqueo de la expansión de LT activados
Micofenolato mofetil, Azatioprina, Metotrexato, Leflunomida
Prevención del rechazo Enfermedades sistémicas
+
Antiproliferantes
Controlan la entrada en fase S del ciclo celular por fijación al receptor de la rapamicina
Sirolimus
Everolimus
Prevención del rechazo
+
Anticalcineurina
Inhibe la primera señal de activación del LT
Ciclosporina A
FK 506 (Tacrolimus)
Prevención del rechazo
+
Corticoides
Inhiben toda la reacción inmuno-inflamatoria
Prednisona
Metilprednisolona
Enfermedades sistémicas Prevención del rechazo Oncología Asma, neumonitis por hipersensibilidad, fibrosis intersticial difusa
++
AntiTNF- α
Inhiben la principal citocina proinflamatoria
Infliximab Adalimumab Etanercept
etc...
Enfermedades sistémicas
+++
Tabla 7. Incidencia y riesgo relativo (RR) de tuberculosis en la artritis reumatoide (AR) antes y después de la introducción de los agentes antiTNF-α. Impacto de las recomendaciones.
Incidencia/100.000 y RR de tuberculosis
EE.UU. Wolfe 2004
España Gómez-
Reino 2003
Carmona 2005
Alemania Pérez 2004
Suecia Askling
2005
Korea Seong 2007
En la población general (RR) En la AR (RR)
En la AR con antiTNF-α (RR acumulado)
En la AR con antiTNF-α con recomendaciones (RR)
Eficacia
6,2 (1) 6,2 24,5 (4) 6,2 (1)
Probada
25 (1) 110 (4,7)
522 20 (4,7x5)
117 (4,7)
Probada
16,5 (1) ? (?) 130 (9) 15 (1)
4-14* (2) 118
8 (2x4)
Probada
67 (1) 257(4) 2300
36 (4x9)
*Incidencia de hospitalización por TB. Referencias en el texto (117-120).
Tabla 8. Cálculo del riesgo de TB (120) Incidencia anual de
TB/100.000 en España
TB(x5) riesgo ajustado por el efecto anti-TNF
Riesgo de toxicidad de la
profilaxis/100.000
Conclusión riesgo/beneficio
Autóctonos <35 años >35 años Inmigrantes
14
50
70
250
30 200 200
Tratamiento Tratamiento
Tabla 9. Resultados de las pruebas de cribado en pacientes con enfermedades inflamatorias sistémicas
Estudio, ref. Prueba Nº pacientes
Hallazgos
Santin et al.(145)
QF-In Tube, T-SPOT.TB
6514
Metanálisis (38 estudios). IGRAs: Capacidad limitada para descartar TB en pacientes VIH+. Los resultados positivos están influenciados por la carga de enfermedad de la población estudiada.
Boccino et al(150) QF-In Tube, T-SPOT.TB
66 8/15 pacientes con enfermedades inflamatorias y factores de riesgo para TB resultaron positivos para PT, QF y T-SPOT. Los restantes 7 fueron negativos para PT pero positivos para QF y/o T-SPOT. 35/31 pacientes sin factores de riesgo resultaron negativos para todas las pruebas.
Ponce de Leon et al (137)
QF-In Tube 101 El porcentaje de positivos a la PT fue significativamente menor en pacientes con enfermedad inflamatoria que en controles sanos y la induración tuberculínica también fue significativamente menor.
Vassilopoulos et al (153)
T-SPOT.TB 70 La concordancia entre PT y T-SPOT fue moderado (72%). En el análisis multivariado la vacunación BCG se asoció con un mayor % de PT+ y los corticoides con un mayor % de T-SPOT+
Matulis et al. (154) QF-In Tube 142 QF-IT se asoció más estrechamente con tener factores de riesgo para TB. La concordancia entre PT y T-SPOT fue baja (64%).
Cobanoglu et al (155)
QF-In Tube 68 La concordancia entre PT y T-SPOT fue baja en controles sanos (64%) y muy baja en pacientes con enfermedades inflamatorias (47%).
Takahashi et al (152)
QF-Gold 14 La concordancia entre el estudio convencional (PT, radiografía de tórax, historia) y QF-G fue moderada (64,3%).
Sellam et al (156) T-SPOT.TB 7 La concordancia entre PT y T-SPOT en pacientes con infección tuberculosa documentada (alteraciones radiológicas, TB anterior) fue moderada (71%).
Pratt et al. (151) QF-Gold 101 98 pacientes (4 de ellos con QF-G positivo) recibieron tratamiento con anti-TNF sin haber documentado casos de TB activa en un seguimiento de 30 meses.
Tabla 10. Interpretación de las pruebas de cribado en pacientes inmunodeprimidos
IMMUNODEPRIMIDO No tener en cuenta la vacuna BCG PT < 5 PT ≥ 5 IGRA NEGATIVO (IN) No TIT TIT IGRA POSITIVO (IP) TIT TIT IGRA INDETERMINADO (II) ? (*) TIT
Los inmunodeprimidos con una o las dos pruebas de cribado positivas deberían recibir tratamiento de la infección latente (TIT) con cualquiera de las pautas recomendadas. (*) Los resultados dudosos o indeterminados deberían repetirse (complementar PT con Quantiferon y/o T-SPOT.TB).
Principales acr ónimos utilizados Acrónimos Definición
AAD American Academy of Dermatology
ADN Ácido desoxirribonucleico
AIJ Artritis idiopática juvenil
AINE Antiinflamatorios no esteroideos
AP Artritis psoriásica
AR Artritis reumatoide
BAD British Association of Dermatologists
BCG Bacilo de Calmette- Guerin
BIOBADASER Base de datos de productos biológicos de la Sociedad Española de Reumatologia
BSA Body Surface Area,
BSRBR The British Society for Reumatology Biologics Registers
CDC Centro para la prevención y control de enfermedades
CPA Células presentadoras de antígenos
CU Colitis ulcerosa
DLQI Dermatology Life Quality Index,
EA Espondilitis anquilosante
EC Enfermedad de Crohn
EII Enfermedad inflamatoria Intestinal
EIMI Enfermedades inflamatorias mediadas inmunologicamente
EMA European Medicines Agency
FAME Fármacos modificadores de enfermedad
FDA Food and Drug Administration
GETECCU Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa
IFN Interferon
IGRA Interferon-gamma Release Assays
IL Interleuquina
INH Isoniacida
ITL Infección tuberculosa latente
LES Lupus eritematoso sistémico
MDR Multidrogoresistente
OHC Células de ovario de hamster chino
PASI Psoriasis Area and Severiity Index, PPD Derivado proteico purificado
PT Prueba de la Tuberculina
PTI Púrpura trombopenica idiopática
PZ Pirazinamida
QFT-G-IT Quantiferon -TB-Gold in Tube ®
RIF Rifampicina
RPT Rifapentina
SIR SCImago Institutions RankingsTB TuberculosisTDO Terapia directamente observadaTIT Tratamiento de la infección tuberculosaTNF Tumor necrosis factor
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