Convolución - Bioingeniería I - 1996modelizacion-fiuner.wdfiles.com/local--files/teorias/Compartimental... · –Introducción: concepto de modelo –Etapas de la modelización

Sistemas compartimentales

Modelización de Sistemas Biológicos

(por Computadora)

FIUNER

Organización

• Parte I

– Introducción: concepto de modelo

– Etapas de la modelización

– Modelos Compartimentales

– Modelos Poblacionales

– Modelos por Analogías

Objetivos

• Repasar las bases de la modelización.

• Distinguir las características de la

Modelización Compartimental

• Aplicar las etapas implicadas en el proceso

de modelización.

• Aprender a modelizar sistemas biológicos

de diferentes naturalezas.

• Analizar algunos ejemplos de

modelos biológicos.

Modelos compartimentales

• Repaso

• Conceptos y definiciones.

• Etapas de la modelización en modelos

compartimentales

• Del modelo conceptual al físico

• Del modelo físico al matemático

• Ejemplos

• ¿Las poblaciones como compartimentos?

Clasificación de modelos

De acuerdo a la estrategia

de resolución del sistema

• Compartimentales

• Poblacionales

• Analogías

• Autómatas

– Determinísticos

– Probabilísticos

»Agentes

Cuándo usar una determinada

estrategia de modelización

Compartimental: – El sistema puede ser subdividido en un

conjunto acotado de subsistemas (variables

endógenas)

– Sistemas estables

– Existe una ley de cierre o conservación

Repaso

Definición alternativa de Modelo

• Modelo: una descripción de un sistema

– Sistema: cualq. colección interrelacionada de objetos

• Objeto: unidad elemental sobre la que se pueden hacer

observaciones, pero cuya estructura interna no se conoce o

es ignorada (caja negra)

– Descripción: es una señal que puede ser decodificada

o interpretada por los humanos.

J.W. Haefner: “Modeling Biological Systems”, Springer, NY, 2005

Compartimental: Concepto

• Es posible subdividir conceptualmente el sistema en un número acotado de subsistemas (compartimentos)

• Es posible determinar un conjunto de propiedades cuantificables (señales) en cada uno de los subsistemas

El concepto de sistema compartimental tiene aplicación en una gran

variedad de campos

Definiciones Compartimento...

• 1948: Sheppard estudia problemas de cinética química y define compartimento

como: “volumen fijo de material homogéneo”.

• Posteriormente: “Cantidad de algún material que actúa cinéticamente, tanto si está mezclado como si forma parte de una reacción química ó en transporte de material entre dos regiones.”

Compartimento definición actual

Región o volumen cuya

distribución de

sustancia o energía es

uniforme y que además actúa cinéticamente…

I. Cantidad de un material en un espacio

físico.

II. Diferentes sustancias en un mismo

espacio físico.

Definiciones Compartimento...

x1

x2

x3

Compartimento: características

• Diferentes compartimentos pueden ser diferentes sustancias, energías, materiales, etc.

• El transporte de flujo de uno a otro significa una transformación que no necesita estar acompañada de otro volumen, es decir, esta

transformación puede ocurrir en un mismo espacio físico.

• Existe una ley de conservación de alguna cantidad (masa, energía o cualquier otra entidad física).

Ejemplos

tejido sangre

laguna bosque

Farmacología Ecología

Otros: Cinética de

Reacciones Químicas,

Economía,

Física Nuclear, etc

x1 x2

Observación

• El problema de cinética de poblaciones parece estar en desacuerdo con nuestra

definición anterior, por eso es que se trata

por separado.

No es homogéneo

No hay conservación

Enfoque Intuitivo

• La diferencia entre lo que sale y lo que entra (por unidad de

tiempo) es la tasa de cambio Conservación

• Lo que hizo al análisis compartimental particularmente

atractivo en ciencias físicas o biológicas es su

“intuitiva razonabilidad”.

k x i x j

k ij

ji

f oi

f io

f oj

f jo

Modelo físico

diagramático

Enfoque Analítico...

• El modelo matemático al que arriban

los modelos compartimentales son

normalmente representados mediante

sistemas de ecuaciones diferenciales

ordinarias de primer orden.

0,021

0,2022122

0,1012111

)();,...,,,(

)();,...,,,(

)();,...,,,(

NNNNN

N

N

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

Enfoque Analítico...

• La construcción del modelo matemático se

lleva a cabo en base a las relaciones

entre las variables, que se obtienen a partir de resultados experimentales, de

simplificaciones de estas relaciones o de

suposiciones. Parámetros

Etapas de la modelización

Sistema

real

Modelo Físico

(MF)

Modelo Conceptual

(MC)

Modelo Matemático

(MM)

Resolución o

Simulación

Datos del

sistema real

Datos de la

simulación

??

predicción,

nuevas hipótesis e

investigaciones

diseño

experimental

integración

numérica

MC MF: sistemas catenarios

• Los compartimentos están conectados en

serie y cada compartimento intercambia

exclusivamente con el precedente y con el

siguiente

k x i x j

k ij

ji

f oi

f io

f oj

f jo

MC MF: sistemas mamilares

• Un compartimento central (madre) está rodeado por compartimentos periféricos (hijos) que intercambian exclusivamente con el compartimento central

MC MF: otras topologías

• Existe la posibilidad de diseñar topologías arbitrarias que se ajusten al problema bajo estudio…

MF MM: ley de conservación

• Los sistemas compartimentales son

sistemas en los cuales la ley básica que

los gobierna es la de la conservación de una cantidad: masa, energía o cualquier

otra entidad física.

MF MM: ecuaciones

• Los modelos compartimentales son

normalmente representados mediante

sistemas de ecuaciones diferenciales

ordinarias de primer orden.

• Por convención se asume que las constantes

son no negativas

• Generan sistemas estables

0,021

0,2022122

0,1012111

)();,...,,,(

)();,...,,,(

)();,...,,,(

NNNNN

N

N

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

Resolución o Simulación

La resolución puede abordarse de distintas formas:

1. Utilizando autovalores y autovectores: Casos de entradas puntuales (i(t)=0, en t=0) o continuas

constante (i(t)= i ).

2. Utilizando la transformada de Laplace: Cuando las entradas i(t) son variables en el tiempo.

3. Utilizando métodos de simulación numérica: Cuando los procedimientos 1 y 2 son difíciles de utilizar o se

prefiere la simulación numérica.

4. Aplicación de fórmulas que dan la solución directa:

Obtenidas por algunos de los métodos anteriores, a sistemas que

cumplen determinadas condiciones.

Resolución por autovalores y

autovectores

• El MM (lineal) con el que estamos tratando:

puede re-escribirse en forma matricial.

0,02211

0,202222221212

0,101112121111

)();(,...,

)();(,...,

)();(,...,

NNNNNNNNN

NN

NN

qtqtbqkqkqkdt

dq

qtqtbqkqkqkdt

dq

qtqtbqkqkqkdt

dq

• Como:

q'(t) = K q(t) + B(t)

• donde:

– K es la matriz (N x N) de los coeficientes de trasferencia {kij}, que los consideramos constantes.

– q(t)= {q1, q2, ...,qN}T es el vector columna que indica

la variable en cada compartimento en función de t.

– B(t)= {b1(t), b2(t), ..., bN(t)}T es el vector columna

que indica las incorporaciones desde el exterior y las salidas al exterior desde cada compartimento.


autovectores

• La solución completa, o general, es la suma de la

solución del sistema homogéneo:

q'(t) = K q(t)

más la solución particular.

• Cuando los elementos de K son constantes, el

sistema admite soluciones de la forma:

q = v e.t

siendo los autovalores de K y v los autovectores asociados.


autovectores

• Estos autovalores y autovectores de la

matriz K se obtienen a partir de la

solución de la siguiente ecuación:

|K - I| v = 0

siendo I la matriz identidad.


autovectores

• La solución del sistema anterior (diferente de la

trivial v = 0) para el caso en que los sean reales y diferentes conduce a la solución general:

• donde c1, ..., cn , son constantes arbitrarias que

se determinan a partir de las condiciones

iniciales.

t

nn

t ncc

11 ev ...e v 1

q


autovectores

Ej.1: Sistema catenario elemental

2 b1Q

a 21 1

a 02

( Q ) ( )

( ) ( ) t q a t q a dt

dq

t q a t dt

dq

2 02 1 21

2

1 21 1

1

-

- b

> >


• Supongamos que:

– b1 =0,

– q1(0)=b1,

– q2(0)=0.

• entonces:

( )

2102

1212

11

)( )(

2102

21

aa

eebatq

ebtq

tata

ta

-

--

--

-

( )

( ) ( ) t q a t q a dt

dq

t q a dt

dq

2 02 1 21

2

1 21 1

1

-

- + ( Q ) t b

( Q ) t

(a) Los elementos no diagonales son

no negativos.

(b) Los elementos diagonales son

no positivos.

(c) La suma de cualquier columna,

sea la j-ésima, es el número no positivo -a0j.

Matríz Compartimental


2 4 6 8 10

0.2

0.4

0.6

0.8

1

q 1 (t)

q 2 (t)

(para b1=1 y a21 > a02)

2 b 1 (t) a 21

1 a 02

> >

-

--

n

jn

jii

ji

tk

j

n

jn

kk

ekbtq

j

1

,1

1

11

)(

)(

k n k n-1

n-1 n

Ej. I: Sistema catenario

elemental

1 b 1 (t)

Ej.2: Difusión por Membrana

Consideraciones:

• El volumen de cada compartimento permanece constante.

• Cualquier sustancia que ingresa a un

compartimento se distribuye instantáneamente (homogeneidad).

Lejos del punto de saturación

• La cantidad de materia que egresa por unidad de tiempo es proporcional a la

cantidad total en el compartimiento (conservación).

Ej.2: consideraciones

• La membrana porosa ofrece resistencia al

pasaje de fluido.

• No hay reacción entre los elementos de

cada compartimento.

• El transporte es pasivo en la dirección del

gradiente de concentración.

Fenómenos de difusión por

membrana

Transporte

de nutrientes Transporte de

oxígeno Transporte

de fármacos Transporte de

desechos

Difusión: definición

• La difusión es un proceso

por el cual diversas

partículas materiales se

esparcen en un medio.

• Esto aumenta la entropía

del sistema conjunto, siendo

un proceso físico

irreversible.

• Normalmente los procesos

de difusión están sujetos a la

Ley de Fick.

Difusión: Ley de Fick

• En honor del médico

alemán Adolf Eugen

Fick (1829-1901).

• Estudio la difusión y

osmosis de un gas a

través de una

membrana.

• En 1855 derivó sus

leyes de la difusión.

Difusión: Ley de Fick

• El paso aleatorio de las

moléculas se lleva a cabo

desde las regiones con mayor

concentración hacia las de

menor concentración.

• El flujo de sustancia irá en el

sentido opuesto del gradiente

de concentración (en las soluciones el disolvente se mueve en el

sentido del gradiente).

Difusión: casos

• Libre.

• Por membrana:

– Biológica.

– Artificial.

Membranas biológicas: células y epitelios

• Una membrana permeable puede permitir el paso selectivo de partículas o gases.

• La difusión es frecuente como forma de transporte entre las células.

Ley de Fick

• Ley de Fick (para flujos pequeños): q número efectivo de partículas que atraviesan en la unidad de tiempo un área A

perpendicular a la dirección en la que tiene lugar la difusión

siendo D el coeficiente de difusión de la especie de

concentración c y dx es el espesor de la membrana.

dx

dcDA

dt

dq-

Ley de Fick en compartimentos

• Si suponemos volúmenes constantes y distribución

homogénea (y el resto de las condiciones anteriores):

iijjji

j

j

i

ii qkqkv

q

v

q

dx

DA

dx

dcDA

dt

dq-

---

k

q i

q j k ij

ji

Ej.2: difusión por membrana

ioiijjjioii xkxk

dt

dxff --

k

x i x j

k ij

ji

f oi

f io

f oj

f jo

INTERCAMBIO DE GASES

INERTES EN MAMÍFEROS

Modelos de transporte por difusión

por membrana de gases

Intercambio de gases inertes en

mamíferos • Ejemplo sencillo:

– El fenómeno de la absorción y eliminación de

N2 por parte de los distintos tejidos del

organismo a través de los pulmones y la

circulación.

(Rosen, Cap. 5, pp. 255)

Y(t) = A(1 - e-kt)


mamíferos

• La medición experimental de la eliminación de N2, respirando O2 puro, puede expresarse según:

Y(t) = A(1 - e-kt) (1)

donde:

• Y(t) es la cantidad de N2 eliminado hasta el tiempo t,

• A es la cantidad total -?- de N2 contenida por el cuerpo en t=0,

• t=0 es el instante en que comienza la inspiración de O2 puro.

Y(t) = A(1 - e-kt)


mamíferos • Las suposiciones implícitas en la

expresión de este modelo, se ponen en evidencia en la ecuación diferencial, de la cual es solución la expresión (1),

dY/dt = -k.Y, Y(0) = 0

donde k es una constante de velocidad de eliminación del nitrógeno.

• Esto implica un sistema cerrado de dos compartimentos con transporte en un solo sentido.

N disuelto 2

Atmósfera

k


mamíferos

• Podría proponerse que la curva es la

superposición de dos procesos:

1. La eliminación del nitrógeno de los tejidos

acuosos donde el LEC es más abundante.

2. La eliminación del tejido adiposo y de otros

componentes del cuerpo.

• Esto implicaría la utilización de un

sistema cerrado tri-compartimental como

modelo.


mamíferos

• Esto abre dos posibles MF:

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k2 k1

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k3

k4


mamíferos

• Y sus correspondientes MM:

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k2 k1

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k3

k4

MODELO EN SERIE MODELO EN PARALELO

dY/dt = k1 X

dY/dt = k3 Z + k4 X

dX/dt = k2 Z - k1 X dX/dt = -k4 X

dZ/dt = -k2 Z dZ/dt = -k3 Z Condiciones Iniciales X(0)=Xo Z(0)=Zo

Y(0)=0 Xo+Zo=A

Condiciones Iniciales

X(0)=Xo Z(0)=Zo

Y(0)=0 Xo+Zo=A


mamíferos

• Las soluciones Y(t), la variable en estudio, para

cada uno de los sistemas son ambas de la forma:

Y = A + B e-k1t + C e-k2t (2)

donde las constantes ki son constantes de

velocidad de 1er orden entre dos

compartimentos.


mamíferos

Y = A + B e-k1t + C e-k2t (2)

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k2 k1

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

k3

k4

MODELO EN SERIE MODELO EN PARALELO

B=k2/(k1-k2) Z0-X0

B= -X0

C=k1/(k2-k1) Z0 C= -Z0

Ej.3: Incorporación de plomo

Ambiente

3

Huesos

x 3 (t)

2

Tejidos superf

x 2 (t)

1

Sangre

x 1 (t)

a 13

a 31

a 21

a 12

I L m g/ dia Alimetos, aire, agua.

a 41 Orina a 42 Pelos. Ropas.

4

Exterior

( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( ) ( )

( ) ( )txatxadt

dx

txaatxadt

dx

Itxatxatxaaadt

dxL

3131313

212421212

31321213121411

-

-

-


Ambiente

3

Huesos

x 3

(t)

2

Tejidos

x 2

(t)

1

Sangre

x 1

(t)

a 13

a 31

a 21

a 12

I L

m g/ dia Alimetos, aire, agua.

a 41

Orina a 42

Pelos. Ropas.

4

Exterior


100 200 300 400

500

1000

1500

2000

x 1

(t)

x 2

(t)

x 3

(t)

Ambiente

3 Huesos

x 3 (t)

2 Tejidos

x 2 (t)

1 Sangre

x 1 (t)

a 13

a 31

a 21

a 12

I L m g/ dia Alimetos, aire, agua.

a 41 Orina a 42 Pelos. Ropas.

4 Exterior

Regulación de la Glucosa en

Sangre

Regulación de la glucosa en

sangre

=-

k3(Gs-Gn)

k2(Gs-Gn)

GsGn

Regulación de Glucosa en

Sangre

Otros ejemplos...

• Intercambio de gases inertes en la respiración de los mamíferos

• Competencia de Gases

• Anestesia por inhalación

• Isótopos trazadores

• Transporte de O2 en la Microcirculación Cerebral

Bibliografía

• "Foundations of Mathematical Biology", Rosen, Vol II.

• "Introducción a la Bioingenieria", Marcombo-Boixareu Editores, 1988.

• “Physiological Control Systems”, Michael C. Khoo, IEEE Press, 2000.

• “Modeling Biological Systems”, J.W. Haefner, Springer, NY, 2005

• "Modelling with Diferencial Equations", Burghes-Borrie.

• "Computer Modelling of Complex Biological Systems", S. Sitharama Iyengar, CRC Press.

• "Modelling and Control in Biomedical Systems", Cobelli-Mariani, 1988.

• "Matemáticas para Biólogos", Hadeler

• "Farmacocinética Clínica", John G. Wagner, Ed. Reverté, S.A., 1983.

• "Drugs and Pharmaceutical Sciences", Gibaldi

• "An introduction to Mathematical Modelling", Bender.

• "Elementos de Biomatematica", Engel, Sec Gral de la OEA., Programa Regional de Desarrollo Científico, 1979.

Documents

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